原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)合并脛腓骨骨折1例

陳 健， 劉 康， 張錫平， 王 鏢， 邱爾鉞， 吳波文

(中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬株洲醫(yī)院創(chuàng)傷骨科，湖南省株洲市 412007)

1 病例報告

患者，女，24歲，因“摔傷至左小腿疼痛伴活動受限2 h”于2020年2月24日入院?；颊咦栽V在家于高處取物時不慎摔傷，傷后感覺左小腿近踝關(guān)節(jié)處劇烈疼痛，伴踝關(guān)節(jié)活動受限。既往低能量左肱骨骨折及高鈣血癥病史。體查：左小腿腫脹明顯，近踝關(guān)節(jié)處向內(nèi)成角畸形，皮膚淤紫，局部可觸及骨折斷端及骨擦感，踝關(guān)節(jié)活動受限，皮膚感覺無明顯減退，足背動脈搏動尚可捫及。急診X片示左脛腓骨下段粉碎性骨折，骨皮質(zhì)變薄(圖1A)。入院完善相關(guān)檢查：Ca2+：2.89 mmol/L；P3-：0.7 mmol/L,甲狀旁腺激素(parathyroid hormone,PTH):646 pg/L；甲狀腺彩超：甲狀腺右側(cè)后葉實(shí)質(zhì)性結(jié)節(jié)，不排除甲狀旁腺來源；雙腎CT：雙腎多發(fā)結(jié)石；ECT：右葉甲狀腺下級放射性高攝取，2 h延遲顯現(xiàn)未見明顯減低，考慮甲狀旁腺功能亢進(jìn)。診斷考慮為：①左脛腓骨遠(yuǎn)端粉碎性骨折；②原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)；③繼發(fā)性骨質(zhì)疏松；④多發(fā)腎結(jié)石。本院普外科及代謝內(nèi)分泌科會診后建議患者本科室先行骨折內(nèi)固定術(shù)，再轉(zhuǎn)科處理原發(fā)病灶。完善術(shù)前檢查無明顯手術(shù)禁忌證，在全麻+神經(jīng)阻滯麻醉下行左脛骨切開復(fù)位鈦板螺釘內(nèi)固定+左腓骨切開復(fù)位鈦板螺釘內(nèi)固定+植骨術(shù)，術(shù)后抗凝消炎鎮(zhèn)痛、抗骨質(zhì)疏松對癥處理，病情穩(wěn)定后普外科行甲狀旁腺切除術(shù)(parathyroidectomy,PTX)，術(shù)后病檢考慮甲狀旁腺腺瘤(parathyroid adenoma，PTA)。術(shù)后復(fù)查：骨折端愈合良好(圖1B-D)，血鈣、PTH值恢復(fù)正常。

2 討 論

2.1 流行病學(xué)及發(fā)病機(jī)制

原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)(primary hyperparathyroidism，PHPT)通常表現(xiàn)為血鈣和血清PTH水平異常升高,最早于20世紀(jì)初在歐洲和美國被發(fā)現(xiàn)[1]。當(dāng)時，PHPT的典型表現(xiàn)是嚴(yán)重高鈣血癥和一系列體質(zhì)、腎臟、骨骼、胃腸道和神經(jīng)心理癥狀的綜合癥狀[2-3]。早期的臨床描述常包括多尿和腎結(jié)石;囊狀纖維性骨炎(臨床表現(xiàn)為骨痛和骨折);厭食癥、體質(zhì)量減輕、便秘和胰腺炎;虛弱和“精神障礙”以及疲倦等臨床癥狀[1]。

據(jù)統(tǒng)計，PHPT的發(fā)病率各時期波動較大，約為(4～820)例/100萬[4-5]。20世紀(jì)70年代初，隨著發(fā)病率的增加，許多人被偶然發(fā)現(xiàn)，甚至部分患者除了高鈣血癥外，沒有任何典型的臨床表現(xiàn)[2,6]?；仡欉^去的幾十年里，由于對絕經(jīng)后患有骨質(zhì)疏松癥的婦女進(jìn)行有針對性的篩查，發(fā)病率又增加了一次[7-9]。PHPT患者發(fā)病最常見的時間是絕經(jīng)后的第一個十年，事實(shí)上，其中大約有一半的PHPT患者為絕經(jīng)后的女性，其男女比例為1∶3。盡管PHPT可發(fā)生于任何年齡，但發(fā)病率與年齡具有正相關(guān)性[4-5,10]。

