鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)體2抑制劑治療慢性心力衰竭的研究進(jìn)展

李 宸，史雨清，李 烽，朱永翔，陸麗潔，龍明智

糖尿病是對人類健康最具威脅的慢性疾病之一，我國傷殘調(diào)整生命年排名中糖尿病已從1990年的第19位升至2017年的第8位[1]。一項(xiàng)大規(guī)模前瞻性隊(duì)列研究顯示，我國43.2%的糖尿病病人死于心腦血管疾病[2]。另一項(xiàng)對全球約450萬例2型糖尿病病人(中位病程為10年)進(jìn)行的回顧研究顯示，至約32.2%的2型糖尿病病人合并心血管疾病，約14.9%合并心力衰竭[3]。流行病調(diào)查研究顯示，至2019年我國約有1 370萬例心力衰竭病人[4]，隨著人口老齡化進(jìn)展，這一數(shù)據(jù)將繼續(xù)增加。>80歲人群中心力衰竭患病率接近12%[5]。

有研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病易導(dǎo)致心肌間質(zhì)纖維化、左心室肥厚、血管內(nèi)皮功能障礙和微血管病變，進(jìn)一步加重心力衰竭[6]，心力衰竭則會增加糖尿病病人發(fā)生嚴(yán)重心血管不良事件的風(fēng)險(xiǎn)[7]。對2型糖尿病合并心力衰竭病人的治療，既往認(rèn)為將降低血糖為首要目標(biāo)，而研究證實(shí)強(qiáng)化降糖不能有效降低2型糖尿病病人心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)和全因死亡風(fēng)險(xiǎn)[8]，因此，需要一種能減少心血管事件發(fā)生的降糖藥。鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)體2抑制劑(sodium-glucose co-transporter 2 inhibitors，SGLT2i)作為一種新型口服降糖藥，已有研究證實(shí)其可顯著降低2型糖尿病合并心力衰竭病人住院率、心血管死亡率及全因死亡率[9]。有研究顯示，SGLT2i從糖尿病領(lǐng)域進(jìn)入了心力衰竭領(lǐng)域，為廣大心力衰竭病人帶來了福音[10]?，F(xiàn)綜述SGLT2i治療慢性心力衰竭的研究進(jìn)展，其機(jī)制可能為通過改善心肌代謝、降低心臟負(fù)荷及逆轉(zhuǎn)心室重塑發(fā)揮作用。

1 SGLT2i在心力衰竭病人中的應(yīng)用

EMPA-REG OUTCOME、CANVAS及DECLARE TIMI-58納入的研究對象均為2型糖尿病伴有或不伴有心力衰竭的病人[9]，DAPA-HF[10]研究是一項(xiàng)針對心力衰竭伴有或不伴有2型糖尿病病人展開的多中心隨機(jī)對照試驗(yàn)，DAPA-HF納入來自20個(gè)國家的4 744例左室射血分?jǐn)?shù)<40%和N末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)升高的慢性心力衰竭病人，其中2 605例(54.9%)為非糖尿病病人；該研究將病人隨機(jī)分為達(dá)格列凈組(2 373例)和安慰劑組(2 371例)，主要復(fù)合終點(diǎn)為心血管死亡、心力衰竭住院和急性心力衰竭發(fā)作；經(jīng)過18.3個(gè)月隨訪，結(jié)果顯示，達(dá)格列凈組相較于安慰劑組，主要復(fù)合終點(diǎn)事件降低了25%[HR=0.75，95%CI(0.65，0.85)，P=0.000 01]，全因死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了17%[HR=0.83，95%CI(0.71，0.97)，P=0.022]，證明達(dá)格列凈為心力衰竭病人帶來獲益[10]。

DAPA-HF研究存在一定的局限性：一方面，納入的研究對象已接受符合相關(guān)指南的改良抗心力衰竭治療，藥物包括血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑、沙庫巴曲纈沙坦及醛固酮受體拮抗劑等；另一方面，納入的研究對象均是左室射血分?jǐn)?shù)<40%的射血分?jǐn)?shù)降低型心力衰竭病人，故對于未接受過改良抗心力衰竭治療及射血分?jǐn)?shù)保留型心力衰竭病人，SGLT2i能否產(chǎn)生同樣的心血管獲益未可知。目前已有EMPEROR-preserved及DELIVER(均納入射血分?jǐn)?shù)保留型心力衰竭伴有或不伴有2型糖尿病的病人)等大型臨床研究正在進(jìn)行中[9]。

