免疫檢查點(diǎn)抑制劑致甲狀腺損傷的診治進(jìn)展

顧衛(wèi)瓊

（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院內(nèi)分泌科，上海 200025）

免疫檢查點(diǎn)抑制劑 （immune checkpoint inhibitor,ICI）是一類用于癌癥免疫治療的新型藥物，近年來其在晚期癌癥患者中的應(yīng)用越來越廣泛，其適應(yīng)證已從黑色素瘤擴(kuò)展到其他晚期癌癥[1]。目前臨床應(yīng)用的ICI 主要包括細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）抑制劑、程序性死亡蛋白1（programmed death-1，PD-1） 抑制劑和PD-1 配體（programmed death-ligand 1,PD-L1）抑制劑三類。CTLA-4、PD-1、PD-2 以 及PD-1L在正常生理情況下,具備下調(diào)T 細(xì)胞的促炎反應(yīng)、允許機(jī)體免疫耐受、并限制免疫系統(tǒng)激活相關(guān)組織損傷的功能[2]。CTLA-4 和PD-1 均在T 細(xì)胞表面表達(dá)，而PD-L1 和PD-L2 則在腫瘤細(xì)胞或其他免疫細(xì)胞表面表達(dá)。CTLA-4 作用于免疫應(yīng)答的起始階段，能夠下調(diào)T細(xì)胞活化。而PD-1 一般作用于免疫應(yīng)答的效應(yīng)階段，其與PD-L1 結(jié)合后可抑制T 細(xì)胞的活化及殺傷功 能[3]。ICI 可阻斷PD-1/PD-L1 或CTLA-4/CD28共抑制信號(hào)通路來激活T 細(xì)胞，誘導(dǎo)T 細(xì)胞發(fā)起對(duì)腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒性攻擊，從而發(fā)揮抗腫瘤作用。

雖然ICI 治療的抗腫瘤效果理想，但該類藥物會(huì)導(dǎo)致機(jī)體外周免疫耐受喪失，造成對(duì)非腫瘤細(xì)胞的免疫攻擊，進(jìn)而發(fā)生非預(yù)期的組織損傷和多系統(tǒng)器官功能障礙[4]，即發(fā)生免疫相關(guān)的不良事件（immune-related adverse events，irAE）。內(nèi)分泌腺體具有血供豐富的特點(diǎn)，對(duì)免疫反應(yīng)的敏感性較高[5]，故而在ICI 治療中易受累及，其中甲狀腺功能障礙和垂體炎多見，其他罕見的內(nèi)分泌系統(tǒng)損傷還包括腎上腺功能不全、甲狀旁腺功能減退癥以及與免疫治療相關(guān)的1 型糖尿病伴糖尿病酮癥酸中毒及尿崩癥[6]。ICI 治療中，甲狀腺損傷較為常見，但多數(shù)患者癥狀輕微，不影響抗腫瘤治療，但少數(shù)患者會(huì)因此停用ICI，故規(guī)范監(jiān)測(cè)甲狀腺功能并在早期發(fā)現(xiàn)甲狀腺損傷十分重要。目前國內(nèi)外尚缺乏單獨(dú)針對(duì)ICI 致甲狀腺不良反應(yīng)的專家共識(shí)或指南，筆者將就ICI 引發(fā)的甲狀腺損傷作一論述，并討論其相關(guān)的臨床特征和處理原則。

ICI 致甲狀腺損傷的臨床表現(xiàn)

在ICI 使用過程中，如患者出現(xiàn)不明原因的體重減輕、怕熱、焦慮、顫抖、心悸，或不明原因的體重增加、怕冷、便秘、抑郁、疲勞等不適，建議進(jìn)行甲狀腺功能檢測(cè)。與此同時(shí)，患者使用ICI 后發(fā)生不良反應(yīng)時(shí)，因皮炎、腹瀉、肝毒性、神經(jīng)病變和肺炎等臨床表現(xiàn)更為顯著，往往會(huì)導(dǎo)致甲狀腺功能異常相關(guān)的不適被忽略，針對(duì)上述人群，建議定期進(jìn)行甲狀腺激素的篩查和評(píng)估。

