特立氟胺用于復(fù)發(fā)型多發(fā)性硬化患者的長期安全性和有效性：Ⅲ期TOWER延長試驗(yàn)解讀

胡學(xué)強(qiáng) 許賢豪

多發(fā)性硬化(multiple sclerosis，MS)是一種以中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)炎性脫髓鞘病變?yōu)橹饕攸c(diǎn)的免疫介導(dǎo)性疾病，好發(fā)于青壯年[1]。近20年來，疾病修正療法(disease-modifying therapy，DMT)逐漸成為MS治療的長期綜合管理策略，旨在減少M(fèi)S復(fù)發(fā)率、減輕惡化的程度、延緩疾病自然進(jìn)程并緩解患者臨床癥狀，改善患者預(yù)后。目前，中國食品藥品監(jiān)督管理局已經(jīng)批準(zhǔn)上市的DMT藥物有口服特立氟胺、芬戈莫德和注射用重組人β-1b干擾素，其中特立氟胺是《多發(fā)性硬化診斷和治療中國專家共識》推薦的DMT一線口服治療藥物[1]。全球多中心Ⅲ期TOWER核心研究中，1169例復(fù)發(fā)型多發(fā)性硬化(relapsing forms of multiple sclerosis，RMS)患者隨機(jī)接受安慰劑或特立氟胺(7 mg和14 mg)治療，結(jié)果顯示特立氟胺用于RMS患者有效且安全性和耐受性良好，與安慰劑相比，特立氟胺14 mg可使RMS患者的年復(fù)發(fā)率(annualized relapse rate，ARR)降低36.3%(P=0.0001)，并有效延遲持續(xù)12周確認(rèn)的殘疾惡化(confirmed disability worsening，CDW)的發(fā)生時間[2]，且特立氟胺組與安慰劑組不良事件(adverse events，AEs；83%～86%)、嚴(yán)重AEs(約為12%)發(fā)生率均相似。針對Ⅲ期TOWER核心研究中中國亞組人群的分析顯示，特立氟胺14 mg組較安慰劑組ARR降低達(dá)到71.2%(P=0.0012)，降低比例大于總體人群，且安全性良好，與總體人群結(jié)果一致[3]。

由于MS是終生性神經(jīng)退行性疾病，患者需要長期有效且耐受性良好的治療，因此DMT藥物的長期安全性問題值得關(guān)注。特立氟胺用于RMS患者的Ⅱ期研究延長試驗(yàn)[4](隨訪長達(dá)8.5年)、用于MS患者的TEMSO延長試驗(yàn)[5](隨訪長達(dá)9年)、用于臨床孤立綜合征患者的TOPIC延長試驗(yàn)[6]，均已證實(shí)了特立氟胺長期治療的療效與安全性。為進(jìn)一步了解特立氟胺在RMS患者中長期應(yīng)用的安全性、耐受性和有效性，近期發(fā)表于《Multiple Sclerosis and Related Disorders》期刊的Ⅲ期TOWER延長試驗(yàn)[7]，將完成Ⅲ期TOWER核心研究的安慰劑組、特立氟胺7 mg組、特立氟胺14 mg組共751例RMS患者統(tǒng)一為特立氟胺14 mg/d治療，特立氟胺中位暴露時間為4.25年(最長達(dá)6.3年)，提示特立氟胺14 mg的療效在RMS患者中得以長期維持，且安全性與Ⅲ期TOWER核心研究一致。本文對Ⅲ期TOWER延長試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行解讀及討論評述，以供讀者參考。

1 特立氟胺用于RMS患者的長期安全性和耐受性

Ⅲ期TOWER延長試驗(yàn)中，所有治療組的任意AEs發(fā)生率相似(安慰劑/特立氟胺14 mg組80.9%，特立氟胺7 mg/14 mg組74.9%，特立氟胺14 mg/14 mg組80.7%)，長期安全性與Ⅲ期TOWER核心研究期間一致(83%～86%)。此外，導(dǎo)致永久終止治療的AEs發(fā)生率較低，且各組之間相似。針對中國人群的Ⅲ期TOWER核心研究亞組分析也觀察到類似結(jié)果，三組的AEs發(fā)生率相似[3]。這些結(jié)果支持特立氟胺的長期安全性和耐受性。

