腦微出血對(duì)缺血性卒中臨床療效影響研究進(jìn)展

張夢(mèng)珂 趙文博 吉訓(xùn)明

腦微出血（CMBs）系紅細(xì)胞滲漏至腦小血管外使血管周圍含鐵血黃素沉積所致，直徑2~10 mm，MRI表現(xiàn)為微小的圓形信號(hào)缺失灶［1］。一項(xiàng)基于國(guó)人的流行病學(xué)調(diào)查顯示，腦微出血在50~59歲人群中發(fā)生率約為7.6%，60~69歲為18.4%，70~80歲為24.8%［2］。國(guó)外研究顯示，≥80歲人群腦微出血發(fā)生率高達(dá)35.7%［3］。目前認(rèn)為，腦微出血主要是腦小動(dòng)脈損傷所致，是腦小血管?。–SVD）的表現(xiàn)，與缺血性卒中存在明顯關(guān)聯(lián)性。有35%~71%的缺血性卒中患者并發(fā)腦微出血［4］，存在腦微出血的患者缺血性卒中發(fā)生率和復(fù)發(fā)率均隨腦微出血灶數(shù)目的增加而上升［5?6］，且腦出血風(fēng)險(xiǎn)也顯著高于無(wú)腦微出血的患者［5，7］。與腦出血不同，腦微出血后并不導(dǎo)致明顯的急性神經(jīng)功能缺損，但與遠(yuǎn)期認(rèn)知功能障礙和精神行為異常密切相關(guān)，影響缺血性卒中患者的神經(jīng)功能預(yù)后。隨著腦微出血灶陽(yáng)性檢出率的增加，腦微出血對(duì)缺血性卒中患者臨床療效和預(yù)后的影響越來(lái)越受到關(guān)注。本文擬對(duì)腦微出血病理生理學(xué)機(jī)制、影像學(xué)評(píng)估及其對(duì)缺血性卒中臨床表現(xiàn)和療效的影響進(jìn)行綜述。

一、腦微出血病理生理學(xué)機(jī)制

腦微出血的發(fā)生機(jī)制尚未十分明確，目前假說(shuō)有血管內(nèi)皮功能障礙、炎癥反應(yīng)、β?淀粉樣蛋白（Aβ）沉積、血?腦屏障破壞和基因多態(tài)性等。腦微出血的解剖分布不同，病因不同，腦葉微出血主要與Aβ沉積有關(guān)，腦深部或混合分布的微出血?jiǎng)t多見于高血壓性腦血管病［8?10］。年齡和高血壓是腦微出血的常見危險(xiǎn)因素，衰老與長(zhǎng)期高血壓可以引起腦小血管玻璃樣變和動(dòng)脈粥樣硬化，隨著血管結(jié)構(gòu)發(fā)生纖維素樣壞死，破裂出血的風(fēng)險(xiǎn)增加；同時(shí)，管壁脂質(zhì)沉積致大動(dòng)脈粥樣硬化后血管高度和寬度驟然縮小，搏動(dòng)性血流使大動(dòng)脈中膜彈性蛋白層斷裂，腦血管反應(yīng)性（CVR）降低，形成的脈沖波對(duì)遠(yuǎn)端小血管產(chǎn)生較大的縱向剪切力，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞，腦血流自動(dòng)調(diào)節(jié)（CA）能力受損，易引起腦血管破裂出血［11?13］。