ICI 治療后患者發(fā)生的甲狀腺損傷多為破壞性甲狀腺炎所致的原發(fā)性甲狀腺功能減退，其他甲狀腺損傷的類型還包括垂體炎所致的繼發(fā)性甲狀腺功能減退以及繼發(fā)性格雷夫斯病 （Graves disease,GD）所致的甲狀腺功能亢進(jìn)。因ICI 刺激激活促甲狀腺激素受體抗體（thyroid stimulating hormone receptor antibody，TRAb）而引發(fā)GD 極為罕見。此外，雙相甲狀腺炎存在于伴有抗甲狀腺破壞性抗體陽性的患者中，在發(fā)生一過性或短期的甲狀腺毒癥后，其甲狀腺功能可恢復(fù)正常，并可進(jìn)一步發(fā)展為甲狀腺功能減退，該病在ICI 使用者中有0.6%～3.2%的發(fā)生率[7]。

一、甲狀腺功能亢進(jìn)

當(dāng)患者出現(xiàn)無法解釋的心悸、出汗、進(jìn)食和排便次數(shù)增加、體重減輕等癥狀時(shí)，需考慮甲狀腺功能亢進(jìn)癥的存在。病因包括GD 以及一過性破壞性甲狀腺炎發(fā)生的可能,需加查TRAb 滴度，對(duì)于結(jié)果為陰性者，有必要進(jìn)一步行甲狀腺核素掃描或攝碘率檢查來判斷相關(guān)病因。

一項(xiàng)回顧性分析[7]發(fā)現(xiàn)，在243 例ICI 誘導(dǎo)的甲狀腺毒癥患者中，有5 例為TRAb 陽性（占隊(duì)列的2%），其中2 例GD 患者為接受ICI 治療后極短時(shí)間內(nèi)發(fā)生，癥狀典型，需要接受長期抗甲狀腺藥物治療，其他3 例患者經(jīng)歷了雙相甲狀腺炎后出現(xiàn)繼發(fā)性甲狀腺功能減退，需要接受長期替代治療。另有3 例患者在開始ICI 治療前，已被診斷為GD，在ICI 治療期間，其甲狀腺激素水平并未進(jìn)一步升高，反而逐漸發(fā)展為甲狀腺功能減退，故予停用抗甲狀腺藥物，并改用優(yōu)甲樂行長期替代治療。該研究認(rèn)為，其原因可能是由于TRAb 從刺激性抗體轉(zhuǎn)變?yōu)樽钄嘈钥贵w，或者是由于甲狀腺炎加重了GD。該研究中沒有病例出現(xiàn)嚴(yán)重的GD 眼病，也無病例因甲狀腺功能異常而中斷ICP 治療。

二、甲狀腺功能減低

患者使用ICI 出現(xiàn)不明原因的體重增加、怕冷、便秘、抑郁、疲勞等癥狀，結(jié)合血清促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone,TSH）水平升高伴血清游離甲狀腺素和（或）游離三碘甲狀腺原氨酸水平降低，可考慮為原發(fā)性甲狀腺功能減低。如其血清TSH 水平不升高或出現(xiàn)降低，同時(shí)伴血清游離甲狀腺素和（或）游離三碘甲狀腺原氨酸水平降低，則應(yīng)考慮垂體損傷（垂體炎）可能，需進(jìn)一步評(píng)價(jià)其全垂體功能。

2 項(xiàng)回顧性研究和2 項(xiàng)前瞻性研究均顯示，TPOAb 和（或）甲狀腺球蛋白抗體陽性與治療期間40%～70%的甲狀腺功能減退風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，ICI 誘導(dǎo)甲狀腺功能減退患者的抗甲狀腺自身抗體陽性率在75%～100%[8-11]。

