阻塞性睡眠呼吸暫停與醒后卒中相關(guān)性的研究進展

孫月航綜述，滕偉禹審校

醒后卒中(Wake-up stroke，WUS)通常指入睡時無癥狀而在睡眠期間發(fā)生的卒中，表現(xiàn)為清晨醒來后已經(jīng)出現(xiàn)的神經(jīng)功能障礙[1]。約占到缺血性腦卒中的20%～25%[2]。由于其發(fā)作時間的不確定性，臨床醫(yī)生在對WUS患者進行及時溶栓干預(yù)治療時存在一定困難，容易造成治療時機的貽誤，從而加重卒中致殘風(fēng)險，以往研究發(fā)現(xiàn)：與非WUS患者相比，WUS患者的預(yù)后也更差[2～4]。阻塞性睡眠呼吸暫停(Obstructive sleep apnea，OSA)是WUS一個潛在的危險因素，本文將從OSA定義、臨床表現(xiàn)、實驗室檢查、OSA與WUS的研究進展、OSA所致WUS的可能機制、治療方式幾個方面做一綜述。

1 阻塞性睡眠呼吸暫停(Obstructive sleep apnea，OSA)及相關(guān)定義

依據(jù)2015年發(fā)布的《阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南(基層版)》[5]，明確了以下幾個定義。

1.1 阻塞性睡眠呼吸暫停(Obstructive Sleep Apnea，OSA) OSA是一種單純的口鼻氣流消失而胸腹部呼吸仍然存在的睡眠呼吸障礙[5]。 患病率因研究人群和定義方式(如檢測方法、使用的評分標準和呼吸暫停低通氣指數(shù)閾值)的不同而存在顯著差異。

1.2 阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(Obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS) OSAHS定義是夜間7 h睡眠過程中，反復(fù)出現(xiàn)30次以上低通氣或呼吸暫停的情況，或者AHI≥5次/h[6]。該類患者在非睡眠期間仍可呈現(xiàn)病態(tài)癥狀如疲倦，勞累，伴隨反應(yīng)能力和活動靈敏性的下降，更有甚者出現(xiàn)認知功能的損害[7]。

1.3 低通氣(hypopnea) 睡眠時口鼻氣流較基線降低≥30%，伴血氧飽和度下降超過4%，持續(xù)10 s以上；或者口鼻氣流較基線水平降低≥50%，伴血氧飽和度下降超過3%，持續(xù)10 s以上。

1.4 睡眠呼吸暫停(SA) 睡眠時口鼻氣流出現(xiàn)明顯的下降(較基線下降≥90%)或者消失，持續(xù)10 s以上。

1.5 呼吸暫停低通氣指數(shù)(apnea hypopnea index，AHI) 睡眠時平均每小時發(fā)生低通氣與睡眠呼吸暫停的次數(shù)之和。

2 OSA表現(xiàn)及常見并發(fā)癥

患者在夜間睡眠過程中往往存在打鼾且鼾聲不規(guī)律，其睡眠節(jié)律和呼吸節(jié)律均呈現(xiàn)一種紊亂狀態(tài)，頻繁的夜間覺醒，夜尿增多，醒后口干舌燥，疲倦勞累，反應(yīng)和認知能力下降，甚至出現(xiàn)心理、行為異常。

OSA的患者出現(xiàn)的并發(fā)癥較為寬泛，如高血壓、冠心病、心律失常、肺心病、糖尿病和胰島素抵抗、卒中等。原因多認為與碎片化的睡眠時間、間歇性缺氧、呼吸過度、胸內(nèi)壓力波動和呼吸紊亂所引起的交感神經(jīng)興奮有關(guān)[7]。

3 實驗室檢查以及輔助檢查

多導(dǎo)睡眠圖檢測(PSG)：是診斷OSA的標準手段，但其導(dǎo)聯(lián)較多，需專業(yè)技術(shù)人員的值守，且推薦持續(xù)監(jiān)測的夜間睡眠時間不低于7 h，因此施行較為困難。家庭睡眠檢測(home sleeptesting，HST)：能同時記錄多項睡眠時的生理數(shù)據(jù)，且移動便攜，可在家中進行睡眠狀態(tài)的監(jiān)測，與PSG相比，更為簡便實用。調(diào)查問卷：柏林問卷、Epworth嗜睡量表、STOP-BANG問卷等這些測評方式對于診斷OSA的準確性和特異性各有不同，且只可作為輔助診斷工具。

