MUM1/IRF4陽(yáng)性彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤一例治療報(bào)告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

范春麗，吳 濤，薛 鋒，胡文雪，王存邦，白 海

[中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九四〇醫(yī)院(原蘭州軍區(qū)蘭州總醫(yī)院)全軍血液病中心，甘肅 蘭州730050]

多發(fā)性骨髓瘤癌基因1 （multiple myeloma oncogene 1，MUM1）/干擾素調(diào)節(jié)因子4 （interferon regulatory factor 4，IRF4）是一種骨髓瘤相關(guān)的癌基因。近年國(guó)外研究發(fā)現(xiàn)，其在淋巴細(xì)胞中也有表達(dá)，在彌漫大B 細(xì)胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma，DLBCL） 中其表達(dá)率高達(dá)50%～75%，與患者的預(yù)后相關(guān)[1]。因此，針對(duì)預(yù)后不佳的MUM1/IRF4 陽(yáng)性DLBCL 患者，可在R-CHOP（利妥昔單抗+環(huán)磷酰胺、多柔吡星脂質(zhì)體、酒石酸長(zhǎng)春瑞濱、強(qiáng)的松）方案基礎(chǔ)上聯(lián)合來(lái)那度胺（R2-CHOP）治療，可顯著改善其預(yù)后。我科收治了1 例患者，經(jīng)手術(shù)切除病灶后行病理學(xué)檢查明確診斷為原發(fā)于扁桃體的MUM1/IRF4 陽(yáng)性的DLBCL，采用R2-CHOP 方案化療后，療效好，希望此案例報(bào)道可以為臨床中MUM1/IRF4 陽(yáng)性的DLBCL 患者今后的臨床探究及治療方面提供參考，現(xiàn)報(bào)告如下。

病例：女性患者，年齡為65 歲，因“扁桃體腫大2 周，加重1 周”收治入我院?；颊咴跓o(wú)明顯誘因下出現(xiàn)咽部不適，至外院耳鼻喉科就診，完善相關(guān)化驗(yàn)及檢查后，考慮為急性化膿性扁桃體炎。遂于發(fā)病后5 d 在外院行左側(cè)扁桃體切除術(shù)，并取手術(shù)標(biāo)本行病理檢查，結(jié)果提示為惡性腫瘤，伴大片壞死；免疫組織化學(xué)（免疫組化）檢查示，腫瘤細(xì)胞CD20（彌漫+）、Pax-5（彌漫+）、CD3（-）、CD5（-）、Cyclin D1（-）、CD23（-）、BcL-2（灶狀+）、CD10（-）、BcL-6（+）、Mum-1（+）、c-Myc（+15%）、Ki-67（+90%）、CKpan（-）。最終患者被診斷為（左側(cè)扁桃體）非霍奇金淋巴瘤，DLBCL，侵襲性，非生發(fā)中心來(lái)源。

