羅慧敏, 廖湘平, 吳 瓊
(1.南華大學(xué)附屬郴州醫(yī)院,湖南省郴州市 423000;2.郴州市第一人民醫(yī)院腎臟風(fēng)濕免疫科,湖南省郴州市 423000)
患者,男性,62歲,因“反復(fù)關(guān)節(jié)腫痛8年,加重伴乏力、肌痛8天”入院?;颊?012年因多關(guān)節(jié)紅腫疼痛在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診,被診斷為痛風(fēng),予秋水仙堿、雙氯芬酸鈉口服后癥狀逐漸緩解。8年來(lái)患者關(guān)節(jié)腫痛反復(fù)發(fā)作,頻率為(2~5)次/年,每次發(fā)作當(dāng)天患者自行頓服秋水仙堿4片(2 mg)和雙氯芬酸鈉1片,癥狀均能逐漸緩解。2020年4月28日,患者無(wú)明顯誘因再次出現(xiàn)關(guān)節(jié)腫痛,疼痛由踝關(guān)節(jié)逐漸蔓延至全身多關(guān)節(jié),至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院住院治療。住院期間連續(xù)服用秋水仙堿4片/日和雙氯芬酸鈉1片/日(其他治療不詳),連服8天后,患者感覺(jué)關(guān)節(jié)疼痛仍無(wú)明顯緩解,并逐漸出現(xiàn)全身乏力及肌肉疼痛,不能下地行走,伴反酸、惡心不適,于2020年5月6日收入本院腎臟風(fēng)濕免疫科住院。既往史:20年前有“蘑菇中毒”史,10年前有“急性肝炎”病史,均已治愈。入院時(shí)查體:體溫36.4 ℃,心率91次/min,呼吸頻率19次/min,血壓106/78 mmHg。急性痛苦面容,毛發(fā)正常,皮膚及鞏膜輕度黃染,雙手及雙足可見(jiàn)痛風(fēng)石,心臟、肺部體查未見(jiàn)明顯異常,劍突下壓痛明顯,無(wú)反跳痛,全身肌肉壓痛明顯,雙上肢肌力4級(jí),雙下肢肌力3級(jí),肌張力正常,生理反射存在,病理反射未引出,雙下肢無(wú)水腫。
2020年5月6日輔助檢查:血常規(guī):白細(xì)胞4.4×109個(gè)/L,血紅蛋白100 g/L,血小板92×109個(gè)/L;尿沉渣:隱血3+,蛋白質(zhì)1+,鏡下未見(jiàn)紅細(xì)胞;電解質(zhì):鉀5.06 mmol/L,鈉129.9 mmol/L,氯97.7 mmol/L,鈣2.24 mmol/L;肝功能:總蛋白63.7 g/L,白蛋白37.8 g/L,總膽紅素85.4 μmol/L,直接膽紅素71.24 μmol/L,間接膽紅素14.24 μmol/L,谷丙轉(zhuǎn)氨酶196.7 U/L,谷草轉(zhuǎn)氨酶121.6 U/L;腎功能:尿素28.27 mmol/L,肌酐179.7 μmol/L;肌酶:肌酸激酶1 196.2 U/L,肌酸激酶同工酶82.3 U/L,乳酸脫氫酶398.2 U/L,肌紅蛋白2 302.7 μg/L,肌鈣蛋白正常。C反應(yīng)蛋白193 mg/L,血沉73 mm/h。抗核抗體+抗雙鏈DNA抗體+抗可提取性核抗原抗體譜:抗核抗體1∶100陽(yáng)性,余陰性。肝炎全套:甲肝IgG(+),余陰性。類風(fēng)濕因子、補(bǔ)體C3、C4(-)。心電圖:竇性心動(dòng)過(guò)速。胸片(-)。腹部彩超:膽囊內(nèi)沉積物,雙腎測(cè)量值偏小(左腎89 mm×44 mm,右腎87 mm×38 mm)。胃鏡:急性胃黏膜病變。四肢肌電圖:神經(jīng)源性脫髓鞘伴軸索損害電生理改變。