4 診斷

OSA的相關(guān)檢查應(yīng)在對患者的睡眠情況進行綜合評估后進行。臨床的全面評估應(yīng)涵蓋：睡眠病史、呼吸系統(tǒng)疾病史和神經(jīng)系統(tǒng)的體格檢查，應(yīng)注意患者是否有明顯的夜間呼吸暫?；蜓躏柡投认陆担欠癯霈F(xiàn)胸悶氣短、夜間憋醒、過度嗜睡等，是否患有其他類型的睡眠障礙如中樞性睡眠呼吸暫停(CSA)[7]。以下患者應(yīng)格外警惕患有OSA的可能性[7]：(1)先天條件不足：頸部短粗、頜面部先天發(fā)育異常所致咽腔狹窄;(2)長期患有慢性疾病：高血壓、高血脂、心臟疾病、糖尿病等且較為頑固，無法治愈;(3)患者及家屬自述不規(guī)律打鼾、頻繁的夜間憋醒、睡眠中的呼吸暫停等。對于未接受PSG或HST的可疑OSA患者，不建議單純地應(yīng)用問卷調(diào)查、臨床工具或者臨床預(yù)測模型的方式診斷；無并發(fā)癥，但出現(xiàn)可能發(fā)展至中重度OSA的患者，可通過PSG或HST來進行診斷；當HST呈現(xiàn)陰性結(jié)果時，PSG仍可作為診斷該病的依據(jù)[7]。

5 OSA與WUS研究進展

既往研究者常常將OSA當做一種慢性疾病，傾向于將OSA和卒中的關(guān)系解釋為各種慢性的病理變化過程而導(dǎo)致發(fā)生卒中，WUS是缺血性卒中的一個特殊類型。2012年的一項研究前瞻性地納入了71名患有輕-中度卒中的患者，并將其分為WUS組和非WUS組，在卒中發(fā)生后的3～14 d進行整晚睡眠狀態(tài)監(jiān)測，記錄了全部患者的睡眠呼吸數(shù)據(jù)，變異心率和睡眠量表測評結(jié)果，在71名患者里，有26人(36.6%)患有WUS，這些患者的呼吸暫停低通氣指數(shù)(23.1±19.4 vs 12.5±11.9,P=0.016)、阻塞性呼吸暫停指數(shù)(7.8±9.7 vs 3.0±4.0,P= 0.021)與未患有WUS的患者相比均有升高，血氧飽和度降低均值(95.1±1.5 vs 95.8±1.3,P=0.046)則低于非WUS患者，在輕中度卒中患者中，OSA是WUS的獨立危險因素[1]。 2016年，Kim等人引入了夜間血氧飽和度下降(Nocturnal oxygen desaturation，NOD)和氧減指數(shù)(oxygen desaturation index，ODI)來描述患者夜間出現(xiàn)的缺氧情況，ODI指睡眠時平均每小時出現(xiàn)的缺氧次數(shù)(當血氧飽和度低于基線水平3%以上時視為缺氧)，對受試者進行入院后9 h(晚10點～早7點)血氧飽和度檢測，298名患者中，有26.5%的患者患有WUS，對各種變量進行調(diào)整后，夜間缺氧情況在WUS組更常見(OR=3.25;95%CI1.63～6.46)[8]。由于該研究納入患者均處于腦卒中急性期，不能排除繼發(fā)于卒中的夜間呼吸狀態(tài)的改變。

柏林問卷是診斷OSA重要的輔助檢查，有兩組不同的研究者皆應(yīng)用柏林問卷對入院的急性卒中患者進行了評估，并依據(jù)發(fā)病時間不同分成WUS組和非WUS組，Kim JS的研究中，260例缺血性卒中患者WUS占25.8%，OSA是WUS的危險因素(OR=2.055;95%CI1.035～4.083,P=0.040)[9]；Mohammad等人發(fā)現(xiàn)在40例WUS患者中，29例(72.5%)有潛在的OSA，而在67例非WUS患者中，只有30例(45%)有潛在的OSA。Logistic回歸分析顯示，在WUS患者中，OSA發(fā)生率較高(OR=3.25;95%CI=1.397～8.38,P=0.0053)。但OSA的診斷僅使用了柏林問卷，缺乏PSG或者HST等金標準，存在一定的局限性[10]。2020年Fu X等人應(yīng)用了PSG對入院后的急性卒中患者進行檢測，證實中重度OSA患者與WUS存在相關(guān)性(OR=2.879,95%CI1.17～7.089,P=0.021)[11]。