大動(dòng)脈粥樣硬化是缺血性卒中的主要病理生理學(xué)基礎(chǔ)。顱內(nèi)外大動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄患者發(fā)生腦微出血的傾向較高［14?15］，血?腦屏障破壞可能是腦微出血的始動(dòng)環(huán)節(jié)［16?18］。大動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄或閉塞可以導(dǎo)致慢性腦低灌注（CCH）或急性缺血性卒中，腦低灌注進(jìn)一步導(dǎo)致基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）生成增加［19］，后者降解細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）以及基底膜的膠原蛋白和彈性蛋白，破壞血?腦屏障緊密連接，增加血?腦屏障通透性，同時(shí)還誘導(dǎo)血管新生。血管新生初期血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）和一氧化氮合酶（NOS）催化生成的一氧化氮等使血管舒張［20?21］，血管周圍間隙（PVS）擴(kuò)大，血管通透性增加，促使腦微血管破裂和發(fā)生出血性轉(zhuǎn)化，從而導(dǎo)致腦微出血。此外，近端大動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄使遠(yuǎn)端小血管血供減少，局部腦血流量（rCBF）減少或腦血管反應(yīng)性降低［22］，導(dǎo)致腦組織Aβ清除障礙，使其沉積于顱內(nèi)小動(dòng)脈中?外膜，引起管壁纖維素樣壞死，易發(fā)生腦葉微出血。盡管部分動(dòng)脈粥樣硬化并未造成管腔狹窄致腦血流動(dòng)力學(xué)改變，但是由于斑塊存在薄或破裂的纖維帽、斑塊內(nèi)出血、大的壞死脂質(zhì)核心等易損特征，亦增加缺血性卒中的發(fā)生和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。研究顯示，斑塊大脂質(zhì)核心體積與腦微出血及其嚴(yán)重程度相關(guān)［23?24］，但不穩(wěn)定型斑塊的病理學(xué)特征與腦微出血并發(fā)缺血性卒中的相關(guān)性及其潛在作用機(jī)制尚待進(jìn)一步研究。

近年研究者們開始探討腦微出血與血管內(nèi)皮功能障礙和炎癥反應(yīng)的相關(guān)機(jī)制。血管內(nèi)皮細(xì)胞是血?腦屏障的重要組分之一，其分泌多種細(xì)胞因子調(diào)節(jié)血管穩(wěn)態(tài)。血管內(nèi)皮損傷后神經(jīng)血管單元（NVU）完整性破壞，血?腦屏障通透性降低，引發(fā)腦微出血。血管內(nèi)皮細(xì)胞在調(diào)節(jié)血管張力、介導(dǎo)炎癥反應(yīng)、平衡凝血與纖溶以及血管修復(fù)和重建中發(fā)揮重要作用［20］。有研究顯示，多種血管內(nèi)皮相關(guān)炎癥反應(yīng)標(biāo)志物與腦微出血有關(guān)，除外超敏C?反應(yīng)蛋白（hs?CRP）、白細(xì)胞介素?6和18（IL?6和IL?18）［18］，細(xì)胞間黏附分子（ICAM）、可溶性E?選擇素在缺血性卒中伴發(fā)腦微出血的患者中亦升高［25?27］，提示血管內(nèi)皮功能障礙和炎癥反應(yīng)均參與腦微出血的發(fā)生，但其內(nèi)在因果關(guān)系尚未完全明確，有待進(jìn)一步研究以為其預(yù)防與治療提供新的途徑。

二、腦微出血影像學(xué)評(píng)估及其對(duì)臨床表現(xiàn)的影響

腦小血管病通過破壞腦網(wǎng)絡(luò)和神經(jīng)可塑性以影響缺血性卒中患者預(yù)后，腦微出血作為腦小血管病的主要影像學(xué)標(biāo)志物，除與缺血性卒中后神經(jīng)功能和病死率相關(guān)外［28?31］，還嚴(yán)重影響腦卒中后認(rèn)知功能和精神行為，但臨床常用的評(píng)估指標(biāo)如美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）等對(duì)腦卒中后認(rèn)知功能和精神心理預(yù)后的預(yù)測(cè)效果并不理想，腦微出血作為新的影像學(xué)標(biāo)志物對(duì)預(yù)測(cè)預(yù)后有一定的指導(dǎo)意義。

1.腦微出血的影像學(xué)評(píng)估臨床上通常采用T2*?梯度回波序列（GRE）或磁敏感加權(quán)成像（SWI）檢測(cè)腦微出血，后者的診斷敏感性高于前者［32］，SWI使腦微出血的陽(yáng)性檢出率增加，但假陰性率仍有18%~48%［33］。由此可見，影像學(xué)檢查方法對(duì)腦微出血灶數(shù)目的低估阻礙其在神經(jīng)認(rèn)知領(lǐng)域的深入研究。目前主要通過視覺評(píng)估以判斷和定量分析腦微出血，包括腦微出血解剖評(píng)分量表（MARS）和觀察者腦微出血評(píng)分量表（BOMBS），前者包含更詳細(xì)的腦葉解剖以利于腦微出血在認(rèn)知領(lǐng)域的研究，后者對(duì)腦微出血病灶的大小進(jìn)行分類，但由于多數(shù)研究者認(rèn)為腦微出血灶大小的意義臨床較小，故研究 中 多 采 用MARS量 表［34?35］。然 而，上 述 視 覺 評(píng) 估量表對(duì)多發(fā)性腦微出血的效果較差，尤其對(duì)于潛在淀粉樣腦血管?。–AA）的患者，僅采用視覺評(píng)估量表難以定量分析疾病嚴(yán)重程度。定量磁敏感圖（QSM）基于不同組織結(jié)構(gòu)的磁敏感性定量分析其磁化率，且不受回波時(shí)間（TE）的影響，可以鑒別腦微出血與鈣化［36?37］。同時(shí)，計(jì)算機(jī)自動(dòng)分析也是目前研究熱點(diǎn)［38］，可以縮小評(píng)估者之間的信度，縮短評(píng)估時(shí)間，未來(lái)有望用于急診MRI檢查。