納入718 043例美國2型糖尿病病人的OBSERVE-4D研究顯示，卡格列凈與其他類型降糖藥相比可顯著降低總體心力衰竭人群住院風(fēng)險(xiǎn)的61%[11]。EMPRISE研究結(jié)果顯示，恩格列凈較西格列汀能顯著降低病人心力衰竭住院風(fēng)險(xiǎn)達(dá)50%[12]。CVD-REAL[13](研究對象主要為歐美人群)和CVD-REAL 2[14](研究區(qū)域擴(kuò)展至亞太和中東地區(qū))研究顯示，SGLT2i相較于其他降糖藥，可使心力衰竭住院風(fēng)險(xiǎn)分別下降39%和36%，復(fù)合終點(diǎn)事件分別減少46%和40%。CVD-REAL 3研究顯示，SGLT2i可使復(fù)合腎臟終點(diǎn)事件降低51%，證實(shí)了SGLT2i治療慢性腎臟病病人有顯著療效[15]。近年來隨著CREDENCE、DAPA-CKD及EMPA-KIDNEY等研究的開展，SGLT2i的腎臟保護(hù)作用已得到證實(shí)[16]。

2 SGLT2i治療慢性心力衰竭的作用機(jī)制

SGLT2i通過抑制腎近曲小管葡萄糖、鈉重吸收，降低腎糖閾，從而發(fā)揮降血糖，降糖化血紅蛋白，降尿酸，控制血壓及減輕體重的作用[17]。但上述機(jī)制不能完全解釋SGLT2i在多項(xiàng)大型隨機(jī)對照研究中帶來的心血管獲益，故具體機(jī)制有待進(jìn)一步分析。

2.1 改善心肌代謝 SGLT2i可降低血糖，刺激胰島α細(xì)胞，胰島素降低和胰高血糖素升高，因而脂肪動員增強(qiáng)，肝臟內(nèi)酮體生成增多[18]。心肌利用酮體供能，可顯著提高能量效率，減輕心力衰竭病人以游離脂肪酸供能產(chǎn)生的心肌脂毒性[19]。Kim等[20]研究顯示，酮體增多可抑制含NLR家族PYRIN域蛋白3(NLRP3)炎性小體激活并減少白細(xì)胞介素1β分泌，從而發(fā)揮心臟保護(hù)作用。Nambu等[21]研究顯示，使用SGLT2i治療心肌梗死2周后的心力衰竭小鼠，可明顯改善其運(yùn)動耐量。然而，酮體的生成增加了病人酮癥酸中毒風(fēng)險(xiǎn)，且多數(shù)為血糖正常型酮癥酸中毒，故病人出現(xiàn)口渴加重、惡心嘔吐等先兆癥狀時(shí)，臨床醫(yī)生應(yīng)予以足夠重視[22]。

2.2 降低心臟負(fù)荷 SGLT2i使尿糖排泄增多，引起滲透性利尿，從而減輕心臟前后負(fù)荷[23]。滲透性利尿可造成腎小球?yàn)V過率輕度升高及髓袢升支NaCl重吸收減少，進(jìn)一步刺激管球反饋，入球小動脈收縮，緩解腎小球“三高”狀態(tài)(即高壓力、高灌注、高濾過)[23]；同時(shí)腎素分泌減少，抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，舒張血管，改善水鈉潴留[24]。有研究發(fā)現(xiàn)，SGLT2i可結(jié)合并抑制位于腎近曲小管的鈉-氫交換體3，阻礙氫離子排入腎小管并與碳酸氫根結(jié)合，從而減少小管液中水重吸收，進(jìn)一步減輕心力衰竭病人的水鈉潴留[25-26]。