考慮患者為秋水仙堿中毒,囑患者停服秋水仙堿,治療上予甲潑尼龍40 mg靜滴,每天一次,余以維持電解質(zhì)及酸堿平衡等治療,5月11日晚患者突發(fā)意識(shí)喪失伴四肢抽搐,予安定靜推后意識(shí)逐漸恢復(fù),急查血常規(guī):白細(xì)胞15.87×109個(gè)/L,中性粒細(xì)胞13.31×109個(gè)/L,血紅蛋白83 g/L;電解質(zhì):鉀3.59 mmol/L,鈉112.3 mmol/L 氯76.8 mmol/L,鈣1.85 mmol/L;肝功能:總蛋白56.4 g/L,白蛋白32.8 g/L,總膽紅素35.8 μmol/L,直接膽紅素23.8 μmol/L,間接膽紅素12.0 μmol/L,谷丙轉(zhuǎn)氨酶1 640.2 U/L,谷草轉(zhuǎn)氨酶863.2 U/L;腎功能:尿素8.53 mmol/L,肌酐76.9 μmol/L,尿酸287.4 μmol/L;肌酶:肌酸激酶1 122.0 U/L,肌酸激酶同工酶75.1 U/L,乳酸脫氫酶807.6 U/L,肌紅蛋白423.7 μg/L,超敏肌鈣蛋白正常。顱腦CT未見(jiàn)異常??紤]患者意識(shí)改變?yōu)榈外c血癥所致,予糾正電解質(zhì)紊亂、護(hù)肝、改善細(xì)胞代謝等治療后,患者肌痛逐漸緩解,肌力恢復(fù),頭發(fā)出現(xiàn)大片脫落,5月22日復(fù)查血常規(guī):白細(xì)胞12.56×109個(gè)/L,血紅蛋白71 g/L;肝腎功能、電解質(zhì)、肌酶接近正常,頭發(fā)幾乎全脫,準(zhǔn)許出院。2020年7月1日門(mén)診復(fù)查:血常規(guī):白細(xì)胞11.41×109個(gè)/L,血紅蛋白85 g/L;腎功能:尿素9.13 mmol/L,肌酐114.9 μmol/L,尿酸487.3 μmol/L;肝功能、心肌酶、電解質(zhì)完全正常。
秋水仙堿是從秋水仙科植物中提取的一種中性親脂性生物堿,主要用于治療痛風(fēng)、白塞病、家族性地中海熱、結(jié)節(jié)病和銀屑病[1]。秋水仙堿在攝入后迅速?gòu)奈改c道被吸收,并廣泛分布于組織中,血藥濃度峰值出現(xiàn)在服藥后0.5~3.0 h[2]。秋水仙堿主要由肝臟代謝清除,然后是通過(guò)膽汁排泄,其次是腎臟清除(10%~20%)[3]??诜锼蓧A的平均消除半衰期為4.4~16 h,在中毒患者中可能達(dá)到11~32 h[4]。
秋水仙堿是用于痛風(fēng)抗炎鎮(zhèn)痛治療的藥物,目前仍是痛風(fēng)急性發(fā)作的一線用藥,小劑量秋水仙堿治療急性痛風(fēng)與大劑量同樣有效,并且不良反應(yīng)明顯減少。秋水仙堿是細(xì)胞色素P450 3A4(cytochrome P450 3A4, CYP3A4)和P-糖蛋白(P-glycoprotein, P-gp)的底物,當(dāng)存在CYP3A4或P-gp抑制劑時(shí),血液中秋水仙堿濃度會(huì)增加。因此正在服用如酮康唑、克拉霉素、環(huán)孢素、硝苯地平、他汀類降脂藥等相關(guān)藥物的患者,應(yīng)慎用秋水仙堿或減量使用[5]。