2.腦微出血對(duì)腦卒中后認(rèn)知功能的影響約有50%的腦卒中患者可進(jìn)展為血管性認(rèn)知損害（VCI）甚至血管性癡呆（VaD）［39］，并發(fā)腦微出血的患者腦卒中后認(rèn)知功能障礙（PSCI）發(fā)生率增加。Yatawara等［40］在首次發(fā)作的急性輕度缺血性卒中且無(wú)癡呆病史的患者中發(fā)現(xiàn)，無(wú)論梗死灶部位和大小，腦微出血均直接影響腦卒中后認(rèn)知功能，腦微出血灶≥3個(gè)的患者發(fā)生腦卒中后癡呆（PSD）的風(fēng)險(xiǎn)是無(wú)腦微出血的3.79倍。急性缺血性卒中或短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）后3~6個(gè)月，腦微出血患者常發(fā)生多個(gè)認(rèn)知域功能下降，尤其是記憶力和語(yǔ)音流暢性（phonemic fluency）［41］，其中，腦葉微出血患者發(fā)生延遲記憶障礙的風(fēng)險(xiǎn)是正常對(duì)照者的10倍［40］。亦有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，腦葉微出血與缺血性卒中后執(zhí)行功能障礙顯著相關(guān)［42］。一項(xiàng)隨訪5.7年的小樣本隊(duì)列研究顯示，腦微出血始終與額葉執(zhí)行功能障礙相關(guān)［43］，但Yatawara等［40］認(rèn)為，腦微出血對(duì)腦卒中后認(rèn)知功能的影響是短暫性的，對(duì)腦卒中后2年的認(rèn)知功能已無(wú)明顯影響。因此，腦微出血對(duì)缺血性卒中患者預(yù)后和臨床結(jié)局的長(zhǎng)期影響和預(yù)測(cè)價(jià)值尚待更多縱向研究進(jìn)一步明確。

3.腦微出血對(duì)腦卒中后抑郁的影響腦微出血可以誘發(fā)腦卒中患者的精神障礙，尤其是多發(fā)性腦葉微出血與缺血性卒中后抑郁嚴(yán)重程度相關(guān)［44］，是腦卒中后抑郁（PSD）的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，其機(jī)制可能與腦微出血致情緒調(diào)控相關(guān)的白質(zhì)纖維束結(jié)構(gòu)損傷和潛在的淀粉樣腦血管病有關(guān)［45］，但腦微出血灶數(shù)目與抑郁的相關(guān)性及其對(duì)抑郁進(jìn)展的影響尚待進(jìn)一步研究，有望成為腦卒中后抑郁新的干預(yù)方向。同時(shí)，抗抑郁藥物選擇性5?羥色胺再攝取抑制劑（SSRI）可以減少血小板聚集，導(dǎo)致顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)增加，但其對(duì)腦微出血的影響尚存爭(zhēng)議。橫斷面研究證實(shí)抗抑郁藥物與腦微出血無(wú)關(guān)聯(lián)性［46］。但一項(xiàng)隨訪3.9年的縱向研究顯示，選擇性5?羥色胺再攝取抑制劑尤其是與5?羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體（5?HTT）中等親和力的抗抑郁藥物可以增加腦微出血的風(fēng)險(xiǎn)［47］。然而，上述研究所納入對(duì)象的基線均無(wú)腦微出血，因此，對(duì)并發(fā)腦微出血的缺血性卒中患者是否有同樣影響以及其潛在作用機(jī)制尚待進(jìn)一步研究。