Ⅲ期TOWER延長試驗(yàn)期間，對中性粒細(xì)胞減少、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)升高、周圍神經(jīng)病變、高血壓和惡性腫瘤等AEs予以特別關(guān)注。結(jié)果顯示上述AEs發(fā)生率低，而常見AEs各組間發(fā)生率相似。值得注意的是，與Ⅲ期TOWER核心研究期間比較，特立氟胺7 mg/14 mg組和特立氟胺14 mg/14 mg組ALT升高(分別11%比3.0%、14%比5.2%)、頭發(fā)稀疏(分別10%比4.5%、13%比4.3%)發(fā)生率均保持在較低水平。在隨訪長達(dá)9年的TEMSO延長試驗(yàn)中也觀察到類似情況[5]。這些發(fā)現(xiàn)提示，在開始特立氟胺治療后短期內(nèi)發(fā)生ALT升高、頭發(fā)稀疏的可能性較高，但隨著治療時間的延長，ALT升高、頭發(fā)稀疏的不良事件發(fā)生率會逐漸降低。由于ALT水平升高、頭發(fā)稀疏是導(dǎo)致中止治療的常見不良事件[8]，因此兩者發(fā)生率的逐漸降低，或有助于提高治療持續(xù)性，實(shí)現(xiàn)長期管理。

既往有研究顯示，MS患者的免疫調(diào)節(jié)療法與感染風(fēng)險增加相關(guān)[9]。在部分其他DMT藥物治療中，感染風(fēng)險增加，如注射那他珠單抗治療的患者流感、泌尿道感染、上呼吸道感染和鼻咽炎的總體發(fā)病率呈上升趨勢[9]；注射那他珠單抗治療與進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病(PML)風(fēng)險增加相關(guān)，口服芬戈莫德或富馬酸二甲酯的患者中也曾多次報道發(fā)生PML事件[10]，如2013年8月29日，美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)提示歐洲1例診斷為疑似MS的患者在使用藥物芬戈莫德后出現(xiàn)罕見的嚴(yán)重腦部感染——PML，此后陸續(xù)有報道顯示前6個月未接受那他珠單抗治療的患者，接受芬戈莫德治療后出現(xiàn)PML。與此同時，一些個案報道也指出芬戈莫德治療后廣泛出現(xiàn)致命性水痘-帶狀皰疹病毒(VZV)感染/再激活、皰疹性腦炎和隱球菌性腦膜炎[11-14]。Ⅲ期TOWER核心研究中，安慰劑組和特立氟胺組感染發(fā)生率相似，Ⅲ期TOWER延長試驗(yàn)期間，特立氟胺7 mg/14 mg、特立氟胺14 mg/14 mg組感染發(fā)生率與Ⅲ期TOWER核心研究相應(yīng)劑量組保持一致，且特立氟胺治療未帶來嚴(yán)重感染發(fā)生率的增加。且值得注意的是，Ⅲ期TOWER延長試驗(yàn)期間，從安慰劑轉(zhuǎn)為特立氟胺14 mg治療后，還觀察到感染發(fā)生率沒有升高(Ⅲ期TOWER核心研究為51%，Ⅲ期TOWER延長試驗(yàn)為38.6%)。這或許與特立氟胺為免疫調(diào)節(jié)劑而非免疫抑制劑有關(guān)。特立氟胺可以選擇性、可逆性抑制二氫乳清酸脫氫酶(DHODH)，從而抑制外周活化的T和B淋巴細(xì)胞的增殖。靜息淋巴細(xì)胞經(jīng)嘧啶補(bǔ)救合成途徑增殖，不依賴線粒體 DHODH 酶，因此，特立氟胺不影響靜息淋巴細(xì)胞基本穩(wěn)態(tài)功能，保留了保護(hù)性免疫應(yīng)答[15]。既往臨床研究也證實(shí)了這一觀點(diǎn)，即特立氟胺治療的MS患者對季節(jié)性流感疫苗能夠產(chǎn)生足夠的免疫反應(yīng)[16]。此外，特立氟胺可導(dǎo)致細(xì)胞阻滯在DNA合成前期(G1期)/DNA復(fù)制期(S期)，阻礙病毒復(fù)制[17-18]，這或許對感染風(fēng)險的降低帶來保護(hù)作用。

