從氣血論治杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥致心力衰竭1例

肖華麗，周 鹍，林 謙，余林波，黃麗君

杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥是由于抗肌萎縮蛋白基因突變導(dǎo)致的X連鎖隱性遺傳肌肉疾病，是常見的致死性單基因疾病，主要影響男性，全球活產(chǎn)男嬰發(fā)病率約為1/3 500[1]。杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥病人骨骼肌受累伴有心臟損害較常見，以心臟受累為主要癥狀的病例罕見，中醫(yī)治療未見報(bào)道。本例病人杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥所致心力衰竭診斷明確，經(jīng)規(guī)范西藥治療癥狀有所緩解，但病情反復(fù)且不斷加重，林謙教授運(yùn)用益氣活血中藥治療8月余，療效明顯，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資 料

病人，男，34歲，因反復(fù)胸悶、心慌13年，加重2月余，2020年11月4日就診于我院。13年前病人無(wú)明顯誘因出現(xiàn)胸悶、心慌，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷為擴(kuò)張型心肌病，給予強(qiáng)心、利尿、營(yíng)養(yǎng)心肌等治療后癥狀改善。之后病人上述癥狀反復(fù)發(fā)作，2016年就診于河北某三甲醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，醫(yī)生追溯病人家族史，2名叔叔20歲時(shí)因擴(kuò)張型心肌病去世。病人發(fā)病以來(lái)肌酸激酶升高，肌肉活檢提示肌源性損害，符合肌營(yíng)養(yǎng)不良病理改變?；驒z測(cè)發(fā)現(xiàn)病人杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥基因有1個(gè)半合子突變：c.31+1G>C(編碼區(qū)第31+1號(hào)核苷酸由鳥嘌呤變異為胞嘧啶)，導(dǎo)致氨基酸間接突變，診斷為杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥[2]。2個(gè)月前病人再次出現(xiàn)持續(xù)胸悶，就診于河南某三級(jí)甲等醫(yī)院，N末端腦鈉肽前體為2 372.14 pg/L，肌酸激酶為1 440 U/L。超聲心動(dòng)圖顯示：左房前后徑49 mm，右房橫徑48 mm，左室舒張末期內(nèi)徑80 mm，右室前后徑30 mm，射血分?jǐn)?shù)21%。診斷為擴(kuò)張型心肌病、心力衰竭、心功能不全、紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)心功能Ⅱ級(jí)、杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥。給予對(duì)癥處理后癥狀緩解出院。出院后口服呋塞米片20 mg，螺內(nèi)酯片20 mg，酒石酸美托洛爾片25 mg，沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片25 mg，輔酶Q1010 mg，氯化鉀緩釋片10 g，貝前列素鈉片20 μg，每日2次；阿司匹林腸溶片100 mg，地高辛片0.25 mg，每日1次；甲氨蝶呤片0.25 mg，每周1次。胸悶、心慌癥狀仍反復(fù)發(fā)作，每次持續(xù)時(shí)間逐漸延長(zhǎng)。病人為求進(jìn)一步診治，2020年11月4日至我院就診，刻下癥見：胸悶，氣短，慢步行走100 m后加重，夜間可平臥，乏力，偶有心前區(qū)疼痛，頭暈，畏熱，手足汗出，口干、口苦，食欲不佳，入睡困難，易醒，小便量少，大便正常。半年來(lái)體重下降10 kg。既往無(wú)其他疾病。查體：血壓160/94 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，雙肺呼吸音清，未聞及干濕啰音；心率59次/min，律齊，心尖部可聞及Ⅱ級(jí)收縮期吹風(fēng)樣雜音，心界向左下方移位；腹部未見異常；雙下肢不浮腫。舌質(zhì)暗紅，苔薄白膩，脈沉細(xì)。西醫(yī)診斷：慢性心力衰竭，心功能不全，NYHA心功能Ⅱ級(jí)，擴(kuò)張型心肌病，杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥。中醫(yī)診斷：心衰病，氣虛血瘀證。以益氣活血、化瘀利水為治則。處方：黨參15 g，生黃芪30 g，桃仁10 g，紅花10 g，豬苓15 g，茯苓15 g，澤瀉15 g，澤蘭15 g，桑白皮10 g，葶藶子30 g，當(dāng)歸10 g，丹參15 g，遠(yuǎn)志10 g，黃連10 g，肉桂3 g。每日1劑，分早晚沖服。西藥治療方案不變。