對(duì)缺血性卒中預(yù)后的預(yù)測(cè)一直是臨床關(guān)注的問題，可以影響患者的個(gè)體化臨床決策。包含腦微出血的腦小血管病影像學(xué)總負(fù)荷是缺血性卒中預(yù)后預(yù)測(cè)的研究熱點(diǎn)，腦小血管病影像學(xué)總負(fù)荷與腦卒中后抑郁、步態(tài)障礙、神經(jīng)功能預(yù)后不良和腦卒中復(fù)發(fā)顯著相關(guān)［48?51］。未來(lái)推動(dòng)定量化影像學(xué)技術(shù)和規(guī)范化評(píng)估量表的應(yīng)用將有助于進(jìn)一步驗(yàn)證其對(duì)缺血性卒中預(yù)后的實(shí)際預(yù)測(cè)價(jià)值。

三、腦微出血與缺血性卒中療效

靜脈溶栓、血管內(nèi)機(jī)械取栓術(shù)和抗栓治療（包括抗凝治療和抗血小板治療）是目前公認(rèn)的缺血性卒中有效治療方法，早期顱內(nèi)出血是其最嚴(yán)重的并發(fā)癥，因此早期預(yù)測(cè)顱內(nèi)出血一直倍受關(guān)注，尤其是對(duì)于需抗凝治療的缺血性卒中患者，如何權(quán)衡獲益與風(fēng)險(xiǎn)是臨床醫(yī)師需要面臨的棘手問題。

1.腦微出血對(duì)靜脈溶栓療效的影響并發(fā)腦微出血的缺血性卒中患者靜脈溶栓后是否增加顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)仍存爭(zhēng)議。多項(xiàng)Meta分析顯示，腦微出血可增加靜 脈溶栓后顱內(nèi)出血發(fā)生率［10，52?54］和靜脈 溶栓 后3～6個(gè) 月 神 經(jīng) 功 能 預(yù) 后 不 良 發(fā) 生 率［10，53，55?56］，但也有研究顯示基線腦微出血與靜脈溶栓后顱內(nèi)出 血 并 無(wú) 關(guān) 聯(lián) 性［56?57］。目 前 普 遍 認(rèn) 為，腦 微 出 血灶>10個(gè)的患者靜脈溶栓后3個(gè)月預(yù)后不良發(fā)生率顯著增加，雖不推薦靜脈溶栓前行MRI篩查，但此類患者的獲益與風(fēng)險(xiǎn)尚待進(jìn)一步權(quán)衡。Schlemm等［58］首次對(duì)這一問題進(jìn)行探究，發(fā)現(xiàn)對(duì)于腦微出血灶>10個(gè)的患者，出現(xiàn)以下情況時(shí)靜脈溶栓風(fēng)險(xiǎn)大于獲益：（1）年齡≥80歲且NIHSS評(píng)分≥15。（2）年齡≥80歲、NIHSS評(píng)分≥5且治療時(shí)間延遲≥4小時(shí)。（3）年齡≥60歲、NIHSS評(píng)分≥15且治療時(shí)間延遲≥2小時(shí)。他們認(rèn)為，有效控制靜脈溶栓前急診MRI檢查時(shí)間的延遲，有可能使此類患者從篩查中獲益。此外，靜脈溶栓后可以新增腦微出血。Braemswig等［59］的Meta分析顯示，約4%的缺血性卒中患者靜脈溶栓后可出現(xiàn)遠(yuǎn)隔區(qū)域新發(fā)腦微出血灶，而非梗死灶內(nèi)出血［10］，其中80%位于腦葉，提示潛在的淀粉樣腦血管病可能是缺血性卒中患者靜脈溶栓后新發(fā)腦微出血的主要原因，與病理學(xué)研究結(jié)果相一致［60］；尤其是對(duì)于靜脈溶栓前>2個(gè)腦微出血灶的患者，其新發(fā)腦微出血的可能性更高，腦實(shí)質(zhì)出血的風(fēng)險(xiǎn)也相應(yīng)增加［59］。然而，目前腦微出血并非靜脈溶栓的絕對(duì)禁忌證，且無(wú)證據(jù)顯示靜脈溶栓前需行MRI篩查。2019年，美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（AHA）/美國(guó)卒中協(xié)會(huì)（ASA）發(fā)布的急性缺血性卒中早期治療指南指出，既往MRI證實(shí)存在>10個(gè)腦微出血灶的患者靜脈溶栓的獲益尚不清楚［61］，因此，對(duì)于此類患者，需進(jìn)一步研究以建立臨床可行的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型。同時(shí)，這類患者靜脈溶栓后行MRI檢查新發(fā)腦微出血是否可以為后續(xù)降壓、抗血小板和抗凝治療提供個(gè)體化指導(dǎo)尚待臨床研究的證實(shí)。