術(shù)后患者咽痛、頭痛，但無(wú)發(fā)熱、腹痛等不適，為進(jìn)一步治療，患者于發(fā)病2 周后轉(zhuǎn)至我院。患者的既往史、個(gè)人史、家族史無(wú)特殊。入院查體示，體溫36.5 ℃，呼吸16 次/min，心率92 次/min，血壓130/80 mmHg，口唇無(wú)紫紺，全身皮膚黏膜無(wú)出血；左側(cè)扁桃體Ⅱ度腫大，無(wú)充血，可見(jiàn)黃白色苔樣分泌物，咽后壁可見(jiàn)淋巴濾泡增生，懸雍垂居中；左頸部腫脹，壓痛明顯，頸部淺表淋巴結(jié)觸診無(wú)法完成，余淺表淋巴結(jié)未觸及腫大；未見(jiàn)其余陽(yáng)性體征。血常規(guī)檢查，白細(xì)胞計(jì)數(shù)5.49×109/L，血紅蛋白139 g/L，血小板計(jì)數(shù)199×109/L；血生化及尿、糞常規(guī)檢查未見(jiàn)明顯異常。淺表彩色多普勒超聲（彩超）檢查提示，雙側(cè)頸部淋巴結(jié)（1.2 cm×0.5 cm、2.1 cm×0.8 cm）、腹股溝淋巴結(jié)（1.6 cm×0.5 cm、1.5 cm×0.5 cm）、左側(cè)腋窩淋巴結(jié)（1.7 cm×0.7 cm）腫大，右側(cè)腋窩未見(jiàn)腫大淋巴結(jié)。腹部B 超、心電圖及胸片檢查均未見(jiàn)明顯異常。為明確患者的腫瘤分期和分型，進(jìn)一步行PET-CT 檢查，結(jié)果示其左側(cè)咽扁桃體、左側(cè)舌根部及雙側(cè)頸深部淋巴結(jié)、回腸腸管[18F]-氟代脫氧葡萄糖（fluorodeoxyglucose，F(xiàn)DG）代謝異常增高，考慮為淋巴瘤（Ⅲ期）?；颊叩墓撬柰科@示三系增生，見(jiàn)少數(shù)不典型淋巴細(xì)胞骨髓象。組織專家對(duì)患者的活檢組織病理切片（含免疫組化染色）進(jìn)行會(huì)診，結(jié)果診斷患者為 （左側(cè)扁桃體）DLBCL，非生發(fā)中心B 細(xì)胞(non-germinal center B cell，non-GCB）亞型，腫瘤細(xì)胞CD20（彌漫+）、CD3（-）、BcL-6（+）、CD10（-）、CD5（-）、Ki-67（約90%）、MUM1（+）、Pax-5（彌漫+）、BcL-2（約10%）、c-Myc（+15%）、Cyclin D1（-）、CKp（-）。為評(píng)估患者的病情及預(yù)后，予行熒光原位雜交（fluorescence in situ hybridization,FISH）基因檢測(cè)，結(jié)果顯示Bcl-6（37%）、Bcl-2、c-Myc 均為陰性，患者染色體核型為46，XX；DLBCL 熱點(diǎn)突變基因檢查示，21%的DLBCL 患者存在IRF4 基因突變。根據(jù)患者病理活體組織檢查、免疫組化等檢查結(jié)果，明確診斷為（左側(cè)扁桃體）非霍奇金淋巴瘤，DLBCL，侵襲性，非生發(fā)中心來(lái)源，Ⅲ期A 組。