2020年11月18日二診，病人近2周胸悶、心慌未發(fā)作，仍覺乏力，入睡困難。舌質(zhì)暗紅，苔白，脈沉細(xì)。血壓118/66 mmHg，心率58次/min。病人癥狀明顯改善，守主方不變，生黃芪加至50 g，另加生龍骨、生牡蠣各30 g。

2020年12月16日三診，病人病情明顯好轉(zhuǎn)，偶有心慌，睡眠改善。舌質(zhì)暗紅，舌邊剝脫，脈沉細(xì)。血壓121/70 mmHg，心率71次/min。前方去肉桂，加牛蒡子15 g、五味子10 g。西藥停服輔酶Q10、氯化鉀緩釋片、貝前列素鈉片，余同前。

2021年1月13日四診：病人慢跑、負(fù)重爬5層樓無(wú)不適，心慌好轉(zhuǎn)，納眠可，二便調(diào)。舌質(zhì)暗紅，舌尖偏右側(cè)裂紋，苔少，脈沉細(xì)。血壓120/71 mmHg，心率77次/min，肌酸激酶為354 U/L。前方去牛蒡子、五味子，加天麻10 g、柴胡10 g、黃連8 g、玄參15 g。減呋塞米片為20 mg、螺內(nèi)酯片為20 mg，每日1次。

此后中藥顆粒隨證加減。隨訪5個(gè)月，病人每月定期復(fù)查超聲心動(dòng)圖，提示射血分?jǐn)?shù)每月穩(wěn)定提高2%～3%。病人目前日常活動(dòng)無(wú)不適，2021年6月9日超聲心動(dòng)圖顯示：左房前后徑46 mm，右房橫徑35 mm，左室舒張末期內(nèi)徑79 mm，右室橫徑30 mm，射血分?jǐn)?shù)34%進(jìn)一步提高。囑病人規(guī)律服藥，定期隨診。

2 討 論

杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥的致病基因是抗肌萎縮蛋白基因，該基因在骨骼肌和心肌中表達(dá)廣泛，該基因突變導(dǎo)致其編碼的抗肌萎縮蛋白缺失。抗肌萎縮蛋白是一種維持細(xì)胞結(jié)構(gòu)穩(wěn)定的蛋白，主要分布于心肌和骨骼肌細(xì)胞質(zhì)表面，與不同的膜蛋白結(jié)合穩(wěn)定細(xì)胞膜。杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥病人心臟損害的發(fā)病機(jī)制尚不明確。有研究顯示，抗肌萎縮蛋白缺乏影響L-型鈣通道和機(jī)械拉伸激活受體的功能，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載，從而激活蛋白酶和核轉(zhuǎn)錄因子-κB通路，導(dǎo)致活性氧和促炎性因子增加，造成心肌損害[3-6]。有研究表明，抗肌萎縮蛋白轉(zhuǎn)錄過程中多種特異性調(diào)控元件發(fā)揮著重要作用，基因突變時(shí)骨骼肌特異性調(diào)控元件表達(dá)上調(diào)，從而維持正常功能，而在心臟無(wú)類似的代償過程，因此導(dǎo)致心肌受累[7-9]。有研究認(rèn)為，心臟中抗肌萎縮蛋白在心肌被選擇性損害，故表現(xiàn)為心臟損害為主，骨骼肌受累較少[10]。

杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥見癥繁雜，涉及五臟，既往研究多以骨骼肌受損研究為主[11-13]，未見以心系受損為主的中醫(yī)診療報(bào)道。林謙教授指出，本例杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥病人雖無(wú)明顯骨骼肌受累癥狀，但其肌肉活檢提示肌源性損害，“脾主身之肌肉”，故病人病位在脾，隨著病程不斷進(jìn)展，病位累及心，最終導(dǎo)致心脾兩虛。脾主運(yùn)化，脾虛則氣血生化乏源，水液運(yùn)化失常；心主血脈，心氣虛則運(yùn)血無(wú)力，血液運(yùn)行失常，從而產(chǎn)生瘀血、水飲等病理產(chǎn)物；血瘀又進(jìn)一步加重氣虛，水飲內(nèi)停進(jìn)一步阻礙血行與氣機(jī)。氣虛、血瘀、水停三者互為因果，惡性循環(huán)，導(dǎo)致疾病不斷進(jìn)展，發(fā)為心衰病。

杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥目前尚無(wú)根治辦法，以心臟受累為主的病例較罕見，西醫(yī)治療目前多推薦采用心力衰竭的標(biāo)準(zhǔn)方案治療[14]，雖然可一定程度控制癥狀，但病人生活質(zhì)量難以得到提高。林謙教授指出，杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥所致心力衰竭符合心衰病氣虛血瘀的基本病機(jī)，氣虛為本，血脈瘀阻、水邪為患為標(biāo)[15]。因此，治療上應(yīng)以益氣活血為根本大法，以黨參、生黃芪二味歸脾要藥為君，重在補(bǔ)益元?dú)?，滋氣血，貫心脈；當(dāng)歸、丹參、桃仁、紅花為臣藥，旨在活血化瘀；茯苓、豬苓、澤瀉、澤蘭、桑白皮及葶藶子利水濕，亦為臣藥。諸藥合用，祛邪不傷正，補(bǔ)而不壅滯，且氣虛、血瘀、水濕三方并治，攻補(bǔ)兼施，共同發(fā)揮益氣活血、利水化濕之效。林謙教授認(rèn)為中醫(yī)氣血理論所述的“氣”與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)提出的“能量”具有共通性，心肌能量代謝障礙可能是氣虛證的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)實(shí)質(zhì)之一，團(tuán)隊(duì)前期研究已證實(shí)以黃芪、黨參為代表的益氣藥物可增加心肌能量物質(zhì)含量及能量調(diào)控機(jī)制的穩(wěn)定性，抑制心肌能量代謝重構(gòu)，進(jìn)而改善心臟收縮和舒張功能，最終改善慢性心力衰竭心氣虛證癥狀[16-17]。臨證時(shí)，在益氣活血化瘀基礎(chǔ)上，強(qiáng)調(diào)氣對(duì)血的主導(dǎo)作用，對(duì)氣虛明顯的病人，重用補(bǔ)氣藥，初診可用黨參15～30 g，兼熱象者換用太子參，生黃芪一般以30 g為基礎(chǔ)逐漸增量，使用至60 g甚至120 g，取得良效。

本例杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥所致心力衰竭病人經(jīng)心力衰竭規(guī)范方案治療5年，胸悶、心慌癥狀一定程度得到控制，近兩年仍反復(fù)發(fā)作，且每次持續(xù)時(shí)間不斷延長(zhǎng)，嚴(yán)重影響日常生活。本例病人為青年男性，對(duì)生活質(zhì)量改善愿望迫切，治療依從性好。根據(jù)病史及四診合參，該病例符合中醫(yī)心衰病氣虛血瘀的基本病機(jī)，故在常規(guī)西藥治療基礎(chǔ)上，運(yùn)用益氣活血利水中藥治療，一診服藥后癥狀好轉(zhuǎn)明顯，后續(xù)治療守主方，隨證加減。治療8個(gè)月后，病人癥狀基本緩解，日?；顒?dòng)后無(wú)胸悶心慌，可慢跑、負(fù)重爬樓，運(yùn)動(dòng)耐量和射血分?jǐn)?shù)升高，且停減了部分西藥，生活質(zhì)量明顯提高，甚至可能延長(zhǎng)病人生存時(shí)間。目前該類病例數(shù)量少，缺乏遠(yuǎn)期預(yù)后觀察，有待進(jìn)一步研究。