三、甲狀腺炎

ICI 引發(fā)甲狀腺炎時(shí)，患者可出現(xiàn)高甲狀腺素或低甲狀腺素血癥，亦或甲狀腺激素水平在正常范圍內(nèi)，或僅表現(xiàn)為甲狀腺相關(guān)抗體（如甲狀腺過氧化物酶抗體、甲狀腺球蛋白抗體）升高[12]。

四、甲狀腺相關(guān)性眼病

Sagiv 等[13]報(bào)道了1 例與ICI 誘導(dǎo)性甲狀腺功能亢進(jìn)及眼眶病變相關(guān)的病例，在使用糖皮質(zhì)激素治療后，該患者的甲狀腺功能亢進(jìn)自行消退。

在一項(xiàng)包括6 例GD 眼眶病但無甲狀腺功能亢進(jìn)的病例報(bào)告[14]中，所有患者均接受了糖皮質(zhì)激素治療以緩解眼部炎癥，無一例出現(xiàn)甲狀腺功能亢進(jìn)，也無一例發(fā)展為甲狀腺功能減退。在這6 例患者中，只有2 例顯示TRAb 陽性，故筆者認(rèn)為可以重新考慮其他4 例患者的GD 診斷，因?yàn)槠淇赡苁荌CI 誘導(dǎo)的眼眶病變，而不是GD。

五、其他表現(xiàn)

因在接受CTLA-4 抑制劑和免疫聯(lián)合治療的患者中有4.5%～7.7%可能發(fā)生垂體炎，一些垂體功能障礙相關(guān)的非特異性癥狀可能與甲狀腺功能減低的癥狀重疊，如疲勞、頭痛、虛弱或視力變化，導(dǎo)致甲狀腺功能減退被忽略，更少見的臨床表現(xiàn)有多尿和煩渴，提示有尿崩癥和垂體后葉激素缺乏的跡象。而接受PD-1 或PD-L1 抑制劑的患者發(fā)生垂體炎比例相對(duì)低下（＜1%）。

ICI 導(dǎo)致甲狀腺損傷的相關(guān)因素及分級(jí)

一、ICI 相關(guān)甲狀腺損傷發(fā)生的影響因素

1.性別及年齡：甲狀腺損傷是接受ICI 治療患者常見的irAE 相關(guān)內(nèi)分泌疾病之一，其易發(fā)生于女性及年齡較小的群體。研究提示，患者每增加10 歲，發(fā)生甲狀腺損傷的危險(xiǎn)度減低17%，且通常在ICI 用藥后的8～12 周之內(nèi)發(fā)生。在一項(xiàng)黑色素瘤患者使用CTLA-4 抑制劑和（或）PD-1 治療的回顧性隊(duì)列研究分析中，1 246 例患者中位隨訪時(shí)間為11.3 個(gè)月，其中518 例（42%）患者發(fā)生了ICI 相關(guān)的甲狀腺irAE。女性 （OR＝2.02，95%CI 為1.37～2.95；P＜0.001）、年齡較?。∣R＝0.83，每增加10 歲，95%CI 為0.72～0.95，P＝0.007）及聯(lián)合免疫治療與明顯的甲狀腺毒癥發(fā)生密切相關(guān)（OR＝10.8，95%CI 為4.51～25.6，與CTLA-4 單藥治療比較，P＜0.001）。與甲狀腺功能減退癥發(fā)生關(guān)聯(lián)較強(qiáng)的因素是較高的TSH 基線水平 （OR＝2.33，95% CI 為1.61～3.33，P＜0.001） 和女性 （OR＝3.31，95%CI 為1.67～6.56，P＝0.01）[15]。