排除骨髓抑制、嚴(yán)重消化道反應(yīng)、發(fā)熱、重要器官毒性反應(yīng)等化療禁忌，于入院后4 d 給予患者R2-CHOP[d1～d21 口服來(lái)那度胺25 mg，d0 利妥昔單抗注射液600 mg （靜脈滴注），d1 環(huán)磷酰胺1.2 g（靜脈滴注），d1 多柔吡星脂質(zhì)體40 mg（靜脈滴注），d1 酒石酸長(zhǎng)春瑞濱40 mg （靜脈滴注），d1～d5口服強(qiáng)的松45 mg]方案化療?；熃Y(jié)束后7 d 復(fù)查血常規(guī)，白細(xì)胞計(jì)數(shù)4.59×109/L、血紅蛋白121 g/L、血小板計(jì)數(shù)150×109/L?；颊哂诘? 次化療后第24 d 再次入院化驗(yàn)血常規(guī)，結(jié)果示白細(xì)胞計(jì)數(shù)4.51×109/L、血紅蛋白124 g/L、血小板計(jì)數(shù)153×109/L；復(fù)查淺表彩超示，雙側(cè)頸部淋巴結(jié)（1.0 cm×0.4 cm、0.8 cm×0.3 cm）、腹股溝淋巴結(jié)（0.9 cm×0.4 cm、1.0 cm×0.4 cm）、左側(cè)腋窩淋巴結(jié)（1.9 cm×0.6 cm）腫大，右側(cè)腋窩未見(jiàn)腫大淋巴結(jié)。查體顯示，患者左側(cè)扁桃體Ⅰ度腫大，無(wú)充血及分泌物，咽后壁無(wú)淋巴濾泡增生，懸雍垂居中；頸部腫脹較前明顯減輕，無(wú)壓痛，未觸及淺表淋巴結(jié)腫大。于第1 次化療后第27 d 給予第2 個(gè)療程R2-CHOP 方案化療，化療后第3天復(fù)查血常規(guī)，結(jié)果示白細(xì)胞計(jì)數(shù)9.71×109/L，血紅蛋白127 g/L，血小板計(jì)數(shù)133×109/L。于第2 次化療后22 d 復(fù)查淺表彩超提示，患者雙側(cè)腋窩淋巴結(jié)腫大，雙側(cè)頸部、腹股溝淋巴結(jié)可見(jiàn)。第二代測(cè)序技術(shù)結(jié)果顯示，IGLL5 突變率為46.24%，IRF4 突變率為22.06%，TP53 突變率為98.99%。患者后又行第3 次R2-CHOP 方案化療，于第5 次化療時(shí)復(fù)查PET-CT，結(jié)果顯示，患者左側(cè)扁桃體區(qū)FDG 代謝輕度增高，雙側(cè)頸部小淋巴結(jié)FDG 代謝未見(jiàn)異常增高，符合淋巴瘤治療后完全緩解期代謝改變；回盲腸管壁FDG 代謝異常增高，符合淋巴瘤治療后部分緩解期代謝改變。患者繼續(xù)行該方案化療3 次，目前該患者仍處于長(zhǎng)期治療及隨訪中，現(xiàn)已隨訪5 個(gè)月余。

討論：MUM1 是在克隆伴有t（6；14）（p25；q32）易位的多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞系染色體斷點(diǎn)的研究中被發(fā)現(xiàn)的[2]。MUM1/IRF4 是干擾素調(diào)節(jié)因子家族中的一員，其通過(guò)一系列信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)參與調(diào)控干擾素，并介導(dǎo)淋系、髓系及樹(shù)突細(xì)胞等免疫相關(guān)細(xì)胞的發(fā)育及分化。有研究發(fā)現(xiàn)，MUM1/IRF4 缺陷，活化的淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞數(shù)量明顯減少，抗腫瘤能力下降，表明MUM1/IRF4 在免疫系統(tǒng)發(fā)育過(guò)程的Joi 終末B 細(xì)胞分化中起重要作用[3]。研究證實(shí)，T 淋巴細(xì)胞和B 淋巴細(xì)胞來(lái)源的淋巴瘤也存在MUM1/IRF4 基因表達(dá)異常現(xiàn)象。DLBCL 是臨床上最常見(jiàn)的惡性淋巴瘤，50%～70%的DLBCL 患者M(jìn)UM1/IRF4 表達(dá)陽(yáng)性，而MUM1/IRF4 陽(yáng)性患者的預(yù)后較差，其無(wú)病生存率顯著低于陰性患者。

MUM1/IRF4 是“生發(fā)中心晚期階段”或“生發(fā)中心后”的標(biāo)志物。根據(jù)MUM1、CD10 和Bcl-6 的表達(dá)情況，可以將DLBCL 分為預(yù)后相關(guān)的生發(fā)中心B 細(xì)胞型（germinal center B cell，GCB） 和non-GCB 兩類分子亞型，其中GCB 型以CD10 和Bcl-6 表達(dá)陽(yáng)性為特征，non-GCB 型則以MUM1 的陽(yáng)性表達(dá)為特征[4]。因此，為明顯改善DLBCL 患者的預(yù)后情況，需針對(duì)不同亞型選擇相應(yīng)的化療方案。DLBCL 屬于侵襲性淋巴瘤，不論分期，治療均以化療為主，R-CHOP 方案是目前公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。2019年，李竟桐等[5]報(bào)道的DLBCL的靶向免疫治療研究表明，當(dāng)采用R-CHOP 方案治療DLBCL 患者時(shí)，GCB 型DLBCL 患者與non-GCB 型DLBCL 患者的5年生存率分別為76%（81/107）和16%（15/93），比較可見(jiàn)，采用R-CHOP 方案治療GCB 型患者較non-GCB 型具有更好的預(yù)后，對(duì)于non-GCB 型DLBCL 初發(fā)患者，目前多例報(bào)道均采用在R-CHOP 方案基礎(chǔ)上聯(lián)合來(lái)那度胺的R2-CHOP 方案，認(rèn)為治療效果良好。