除此之外，不少研究者發(fā)現(xiàn)不同性別和年齡的WUS患者OSA患病率存在差異，患有WUS的男性更易患有OSA[12]，一項基于5000人以上的社區(qū)人群研究表明，夜間睡眠時，每小時平均出現(xiàn)超過20次呼吸暫?；虻屯馇闆r的OSA男性患者，其患缺血性卒中的風(fēng)險將提升3倍以上[13]，但在女性中尚未發(fā)現(xiàn)卒中發(fā)病率的增加[14]。年齡方面，有研究支持卵圓孔未閉和OSA共存與青少年的腦卒中發(fā)生有關(guān)[15]，在70～100歲的高齡患者中，OSA成為WUS的獨立危險因素[16]。對于已經(jīng)患有WUS的患者來說，更容易出現(xiàn)睡眠呼吸暫停，導(dǎo)致病情進一步加重，因此臨床應(yīng)盡早重視和預(yù)防OSA的發(fā)生[17,18]。

6 OSA導(dǎo)致醒后卒中的可能機制

6.1 內(nèi)皮功能障礙 一氧化氮(nitric oxide，NO)由血管內(nèi)皮細胞產(chǎn)生并釋放，可舒張血管、保護血管壁的作用。血液中的NO由內(nèi)皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthases,eNOS)催生而來[19]，eNOS有以下幾個方面的作用[20]：(1)舒張血管、抑制血小板黏附和聚集，預(yù)防血栓形成； (2)抑制白細胞黏附和血管炎癥，白細胞黏附被認為與早期動脈粥樣硬化有關(guān)[21]；(3)抑制血管平滑肌細胞增殖，從而抑制纖維斑塊的形成；(4)刺激血管生成。P-eNOS則是eNOS的活化形式。這兩種物質(zhì)在OSA患者中明顯降低[22]，導(dǎo)致血管條件進一步惡化，造成內(nèi)皮功能障礙，甚至血栓形成。

6.2 炎癥 炎癥在動脈粥樣硬化的各個階段都發(fā)揮著重要的作用，包括腫瘤壞死因子α、白介素-8、白介素-6、細胞粘附分子、C反應(yīng)蛋白等[23]，有人認為，由OSA引起的夜間間歇性低氧可導(dǎo)致血管產(chǎn)生再灌注損傷，一系列的氧化應(yīng)激、活性氧以及炎癥因子的產(chǎn)生和釋放對血管內(nèi)皮造成損傷，加速動脈粥樣硬化形成，增加心血管事件發(fā)生風(fēng)險[23,24]。阻塞性睡眠呼吸暫停被證實與血管內(nèi)皮功能障礙和炎癥、內(nèi)皮修復(fù)能力受損有關(guān)，有效的CPAP可使某些炎癥因子水平下降[22]。

6.3 血壓 健康人的血壓夜間存在一定程度的降低，原因是交感神經(jīng)興奮性下降和周圍血管阻力的降低[25]。OSA患者在夜間快速眼動睡眠期和非快速眼動睡眠期均可出現(xiàn)收縮壓的升高[26,27]，即使是輕中度的OSA患者，高血壓發(fā)病率也存在升高的現(xiàn)象[28]。OSA患者夜間頻繁覺醒導(dǎo)致血壓出現(xiàn)波動，長期可加快動脈粥樣硬化進程，甚至斑塊破裂、血栓形成。血壓波動和夜間睡眠時生理性的血壓下降共同作用，造成腦血流低灌注達到臨界值[29]，發(fā)生缺血性卒中。

6.4 凝血異常 OSA與血液高凝狀態(tài)有關(guān)，包括纖維蛋白原增加、血漿高粘度、血小板功能障礙以及纖維蛋白原活性增加等，而高凝狀態(tài)往往有利于血栓形成[30]。目前，OSA所致高凝狀態(tài)的機制尚存在幾種觀點：(1)由于OSA患者間歇缺氧導(dǎo)致的體內(nèi)炎癥變化，以及內(nèi)皮功能障礙，血管功能紊亂，從而影響到凝血系統(tǒng)[31]；(2)OSA引起的交感神經(jīng)活性增加導(dǎo)致血小板聚集，血小板一般在下午的時候數(shù)量最多，聚集性的升高則發(fā)生在清晨，其活性與醒后身體活動有一定關(guān)系[32]；(3)OSA所造成的間歇性缺氧引起了清晨纖維蛋白原活性增加，血漿粘度增加，紅細胞變形、聚集，血小板活化[33]，未經(jīng)過CPAP治療的OSA患者可導(dǎo)致血流減慢、血液粘度增加[33]。