2.ICI 種類：甲狀腺損傷還與使用的ICI 類型相關(guān)。與CTLA-4 抑制劑藥物相比，使用PD1/PD-L1抑制劑治療者更易發(fā)生甲狀腺損傷，發(fā)生率為1%～10%[16]，如加上亞臨床甲狀腺功能不全或常規(guī)篩查發(fā)現(xiàn)甲功異常（如僅有實(shí)驗(yàn)室檢查異常，單純TSH升高或減低，而T3、T4正常），其發(fā)生率可高達(dá)50%[17]。CTLA-4 抑制劑導(dǎo)致irAE 時(shí)，患者多先表現(xiàn)為垂體炎，其發(fā)生率可高達(dá)10%，而垂體炎發(fā)生時(shí)可伴有繼發(fā)性甲狀腺功能減低。

在接受派姆單抗治療的患者中，有8%～14%可發(fā)生任何級(jí)別的原發(fā)性甲狀腺功能減退癥；在接受伊匹單抗治療的黑色素瘤患者中，有6%可發(fā)生甲狀腺炎或甲狀腺功能減退癥；在接受伊匹單抗加納武單抗治療的患者中，有10%～22%可發(fā)生甲狀腺炎或甲狀腺功能減退癥[12,18-20]。

3.其他相關(guān)因素：ICI 治療致甲狀腺損傷的相關(guān)因素包括患者的基礎(chǔ)甲狀腺疾病、TSH 水平、自身抗體滴度（合并基礎(chǔ)自身免疫性疾病）、[18F]-氟代脫氧葡萄糖攝取情況，以及腫瘤免疫微環(huán)境狀態(tài)（循環(huán)免疫細(xì)胞表型，如T 細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、CD56）。

二、嚴(yán)重度分級(jí)

甲狀腺損傷的嚴(yán)重度分級(jí)遵循一般臨床試驗(yàn)所采用的不良事件通用標(biāo)準(zhǔn)術(shù)語（Common Terminology Criteria for Adverse Events，CTCAE）[21]。1 級(jí)為輕度，患者無癥狀或僅有輕度癥狀，僅在臨床或診斷時(shí)發(fā)現(xiàn)，無需治療；2 級(jí)為中度，這是最低級(jí)別的局部治療或非侵入性治療指征，患者有年齡相關(guān)的工具性日常生活及活動(dòng)受限；3 級(jí)為重度或有重要醫(yī)學(xué)意義的癥狀，但不會(huì)立即危及生命，這是患者需要住院治療或延長住院時(shí)間的指征，該級(jí)別的甲狀腺損傷具有致殘性，患者的自理能力及日常生活、活動(dòng)受限；4 級(jí)為危及生命，患者需接受緊急治療；5 級(jí)為患者死亡。一般來說，irAE 1～2 級(jí)屬于輕到中度，僅需對(duì)癥處理，不需要住院；更高級(jí)別的irAE（3～4 級(jí)）嚴(yán)重到可能危及患者生命，通常需要入院密切觀察；5 級(jí)是指與不良事件相關(guān)的死亡。

一些與ICI 使用相關(guān)的毒性反應(yīng)，如細(xì)胞因子釋放綜合征或輸液相關(guān)反應(yīng)，很少會(huì)導(dǎo)致甲狀腺損傷。ICI 相關(guān)的甲狀腺損傷通常較輕微（CTCAE 1～2 級(jí)）[22]。

ICI 致甲狀腺損傷的處理原則

ICI 致甲狀腺損傷患者的臨床管理策略，需結(jié)合其是否存在臨床癥狀、癥狀的程度以及甲狀腺功能異常的類型來決定[16,23]，并根據(jù)其發(fā)生irAEs 的等級(jí)來決定其是否需要暫?；蚪K止ICI 治療。如上所述，建議在ICI 甲狀腺損傷的好發(fā)人群中，在治療前常規(guī)進(jìn)行甲狀腺基線水平的評(píng)估，并在治療中定期檢測(cè)甲狀腺功能。