來(lái)那度胺是一種具有直接抗腫瘤細(xì)胞作用的口服免疫調(diào)節(jié)藥物，其能通過(guò)腫瘤微環(huán)境中存在的免疫細(xì)胞介導(dǎo)免疫調(diào)節(jié)作用。對(duì)于MUM1/IRF4 陽(yáng)性的DLBCL，來(lái)那度胺可抑制IRF4 從而下調(diào)核因子κB 的活化，并激活干擾素β 通路，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。2019年潘登等[6]采用R2-CHOP 方案治療49 例初發(fā)的non-GCB 型DLBCL 患者，結(jié)果顯示其總反應(yīng)率達(dá)92%，完全緩解（complete response，CR）率為86%、部分緩解（partial response，PR）率為6%，且無(wú)患者死于治療相關(guān)的毒性反應(yīng)；而采用來(lái)那度胺單藥治療的108 例復(fù)發(fā)難治患者，其總反應(yīng)率為30%，CR 率為8%，PR 率為22%，平均反應(yīng)持續(xù)時(shí)間為4.6 個(gè)月，顯示來(lái)那度胺單藥對(duì)復(fù)發(fā)難治性患者有一定療效；另有23 例復(fù)發(fā)難治患者采用來(lái)那度胺聯(lián)合利妥昔單抗治療，其總反應(yīng)率達(dá)35%。在2019年國(guó)際惡性淋巴瘤會(huì)議速遞中，林桐榆[7]深入解讀了來(lái)那度胺聯(lián)合R-CHOP 在初治DLBCL 中的最新數(shù)據(jù)，280 例DLBCL 患者被隨機(jī)分為R2-CHOP 治療組和R-CHOP 治療組，2 組間比較，R2-CHOP 治療組的疾病進(jìn)展和死亡風(fēng)險(xiǎn)較RCHOP 治療組降低了32%，CR 率（72%比67%）及2年總生存率（87%比80%）較R-CHOP 治療組提高，提示來(lái)那度胺聯(lián)合R-CHOP （R2-CHOP） 方案治療可有效延長(zhǎng)初治DLBCL 患者的無(wú)進(jìn)展生存期。來(lái)那度胺在DLBCL 中的應(yīng)用范圍廣闊。2019年許彭鵬等[8]針對(duì)中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)淋巴瘤診療指南解讀中關(guān)于治療的內(nèi)容規(guī)范指出，對(duì)6～8 個(gè)周期的R-CHOP 方案誘導(dǎo)后實(shí)現(xiàn)CR、PR 的老年DLBCL 患者，可用來(lái)那度胺維持治療。用來(lái)那度胺維持治療初發(fā)的non-GCB 型DLBCL 患者，現(xiàn)在臨床上已經(jīng)獲得部分證據(jù)，有望早日寫入指南。

本例報(bào)道的患者為初發(fā)的MUM1/IRF4 陽(yáng)性non-GCB型DLBCL 老年患者，早期給予R2-CHOP 方案治療效果良好，可明顯改善非生發(fā)中心來(lái)源患者的不良預(yù)后。今后希望開(kāi)展更多來(lái)那度胺聯(lián)合傳統(tǒng)化療的臨床研究。