2.腦微出血對(duì)血管內(nèi)治療效果的影響對(duì)于顱內(nèi)大動(dòng)脈閉塞致缺血性卒中患者，降低血管內(nèi)機(jī)械取栓術(shù)后癥狀性顱內(nèi)出血的發(fā)生率始終是研究者們關(guān)注的焦點(diǎn)。術(shù)前腦微出血是否影響血管內(nèi)機(jī)械取栓術(shù)預(yù)后、增加術(shù)后顱內(nèi)出血發(fā)生率尚無(wú)定論。Choi等［62］的研究顯示，存在腦微出血特別是≥5個(gè)腦微出血灶和腦葉微出血是血管再通后3個(gè)月臨床預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素，并增加癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率，但與血管再通不成功患者的臨床預(yù)后并無(wú)關(guān)聯(lián)性，這可能與缺血?再灌注損傷致血?腦屏障破壞 有 關(guān)，而 非 側(cè)支代償能 力 損 傷 所 致［63］。Wu等［64］的Meta分析顯示，腦微出血對(duì)術(shù)后顱內(nèi)出血無(wú)明顯影響，即使腦微出血灶≥5個(gè)也并未增加顱內(nèi)出血發(fā)生率。Shi等［65］認(rèn)為，無(wú)論是單純血管內(nèi)機(jī)械取栓術(shù)還是靜脈溶栓橋接血管內(nèi)機(jī)械取栓術(shù)，雖然基線腦微出血使術(shù)后新發(fā)腦微出血的風(fēng)險(xiǎn)增加4倍，但新發(fā)腦微出血并未影響出血性轉(zhuǎn)化率、住院率、病死率和神經(jīng)功能預(yù)后。近期一項(xiàng)回顧性研究亦證實(shí)，腦微出血與術(shù)后顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)和術(shù)后3個(gè)月神經(jīng)功能預(yù)后均無(wú)關(guān)聯(lián)性，而且并未降低血管再通率［66］。因此目前多認(rèn)為，術(shù)前腦微出血未明顯增加術(shù)后顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)和預(yù)后不良發(fā)生率，腦微出血負(fù)荷和部位均非單純血管內(nèi)機(jī)械取栓術(shù)或靜脈溶栓橋接血管內(nèi)機(jī)械取栓術(shù)的禁忌證，尚待進(jìn)一步研究。同時(shí)，腦微出血對(duì)動(dòng)脈溶栓預(yù)后的影響尚缺乏臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。