臨床上,即使使用秋水仙堿推薦劑量,在急性痛風(fēng)疼痛緩解之前也經(jīng)常出現(xiàn)胃腸道不良作用,過(guò)量更會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的全身毒性,急性秋水仙堿中毒并不常見(jiàn),但死亡率很高[6]。一般來(lái)說(shuō),秋水仙堿中毒的風(fēng)險(xiǎn)與劑量有關(guān)。然而,該藥的治療劑量和毒性劑量之間存在重疊,急性病例攝入超過(guò)0.5 μg/g時(shí)病死率很高[7]。不管是對(duì)于成年人還是兒童,秋水仙堿在引起中毒時(shí)發(fā)病率或死亡率所需的劑量存在很大的差異,其無(wú)毒、有毒和致死劑量之間并沒(méi)有明確的界限[1]。肝腎功能受損的患者中毒風(fēng)險(xiǎn)更高,即使在接受推薦劑量治療的同時(shí)也需密切監(jiān)測(cè)。既往文獻(xiàn)報(bào)道的病例多為一次性大劑量攝入秋水仙堿導(dǎo)致的中毒,本例較為特殊,為痛風(fēng)急性發(fā)作患者連續(xù)8日(每天服用2 mg)服用秋水仙堿所致中毒?;颊咄达L(fēng)病史8年,每次急性發(fā)作期均自行服用秋水仙堿,從未行正規(guī)降尿酸治療,結(jié)合患者輔助檢查結(jié)果,考慮繼發(fā)痛風(fēng)性腎病?;颊呗阅I功能不全,因此中毒風(fēng)險(xiǎn)升高,中毒劑量較腎功能正常者偏低。
秋水仙堿與細(xì)胞內(nèi)微管蛋白結(jié)合,阻止其聚合形成微管,微管網(wǎng)絡(luò)的破壞導(dǎo)致高爾基體中的蛋白組裝受損,胞吞和胞吐功能下降,細(xì)胞形狀改變,細(xì)胞運(yùn)動(dòng)受抑,有絲分裂停止[4]。在毒性劑量下,秋水仙堿阻止中期有絲分裂,因?yàn)槿旧w分離依賴于微管功能,從而抑制細(xì)胞分裂。這些效應(yīng)會(huì)影響所有的細(xì)胞代謝,也解釋了秋水仙堿中毒的多器官衰竭表現(xiàn)。有絲分裂活動(dòng)最旺盛的系統(tǒng),即骨髓、胃腸道和毛囊,是最容易受到影響的[8]。秋水仙堿也可能對(duì)肌細(xì)胞有直接的毒性作用。這種作用可能與藥物與肌細(xì)胞微管結(jié)合有關(guān),這干擾了心臟和骨骼肌的傳導(dǎo)和收縮力[9]。此患者主要中毒癥狀為肌病癥狀,表現(xiàn)為四肢乏力及肌肉壓痛,肌酶顯著升高,肌電圖提示四肢神經(jīng)源性脫髓鞘伴軸索損害,結(jié)合中毒機(jī)制,考慮肌病為秋水仙堿對(duì)肌細(xì)胞的毒性作用所致。
急性秋水仙堿中毒可分為三個(gè)連續(xù)且通常重疊的階段[4]。①胃腸功能紊亂期(0~24 h):惡心、嘔吐、腹瀉、腹部不適;低血容量;白細(xì)胞增多。②多器官衰竭期(1~7天):呼吸窘迫綜合征;心律失常、心力衰竭、心跳驟停;腦病、腦水腫;抽搐;腎功能衰竭;肝衰竭;彌散性血管內(nèi)凝血;骨髓抑制;全血細(xì)胞減少;溶血;代謝紊亂:代謝性酸中毒、低鉀血癥、低鈉血癥、低鈣血癥、低磷血癥、低血糖(或高血糖)、肌病、神經(jīng)病變、繼發(fā)膿毒血癥。③恢復(fù)期(7~21天):器官系統(tǒng)紊亂恢復(fù)、反跳性白細(xì)胞增多、脫發(fā)。