ICI 治療方案的制定以及方案的變更需要內(nèi)分泌專家及腫瘤專家共同商議決定[24-25]。對(duì)于無臨床癥狀的甲狀腺功能異常患者，僅需對(duì)其臨床癥狀和激素水平進(jìn)行監(jiān)測(cè)，暫時(shí)無需治療。對(duì)于有癥狀的甲狀腺毒癥患者，建議在無相關(guān)禁忌證的情況下使用β 受體阻滯劑治療，如患者被確診為GD，需根據(jù)指南進(jìn)行抗甲狀腺藥物治療。

若患者發(fā)生甲狀腺功能減退，且有臨床癥狀或TSH＞10 mIU/L 時(shí)，應(yīng)接受甲狀腺激素替代治療；而當(dāng)TSH 為5～10 mIU/L 時(shí)，應(yīng)結(jié)合患者的臨床癥狀和情況來決定是否需要接受治療。左旋甲狀腺素片的推薦劑量為1.0～1.6 μg/（kg·d），起始劑量為25～50 μg/d，但實(shí)際應(yīng)用時(shí)需要根據(jù)患者的年齡、并發(fā)癥及生存預(yù)后進(jìn)行劑量調(diào)整（調(diào)整方式與其他甲狀腺功能減退患者相同），老年人或心臟病患者推薦起始劑量為12.5 μg/d。甲狀腺炎所致的甲狀腺毒癥緩解后，可繼發(fā)出現(xiàn)甲狀腺功能減退，這部分患者在ICI 治療結(jié)束后，甲狀腺功能有可能恢復(fù)正常。在ICI 治療期間如啟用甲狀腺素替代治療，建議全程檢測(cè)TSH 水平并調(diào)整左旋甲狀腺素片使用劑量。復(fù)查頻率一般在每4～6 周，如患者發(fā)生甲狀腺毒癥，則應(yīng)每2～3 周監(jiān)測(cè)TSH 和甲狀腺激素水平，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能減退的發(fā)生。ICI治療結(jié)束后，可停用左旋甲狀腺素片，但仍需要密切監(jiān)測(cè)患者的臨床癥狀及TSH 水平。大劑量糖皮質(zhì)激素僅用于嚴(yán)重病例，如出現(xiàn)甲狀腺功能亢進(jìn)危象、黏液性水腫昏迷等急癥時(shí)[26]。

小 結(jié)

ICI 致甲狀腺損傷是一種常見的irAE。甲狀腺毒癥往往出現(xiàn)在雙相甲狀腺炎的第一階段，呈一過性發(fā)生并通常會(huì)繼發(fā)甲狀腺功能減退。在ICI 引起的GD 中，由于TRAb 激活極為罕見。此外，原發(fā)性GD 不會(huì)因ICI 而加重，并有向甲狀腺功能減退發(fā)展的趨勢(shì)。ICI 誘導(dǎo)的甲狀腺損傷可能具有與自發(fā)性自身免疫性甲狀腺功能減退相似的發(fā)病機(jī)制[27]。美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)指南建議,在患者開始ICI 治療前，先評(píng)估其甲狀腺功能，并在治療期間每4～6 周監(jiān)測(cè)其甲狀腺功能，每年或根據(jù)癥狀進(jìn)行重復(fù)檢測(cè)。如果患者既往有自身免疫性甲狀腺病史，則需要進(jìn)行更密切的監(jiān)測(cè)，但不建議對(duì)甲狀腺抗體進(jìn)行系統(tǒng)篩查[28]。

值得注意的是，研究顯示，使用ICI 治療后發(fā)生irAE 的患者通常比未發(fā)生irAE 者表現(xiàn)出更好的腫瘤治療反應(yīng)，在無進(jìn)展生存期、總生存期和總體緩解率方面有顯著改善。這表明自身免疫與ICI抗腫瘤作用之間存在密切聯(lián)系[29]。因此，針對(duì)ICI 所誘導(dǎo)的甲狀腺損傷，需要進(jìn)行客觀評(píng)價(jià)，或更需要注重疾病遠(yuǎn)期預(yù)后評(píng)估，以最大程度保障ICI 的順利應(yīng)用。