3.腦微出血對(duì)抗血小板治療效果的影響缺血性卒中患者長(zhǎng)期服用抗血小板藥物的出血風(fēng)險(xiǎn)是亟待解決的問題，并發(fā)腦微出血的患者更易發(fā)生顱內(nèi)出血［67］，且與其負(fù)荷呈正相關(guān)。服用抗血小板藥物還可新增腦微出血［68?69］，尤其是基線存在腦微出血的患者可增加腦葉微出血的風(fēng)險(xiǎn)［70］，而非腦深部和幕下微出血［67］，提示相較高血壓，淀粉樣腦血管病可能是腦微出血的更強(qiáng)有力危險(xiǎn)因素。目前，對(duì)于多發(fā)性腦微出血的抗血小板治療方案尚無(wú)明確推薦意見。Lau等［71］發(fā)現(xiàn)，存在≥5個(gè)腦微出血灶的患者，短暫性腦缺血發(fā)作或者急性缺血性卒中發(fā)病1年內(nèi)缺血性卒中和心血管事件風(fēng)險(xiǎn)超過顱內(nèi)出血和嚴(yán)重顱外出血，應(yīng)堅(jiān)持抗血小板治療，但發(fā)病1年后顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)有可能超過獲益，應(yīng)酌情改變治療方案。對(duì)于高危短暫性腦缺血發(fā)作或輕度缺血性卒中患者，氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療3個(gè)月并未較單純阿司匹林增加腦微出血的風(fēng)險(xiǎn)［72］。但低劑量阿司匹林較常規(guī)劑量能否在不增加缺血性卒中復(fù)發(fā)的情況下降低腦出血風(fēng)險(xiǎn)，相關(guān)研究正在進(jìn)行中——AIM（Low?dose Aspirin Therapy in Patients with Ischemic Stroke and Microbleeds）研究（clinicaltrials.gov；試驗(yàn)編號(hào)：NCT04504864）。新型抗血小板藥物較傳統(tǒng)藥物更具優(yōu)勢(shì)，在亞洲人群中進(jìn)行的CASISP（Cilostazol vs Aspirin for Secondary Ischemic Stroke Prevention）研究顯示，西洛他唑和阿司匹林均可新增腦微出血，但前者嚴(yán)重顱內(nèi)出血發(fā)生 率 顯 著 降 低［73］。PICASSO（PreventIon of CArdiovascular Events in iSchemic Stroke Patients with High Risk of Cerebral HemOrrhage）研究的亞組分析顯示，對(duì)于≥2個(gè)腦微出血灶的患者，西洛他唑安全性（出血事件和腦卒中復(fù)發(fā)）優(yōu)于阿司匹林，但在有顱內(nèi)出血病史的患者中二者無(wú)明顯差異［74］，與既往研究得出的西洛他唑更適合腦小血管病患者的結(jié)論相一致，可能與西洛他唑舒張小血管、保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞和血?腦屏障的作用相關(guān)［75］，但是其對(duì)≥5個(gè)腦葉微出血灶患者的安全性有待商榷。此外，探究腦微出血患者是否存在抗血小板藥物抵抗也有利于個(gè)體化治療。國(guó)外研究顯示，腦小血管病患者阿司匹林抵抗的發(fā)生率約為26%［76］，但缺少腦微出血與抗血小板藥物抵抗之間的研究?；诂F(xiàn)有大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，腦微出血并未改變抗血小板治療對(duì)臨床結(jié)局的影響，且不同種類抗血小板藥物和治療方案（單抗或雙聯(lián)抗血小板）對(duì)新發(fā)腦微出血 并無(wú)明顯影響［72?73，77］。目前僅 并發(fā)腦微出血不限制抗血小板藥物的應(yīng)用，然而對(duì)于既往存在反復(fù)腦葉出血或多發(fā)腦葉微出血的患者，則應(yīng)慎重考慮。未來(lái)腦微出血能否真正為臨床決策提供更準(zhǔn)確的指導(dǎo)尚待進(jìn)一步研究證實(shí)。

4.腦微出血對(duì)抗凝治療效果的影響對(duì)于伴發(fā)房顫的缺血性卒中患者，口服抗凝藥是預(yù)防復(fù)發(fā)性和系統(tǒng)性栓塞事件最有效的措施，但>30%的房顫患者存在腦微出血［78］。研究顯示，腦微出血與抗凝治療后顱內(nèi)出血相關(guān)［79?83］，且腦微出血灶數(shù)目在預(yù)測(cè)顱內(nèi)出血方面較HAS?BLED和CHA2DS2?VASc評(píng)分更敏感［79?80］，未來(lái)可以考慮將其納入臨床評(píng)估工具中以提高其預(yù)測(cè)效能，仍有待大樣本臨床研究的證 實(shí)。CROMIS?2（Cerebral Microbleeds andIntracranial Haemorrhage Risk in Patients Anticoagulated for Atrial Fibrillation after Acute Ischaemic Stroke or Transient Ischaemic Attack）研究以及和一項(xiàng)納入38項(xiàng)隊(duì)列研究的Meta分析結(jié)果均顯示，房顫致缺血性卒中復(fù)發(fā)和血管事件死亡的概率遠(yuǎn)高于抗凝治療相關(guān)顱內(nèi)出血發(fā)生率［79，84］。