秋水仙堿中毒是一種危及生命的疾病,對(duì)任何疑似患者均應(yīng)持續(xù)監(jiān)測(cè)生命體征、心電圖以及相關(guān)血生化指標(biāo),并對(duì)病情進(jìn)行評(píng)估[7]。因?yàn)闊o(wú)特效解毒劑,在確定藥物攝入劑量后,盡早行胃腸道清洗,并輔以積極的支持治療[4]。在大量服藥后早期(即攝取后1~2 h),應(yīng)嘗試通過(guò)洗胃和活性炭從胃腸道中清除剩余的秋水仙堿。秋水仙堿代謝產(chǎn)物在膽汁和糞便中排出之前,會(huì)經(jīng)歷廣泛的腸-肝循環(huán),因此重復(fù)活性炭清除對(duì)治療有一定的作用[6]。支持治療包括補(bǔ)液,糾正電解質(zhì)和酸堿平衡,抗心律失常,機(jī)械通氣等。服用后的秋水仙堿分布迅速且體積廣,與血漿蛋白結(jié)合力強(qiáng),因此常規(guī)的血液凈化治療方法,如血液透析和血液灌流是無(wú)效的[6]。秋水仙堿特異性抗原結(jié)合片段以高親和力與秋水仙堿結(jié)合,使藥物重新分布到血管內(nèi)并從外周部位移除,其對(duì)于秋水仙堿中毒的治療已在實(shí)驗(yàn)中取得了良好的結(jié)果,但因?yàn)槌杀鞠拗茣何吹玫綇V泛使用[10-12]。
本例患者主要中毒癥狀為肌痛,四肢乏力及肌肉壓痛因被急性痛風(fēng)癥狀所掩蓋,未被首診醫(yī)院及時(shí)發(fā)現(xiàn)和處理,起病時(shí)伴有明顯胃部不適癥狀,后經(jīng)胃鏡證實(shí)為急性胃黏膜病變?;颊咧帘究谱≡罕O(jiān)測(cè)肌酶及轉(zhuǎn)氨酶指標(biāo)明顯升高,治療期間突發(fā)短暫性意識(shí)喪失及抽搐,并出現(xiàn)了嚴(yán)重低鈉血癥,在給予充分對(duì)癥支持治療后,患者病情好轉(zhuǎn),頭發(fā)逐漸大片脫落,病程階段與文獻(xiàn)報(bào)道基本一致。診斷時(shí)首先應(yīng)排除自身免疫病,尤其是以多發(fā)性肌炎及皮肌炎為主的特發(fā)性炎癥性肌病,其主要特點(diǎn)為進(jìn)展性近端肌無(wú)力,肌肉壓痛和血清肌酶升高,肌電圖呈肌源性損害及骨骼肌炎性細(xì)胞浸潤(rùn),可有自身抗體譜陽(yáng)性[13]。需結(jié)合病史及輔助檢查加以鑒別。
綜上所述,臨床醫(yī)生在開(kāi)具秋水仙堿處方前需詢問(wèn)患者藥物服用史,避免藥物間相互作用增加秋水仙堿的血藥濃度。急性痛風(fēng)發(fā)作時(shí)應(yīng)選用小劑量治療,并向患者強(qiáng)調(diào)秋水仙堿的潛在的危險(xiǎn),對(duì)患者進(jìn)行宣教,包括停服秋水仙堿的時(shí)間點(diǎn)。對(duì)于肝腎功能不全的患者,秋水仙堿的使用更要慎重。在接診痛風(fēng)病人合并乏力、肌痛癥狀且有長(zhǎng)期秋水仙堿服用史時(shí),應(yīng)警惕秋水仙堿中毒可能,應(yīng)及時(shí)停藥并行治療以免延誤病情。