MS常見于青壯年，其中女性發(fā)病率約為男性的3倍[19]，由于患者不可避免地會遇到生育問題，因此DMT治療對妊娠的影響是一個重要的臨床問題。妊娠或計(jì)劃妊娠的女性和男性患者禁用特立氟胺，已使用者可以通過藥物加速消除程序[1]。Ⅲ期TOWER延長試驗(yàn)期間，共報道了11例妊娠事件(7例為女性參與者，4例為男性參與者的伴侶)，除了1例妊娠結(jié)局未知外，其余均中止治療并接受特立氟胺加速消除程序。具體妊娠結(jié)局包括5例健康活產(chǎn)兒，3例存在髖關(guān)節(jié)發(fā)育不良、輸尿管擴(kuò)張癥、大皰性膿皰病(vesiculo-pustulosis)或新生兒黃疸，3例流產(chǎn)(選擇性流產(chǎn)2例、自然流產(chǎn)1例)。此外，針對特立氟胺臨床試驗(yàn)及上市5年后的數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，437例存在特立氟胺暴露的妊娠女性中，222例已知結(jié)局(臨床試驗(yàn)70例，上市后數(shù)據(jù)152例)，其中48.2%有活產(chǎn)兒，28.4%選擇性流產(chǎn)，21.2%自然流產(chǎn)，1.4%異位妊娠，0.5%死產(chǎn)，0.5%孕產(chǎn)婦死亡導(dǎo)致胎兒死亡。在已知妊娠結(jié)局的病例中，共報告了輸尿管擴(kuò)張癥(重大缺陷)、先天性腦積水、心室間隔缺損、右足外翻畸形四種先天缺陷。臨床試驗(yàn)中，重大出生缺陷的發(fā)生率為3.6%，上市后數(shù)據(jù)為0%，與一般人群的發(fā)生率(2%～4%)一致。由上可見，當(dāng)前數(shù)據(jù)并未表明妊娠期使用特立氟胺存在致畸風(fēng)險增高[20]。

2 特立氟胺用于RMS患者的長期有效性

Ⅲ期TOWER延長試驗(yàn)期間，三組12周CDW風(fēng)險、擴(kuò)展殘疾狀態(tài)量表(EDSS)評分相似，提示延遲特立氟胺治療并不會降低其在RMS患者中對于CDW的療效。在改善ARR方面，Ⅲ期TOWER核心研究期間安慰劑/特立氟胺14 mg組的ARR顯著高于特立氟胺14 mg/特立氟胺14 mg組〔0.39比 0.26，RR(95%CI)0.66(0.51～0.87)，P=0.0027〕，Ⅲ期TOWER核心研究+Ⅲ期TOWER延長試驗(yàn)期間，仍然存在差異〔0.29比0.22，RR(95%CI)0.76(0.58～0.98)，P=0.0315〕，而在Ⅲ期TOWER延長試驗(yàn)期間，兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔0.20比0.18，RR(95%CI)0.90(0.64～1.26)，P=0.5317〕，提示延遲起始特立氟胺治療，仍會影響長期ARR，但并不會影響特立氟胺的治療反應(yīng)。

此外，Ⅲ期TOWER核心研究及Ⅲ期TOWER延長試驗(yàn)期間，各組健康相關(guān)生活質(zhì)量無顯著差異。真實(shí)世界研究也證實(shí)了特立氟胺治療對生活質(zhì)量及患者滿意度的有利影響。Teri-PRO研究針對1000例RMS患者的調(diào)查顯示，特立氟胺治療治療48周后，多發(fā)性硬化國際生活質(zhì)量(Multiple Sclerosis International Quality of Life，MusiQoL)總分較基線顯著增加(P=0.0029)，且患者治療滿意度高，尤其是由其他DMT治療轉(zhuǎn)為特立氟胺治療的患者，治療48周時的藥物治療滿意度量表(TSQM)不同維度(總體滿意度、藥物效力、不良反應(yīng)、使用便利性)評分均顯著高于基線值(均P<0.0001)。RMS患者的高治療滿意度可能會改善治療依從性，從而改善治療效果[21]。

綜上，MS患者需要長期治療，治療耐受性是治療依從性及長期臨床獲益的基礎(chǔ)[22]。Ⅲ期TOWER核心+延長試驗(yàn)顯示，特立氟胺14 mg/d最長應(yīng)用達(dá)7.22年期間，治療有效且安全性和耐受性良好，無新發(fā)病變或非預(yù)期安全性問題，與Ⅲ期TOWER核心研究結(jié)果一致。這些發(fā)現(xiàn)提示特立氟胺長期安全性和有效性有保障。作為我國首個獲批的口服DMT藥物，特立氟胺顯著的療效、良好的耐受性，以及便捷的口服用藥方式，為我國MS患者帶來了更好的治療選擇，以滿足長期臨床治療所需，提高患者生活質(zhì)量。

志謝：感謝賽諾菲公司在本文撰稿過程中提供參考文獻(xiàn)檢索方面的幫助。