2.3 逆轉(zhuǎn)心室重塑 心力衰竭病人易合并代謝性酸中毒，顯著增加心肌細(xì)胞鈉-氫交換體1活性。相關(guān)研究顯示，SGLT2i可抑制位于心肌中鈉-氫交換體1，進(jìn)而降低心肌細(xì)胞鈉離子、鈣離子水平，減輕鈣超載導(dǎo)致的心肌損傷和心室肥厚[25，27]。EMPA-HEART Cardio Link-6研究顯示，恩格列凈通過減少組織間液，在不減少左室容量基礎(chǔ)上降低左室質(zhì)量指數(shù)[28]。SGLT2i可顯著改善心臟舒縮功能。Tanaka等[29]研究顯示，使用達(dá)格列凈治療心力衰竭6個(gè)月后，病人左室整體縱向應(yīng)變顯著提高，整體縱向應(yīng)變已證實(shí)在心臟收縮功能不全早期(射血分?jǐn)?shù)尚無明顯變化時(shí))減低[30]。Pabel等[31]研究顯示，恩格列凈通過提高大鼠心肌肌絲調(diào)節(jié)蛋白磷酸化水平，可有效降低心肌僵硬度，進(jìn)而改善心室舒張功能。Packer[32]研究顯示，SGLT2i可調(diào)節(jié)瘦素分泌，減少心外膜脂肪沉積，減輕血管外膜炎癥，有利于改善心室舒張功能。Zhang等[33]對射血分?jǐn)?shù)保留型心力衰竭豬給予達(dá)格列凈治療9周后，發(fā)現(xiàn)達(dá)格列凈可降低交感神經(jīng)張力，抑制炎癥反應(yīng)，通過恢復(fù)受損的一氧化氮-環(huán)鳥苷酸途徑，繼而改善心臟舒張功能，逆轉(zhuǎn)心室重塑。SGLT2i可能為一種治療射血分?jǐn)?shù)保留型心力衰竭的潛在手段。

3 SGLT2i在心力衰竭治療中的應(yīng)用前景

2019年歐洲心臟病學(xué)學(xué)會(ESC)與歐洲糖尿病研究協(xié)會(EASD)發(fā)布的《糖尿病/糖尿病前期和心血管疾病指南》[34]已推薦合并高?；驑O高危心血管風(fēng)險(xiǎn)的病人，無論血糖水平如何，均應(yīng)使用SGLT2i。2020年加拿大心血管學(xué)會(CCS)/加拿大心衰學(xué)會(CHFS)發(fā)布的心力衰竭指南[35]提到可將SGLT2i用于治療左室射血分?jǐn)?shù)≤40%且不伴有糖尿病的輕度、中度心力衰竭病人。美國糖尿病學(xué)會(ADA)發(fā)布的《糖尿病醫(yī)學(xué)診療標(biāo)準(zhǔn)》[36]指出，SGLT2i的使用不再受糖化血紅蛋白是否達(dá)標(biāo)限制，建議早期使用，并推薦與其他藥物聯(lián)合使用。目前，我國批準(zhǔn)上市的SGLT2i有恩格列凈、卡格列凈和達(dá)格列凈，不同的SGLT2i對心力衰竭的治療效果有無差異仍需進(jìn)一步分析。新一代抗心力衰竭藥物沙庫巴曲纈沙坦取得突破，SGLT2i與沙庫巴曲纈沙坦在心力衰竭治療方面的療效對比需進(jìn)一步研究。

SGLT2i的使用可能帶來低血糖、脫水、生殖系統(tǒng)感染、泌尿道感染及酮癥酸中毒等副作用。日本糖尿病學(xué)會發(fā)表的《正確使用SGLT2i的專家建議》[37]為SGLT2i的合理規(guī)范化使用提供了建議。臨床中，建議行個(gè)體化藥物減量以應(yīng)對聯(lián)合用藥所致的低血糖風(fēng)險(xiǎn)；應(yīng)注意及時(shí)補(bǔ)液預(yù)防滲透性利尿引起的脫水及尿路感染[37]。

4 小 結(jié)

SGLT2i集降糖、保心、護(hù)腎于一體，是慢性心力衰竭病人的優(yōu)選，也可作為糖尿病合并心力衰竭病人的選擇。目前，SGLT2i治療慢性心力衰竭已獲得多項(xiàng)大型隨機(jī)對照試驗(yàn)支持，并在多國指南中受到一致推薦。但其具體作用機(jī)制有待進(jìn)一步研究。