6.5 代謝相關(guān) OSA患者的間歇性缺氧可導(dǎo)致動脈粥樣硬化性的血脂異常[34]。在一項大規(guī)模的橫斷面研究中，研究者納入了受試對象一系列指標如：總膽固醇(TC)、甘油三酯(triglycerides)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL-C)、載脂蛋白(apo)A-I、載脂蛋白(apoB)，經(jīng)過初級多變量Logistic回歸分析，TC、LDL-C和apoB與OSA獨立相關(guān)；進一步的多變量Logistic回歸分析中，僅LDL-C與OSA獨立相關(guān)[35]。

6.6 心源性卒中 OSA的嚴重程度和房顫事件的發(fā)生獨立相關(guān)，非清醒時房顫的發(fā)生率是清醒時房顫發(fā)生的3倍[36,37]。房顫時,心房出現(xiàn)湍流，影響eNOS的表達，導(dǎo)致心房舒張功能降低，內(nèi)皮功能障礙，心房栓子形成[20]。

7 治療

WUS發(fā)作時間的不確定性往往意味著治療時機的貽誤，而臨床醫(yī)生在對靜脈溶栓這一治療方案的考量上較為慎重[38]。一般來說，WUS較非WUS患者預(yù)后更差[3]。一項回顧性研究表明，溶栓在WUS患者中可能是安全的，但仍需設(shè)計良好的前瞻性研究來進一步評估WUS患者溶栓的安全性[39]。從時間窗向組織窗的過度對于醒后卒中患者的治療是極有價值的：當基于磁共振的PWI/DWI或DWI/FLAIR不匹配時，靜脈溶栓或有助于腦組織灌注的恢復(fù)[40～42]；頭部CT灌注成像(CTP)可提供腦血流動力學(xué)信息，對于識別缺血半暗帶有很大的幫助[43]。

其次是WUS病因治療，經(jīng)過金標準及輔助檢查確診的OSA患者，可通過接受持續(xù)氣道正壓通氣(CPAP)來緩解OSA患者夜間存在的缺氧情況和交感神經(jīng)興奮[44]，對于已患WUS的患者，CPAP可幫助神經(jīng)系統(tǒng)恢復(fù)[45]。在一項隨機對照實驗中，以中重度OSA卒中患者為研究對象，發(fā)現(xiàn)接受CPAP治療的患者一個月后比未接受CPAP的患者恢復(fù)得更好[46]。此外，還應(yīng)注意患者CPAP治療的依從性，2016年的一項實驗對持續(xù)接受CPAP的患者和CPAP停用2 w的患者進行了各項生理比較，發(fā)現(xiàn)后者普遍存在一定程度收縮壓和舒張壓的升高，這種情況在男性中更顯著[47]，且停用患者更容易出現(xiàn)OSA的復(fù)發(fā)[47,48]。OSA的準確診斷和規(guī)范化的CPAP治療明顯有利于二次卒中的預(yù)防并促進卒中患者神經(jīng)功能障礙的恢復(fù)[49]。

8 展望

針對WUS患者，臨床更應(yīng)注重潛在OSA人群的診斷和治療。由于多導(dǎo)睡眠圖檢測操作復(fù)雜，需工作人員值守，臨床并不普及，柏林問卷、Epworth嗜睡量表、STOP-BANG問卷等由于特異性和準確性各有差異，缺乏可信的臨床證據(jù)支持其單獨作為診斷OSA 的標準，但可用于潛在OSA風(fēng)險人群的篩選。及早的發(fā)現(xiàn)并治療存在睡眠呼吸暫停的患者，可幫助卒中患者神經(jīng)功能盡早恢復(fù)。eNOS、腫瘤壞死因子α、白介素-8、白介素-6、細胞粘附分子、C反應(yīng)蛋白等因子與 WUS關(guān)系的深入研究具有重大理論和實際意義。在溶栓治療上，WUS仍需謹慎考慮溶栓的風(fēng)險與獲益，基于磁共振的PWI/DWI或DWI/FLAIR不匹配來指導(dǎo)溶栓是一個很好的思路，后續(xù)需大量臨床研究證實其安全性。