圖1 左脛腓骨骨折患者內(nèi)固定術(shù)前后X片結(jié)果A為2020年第二次低能量脛腓骨骨折的正、側(cè)位片；B為術(shù)后1月的正、側(cè)位片，骨折線模糊；C為術(shù)后2月的正、側(cè)位片，骨折線基本消失；D為術(shù)后6月的正、側(cè)位片，骨折線消失，骨性愈合。

其發(fā)病機(jī)制主要是因甲狀旁腺增生、腺瘤、癌等病變引起的體內(nèi)PTH分泌異常增多，從而導(dǎo)致體內(nèi)鈣磷代謝及骨代謝過程異常，進(jìn)而產(chǎn)生一系列全身臨床癥狀綜合征[2,10]。80%～85%PHPT患者是由PTA發(fā)展而來，15%～20%是由甲狀旁腺增生發(fā)展而來，小于0.5%的患者是由甲狀旁腺癌發(fā)展而來[2]。

2.2 診斷及鑒別診斷

PHPT是一種可表現(xiàn)為有癥狀或無癥狀的代謝內(nèi)分泌疾病。有癥狀的病人可出現(xiàn)腎結(jié)石和骨質(zhì)疏松性骨折，在發(fā)達(dá)國家，大約15%的PHPT患者有明顯癥狀[11]。然而，在一部分尚未普及血清鈣濃度檢查的發(fā)展中國家，PHPT中有癥狀的患者比例更高。無癥狀患者，其疾病常常是偶然發(fā)現(xiàn)，往往有可測量的終末器官表現(xiàn)，如皮質(zhì)骨密度降低、高鈣尿、腎鈣質(zhì)沉著癥和肌酐清除減少等。PHPT通常是一種進(jìn)行性疾病，疾病進(jìn)展的可能性與高鈣血癥的嚴(yán)重程度無明顯相關(guān)性[11]。無癥狀性精神分裂癥患者常伴有焦慮等癥狀。這些神經(jīng)精神癥狀在PHPT患者中似乎比在普通人群中更常見[12]，但因果關(guān)系尚未完全確定。且輕度PHPT患者可能沒有任何客觀或主觀的癥狀表現(xiàn)。

在PHPT患者中，血清鈣水平的正常反饋丟失，從而抑制甲狀旁腺素的合成和分泌，導(dǎo)致甲狀旁腺素鈣的關(guān)系向右偏移[13]。PHPT的診斷主要依靠持續(xù)性或復(fù)發(fā)性高鈣血癥并伴有甲狀旁腺激素水平升高或不正常而得出的[14-15]。一個非抑制性的PTH分泌水平(>20 ng/L)的高鈣血癥是符合診斷的[2]。對于服用生物素補(bǔ)充劑的患者應(yīng)謹(jǐn)慎注意，因?yàn)樵谝恍┗?yàn)中，甲狀旁腺素水平可能被誤判為低水平[16]，這些患者應(yīng)停止服用生物素，幾周后再進(jìn)行甲狀旁腺激素測量。噻嗪類利尿劑可提高血清鈣含量，在確認(rèn)診斷前3月停用該利尿劑，而停用噻嗪后，大多數(shù)仍有高鈣血癥，可以診斷為PHPT[2]。

PHPT必須與家族性低鈣尿高鈣血癥(familial hypocalciuric hypercalcemia，F(xiàn)HH)區(qū)分;FHH是由于鈣離子敏感受體(CASR)基因的常染色體顯性突變，導(dǎo)致血清鈣濃度異常升高[17]。FHH患者24 h尿鈣排泄量極低(<100 mg)，鈣清除率/肌酐清除率(CCCR)<0.01，如果診斷不明確，可以進(jìn)行FHH基因檢測[18]。正常血鈣型原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)(normocalcemic primary hyperparathyroidism,NPHPT)的診斷依賴于甲狀旁腺素水平的升高以及持續(xù)正常的白蛋白調(diào)節(jié)總鈣和電離鈣濃度[14]。當(dāng)然，這種生化表現(xiàn)可能是由于繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)，與高鈣型原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)(hypercalcemic primary hyperparathyroidism,HPHPT)(血鈣有時正常)相反，NPHPT的血鈣水平始終正常。排除維生素D缺乏、腎功能衰竭(腎小球?yàn)V過率估計小于60 mL/min)、特發(fā)性高鈣尿、吸收不良和某些藥物(噻嗪類藥物、雙磷酸鹽類藥物和腎上腺素)等繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)對確診NPHPT是非常重要的，尤其是維生素D缺乏者[15]。關(guān)于維生素D缺乏，大多數(shù)專家認(rèn)為無論其閾值是20或30 μg/L，25-羥維生素D的水平應(yīng)該持續(xù)地超過30 μg/L[19]。因?yàn)榫蛡€體而言，當(dāng)25-羥維生素D低于30 μg/L時，一些患者的PTH水平會出現(xiàn)升高[20]。