MOASIS?AF（Impact of Cerebral Microbleeds on Outcomes in Asian Patients with Acute Ischemic Stroke and Atrial Fibrillation Taking Anticoagulants）研究顯示，腦微出血灶≥5個(gè)與缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)增加呈正相關(guān)［85］，但既往相關(guān)研究則認(rèn)為腦微出血與缺血性卒中復(fù)發(fā)之間的正相關(guān)趨勢(shì)并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［7，79，81，86?87］，可 能與MOASIS?AF研 究納入對(duì) 象 中高負(fù)荷腦微出血比例較高有關(guān)。除腦微出血負(fù)荷外，病變部位對(duì)抗凝治療效果亦有影響，MOASIS?AF研究顯示，腦微出血部位并不影響抗凝治療后不良心腦血管事件發(fā)生率，但腦葉微出血更易發(fā)生顱內(nèi)出血［85］。HERO（Intracerebral Hemorrhage Due to Oral Anticoagulants:Prediction of the Risk by Magnetic Resonance）研究結(jié)果顯示，腦深部和混合分布的微出血更易發(fā)生顱內(nèi)出血，但差異并未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［81］。不同類型抗凝藥對(duì)腦微出血的影響不同。多發(fā)性腦微出血患者應(yīng)用傳統(tǒng)抗凝藥時(shí)應(yīng)慎重。Soo等［80］針對(duì)中國(guó)人群的首次前瞻性研究顯示，腦微出血灶≤4個(gè)時(shí)華法林治療2年后缺血性卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高于顱內(nèi)出血，而≥5個(gè)時(shí)顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)則高于缺血性卒中。與維生素K阻斷劑相比，新型抗凝藥可能更適用于腦微出血患者。MOASIS?AF研究顯示，新型口服抗凝藥組患者不良心腦血管事件發(fā)生率低于華法林組［85］。CMB?NOW（The Cerebral Microbleeds as a Predictor of Future Intra?Cerebral Hemorrhage during NOACs or Warfarin Therapy in NVAF Patients with Acute Ischemic Stroke）研究的初步結(jié)果顯示，與華法林相比，新型口服抗凝藥不易新增腦微出血［88］，與Cheng等［89］的Meta分析結(jié)果相一致。然而，HERO研究和CROMIS?2研究均顯示抗凝藥種類對(duì)顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)并無(wú)影響［79，81］。因此尚待多中心大樣本臨床研究進(jìn)一步驗(yàn)證。對(duì)于合并非瓣膜性房顫的缺血性卒中患者，并發(fā)腦微出血時(shí)缺血性卒中復(fù)發(fā)的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)高于無(wú)腦微出血［79，84］，因此，目前尚無(wú)法限制此類患者的抗凝治療，腦微出血高負(fù)荷或病變位于皮質(zhì)，可選擇出血風(fēng)險(xiǎn)較小的新型口服抗凝藥或左心耳封堵術(shù)，但其風(fēng)險(xiǎn)獲益比的臨界值尚待更多隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)提供新的證據(jù)。

綜上所述，隨著老齡化進(jìn)程的加劇，腦微出血的預(yù)防與治療及其對(duì)相關(guān)治療效果的影響越來(lái)越受到關(guān)注，但現(xiàn)有的臨床試驗(yàn)證據(jù)并不能改變?nèi)毖宰渲械闹委煼桨?。腦微出血的發(fā)病機(jī)制和有效的干預(yù)措施仍不明確，目前治療大多集中于血管危險(xiǎn)因素的處理和對(duì)癥治療，尚缺乏針對(duì)腦微出血早期預(yù)防與治療的相關(guān)試驗(yàn)。未來(lái)研究可基于腦微出血的病因，在基礎(chǔ)研究中探尋適宜的靶向藥物和非藥物治療方法；在影像學(xué)技術(shù)上開發(fā)更智能化、標(biāo)準(zhǔn)化、定量化的評(píng)估系統(tǒng)以用于預(yù)測(cè)臨床預(yù)后；在臨床實(shí)踐中開展更多大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和長(zhǎng)期縱向研究以闡明腦微出血與缺血性卒中常規(guī)治療之間的相互作用，完善目前基于顱內(nèi)大動(dòng)脈的缺血性卒中診療系統(tǒng)；同時(shí)為預(yù)防無(wú)癥狀性腦血管病患者的認(rèn)知功能障礙、精神行為異常、步態(tài)障礙以及缺血性和出血性卒中事件的發(fā)生提供新的思路。腦微出血有可能為預(yù)測(cè)心腦血管事件提供新的途徑，并成為評(píng)估臨床療效的影像學(xué)標(biāo)志物。

利益沖突無(wú)