2.3 手術(shù)治療

PHPT的最終治愈方法是手術(shù)切除功能亢進(jìn)的甲狀旁腺組織。成功的PTX可使所有生化指標(biāo)正常化，最終提高骨密度，降低骨折風(fēng)險和腎結(jié)石風(fēng)險[3,5,21-22]。即使在NPHPT中，甲狀旁腺切除術(shù)也能產(chǎn)生有益的效應(yīng)[23-24]。第四屆國際工作小組的指導(dǎo)方針建議對于符合以下條件之一的患者應(yīng)采取手術(shù)治療：①血鈣水平超過10 mg/L(0.24 mmol/L)、高于正常范圍上限；②年齡小于50歲的患者；③50歲及以上的男性和圍絕經(jīng)期婦女或絕經(jīng)后女性，且其腰椎、全髖關(guān)節(jié)、股骨頸或橈骨遠(yuǎn)端1/3處的骨密度T值為-2.5或更低，或最近發(fā)生過脆性骨折的患者；④腎小球?yàn)V過率小于60 mL/min,腎結(jié)石、尿鈣水平每天超過400 mg(每天10.0 mmol)(特別是高鈣尿伴有尿液生化異常表明形成結(jié)石的風(fēng)險增加)患者[25-27]。對于正常鈣血癥患者，如果他們有或發(fā)展到與PHPT高鈣血癥患者相似的靶器官受累(例如骨密度下降，同時T指數(shù)<-2.5、骨折、腎結(jié)石)的證據(jù)，建議手術(shù)治療[5-6,25]。

本文報告的病例為1名24歲年輕女性無癥狀患者合并多次病理性骨折。該患者2018年因低能量損傷致肱骨骨折第一次入住本院，查血鈣稍增高，當(dāng)時未予以重視，并未完善甲狀旁腺激素測定、甲狀旁腺超聲檢查、ECT等相關(guān)檢查以至漏診。2020年再次因低能量損傷致脛腓骨骨折入住本科，檢查發(fā)現(xiàn)高鈣血癥，PTH:646 pg/L；甲狀腺彩超：甲狀腺右側(cè)后葉實(shí)質(zhì)性結(jié)節(jié)，不排除甲狀旁腺來源；雙腎CT：雙腎多發(fā)結(jié)石；ECT：右葉甲狀腺下級放射性高攝取，2 h延遲顯現(xiàn)未見明顯減低，考慮甲狀旁腺功能亢進(jìn)。予以病變側(cè)甲狀旁腺切除及脛腓骨骨折開放復(fù)位內(nèi)固定術(shù)，術(shù)后病檢結(jié)果證實(shí)為甲狀旁腺腺瘤，隨訪半年骨折端骨性愈合，血鈣、血磷、PTH等指標(biāo)恢復(fù)正常。

PHPT大部分為絕經(jīng)后女性，且合并病理性骨折，發(fā)病率相對較低，在臨床上極易漏診[28]。漏診后盲目骨科手術(shù)導(dǎo)致骨折延遲愈合甚至不愈合，同時也延誤PHPT的診治導(dǎo)致疾病進(jìn)一步進(jìn)展，甚至出現(xiàn)終末器官相關(guān)臨床表現(xiàn)。本文報告的病例第一次因低能量肱骨骨折并高鈣血癥，便漏診了原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)診斷。臨床上對于年輕女性患者合并低能量損傷的患者應(yīng)當(dāng)予以重視，常規(guī)行PTH測定、甲狀旁腺超聲檢查及ECT等相關(guān)檢查，排除是否合并甲狀旁腺亢進(jìn)導(dǎo)致病理性骨折，以便為下一步的診療提供方向。