內(nèi)鏡在垂體疾病中的應(yīng)用

朱建宇 王志成 姚勇

近年來，顱底內(nèi)鏡技術(shù)發(fā)展迅速，歷史記載最早的開顱垂體腺瘤切除術(shù)由英國外科醫(yī)師Sir Victor Horsley（1857-1916年）于 1889年開展［1］。此后，Oskar Hirsch教授及神經(jīng)外科先驅(qū)Harvey Cushing教授對經(jīng)蝶入路手術(shù)展開一系列探索，但手術(shù)病死率較高，該術(shù)式被逐漸廢除［1］。直至20世紀(jì)60年代，Jules Hardy教授將顯微鏡引入垂體疾病的經(jīng)蝶入路手術(shù)，方使得這一術(shù)式廣泛沿用并發(fā)展至今［1］。1992年，Jankowski教授團隊首次報告內(nèi)鏡手術(shù)治療垂體腺瘤，自此開啟內(nèi)鏡垂體手術(shù)時代［1］。1996年，我國首次開展內(nèi)鏡下經(jīng)鼻蝶入路垂體腺瘤切除術(shù)［2］。迄今全國已有多地陸續(xù)建立神經(jīng)內(nèi)鏡學(xué)組或培訓(xùn)基地，內(nèi)鏡技術(shù)在我國蓬勃發(fā)展［3］。目前，內(nèi)鏡下經(jīng)鼻蝶入路手術(shù)廣泛應(yīng)用于垂體腺瘤、垂體囊腫及顱咽管瘤等多種垂體疾病的治療以及鞍區(qū)病變的組織活檢，并取得良好效果。本文基于近年文獻，綜述內(nèi)鏡在垂體疾病中的應(yīng)用，以期為臨床同道提供參考。

一、垂體腺瘤

垂體腺瘤是最常見的垂體疾病，約占全部顱內(nèi)腫瘤的15%［4］。垂體腺瘤的治療方法主要包括手術(shù)治療、藥物治療及放射治療；除催乳素腺瘤外，其他類型垂體腺瘤均首選經(jīng)蝶入路手術(shù)治療［4］。越來越多的研究顯示，內(nèi)鏡技術(shù)輔助治療垂體腺瘤優(yōu)勢顯著。一項納入1003例行內(nèi)鏡手術(shù)及992例行顯微鏡手術(shù)的垂體腺瘤患者的Meta分析顯示，無論是無功 能 腺 瘤（OR=1.655，95%CI：1.131～ 2.421；P=0.010）還是功能性腺瘤（OR=2.033，95%CI：1.335～ 3.096；P=0.001），內(nèi)鏡手術(shù)腫瘤全切除率均高于顯微鏡手術(shù)，且內(nèi)鏡手術(shù)患者術(shù)后視力改善率高于顯微 鏡 手 術(shù)（OR=2.461，95%CI：1.109～ 5.459；P=0.027）［5］。Yu 等［6］對 19 項針對 無功能垂 體腺瘤的臨床研究進行Meta分析。結(jié)果顯示，盡管內(nèi)鏡組大腺瘤比例高于顯微鏡組，但內(nèi)鏡組腫瘤全切除率高于顯微鏡組［72.99%（2524/3458）對 59.90%（233/389），P<0.001］，且內(nèi)鏡組遠期視覺癥狀改善率亦優(yōu)于顯微鏡組［77%（1694/2200）對50%（113/226），P<0.001］。此外，在垂體生長激素大腺瘤的治療中，內(nèi)鏡手術(shù)亦較顯微鏡手術(shù)有優(yōu)勢，內(nèi)鏡組患者腫瘤全切除率和長期生化緩解率更高［7］。盡管現(xiàn)有研究顯示，內(nèi)鏡手術(shù)與顯微鏡手術(shù)對庫欣病的術(shù)后緩解率無顯著差異［8］，但筆者認為，由于約40%的庫欣病影像學(xué)呈陰性結(jié)果［4］，而內(nèi)鏡可以為術(shù)者提供更清晰的視野，故內(nèi)鏡手術(shù)理論上可以提高腫瘤的陽性檢出率，未來可進一步探討內(nèi)鏡技術(shù)對影像學(xué)陰性的庫欣病的治療價值。針對不同Knosp分級垂體腺瘤的內(nèi)鏡或顯微鏡手術(shù)結(jié)局的Meta分析顯示，內(nèi)鏡手術(shù)對 Knosp分級 2級［82.05%（32/39）對62.22%（28/45），P=0.05］和 3級［67.86%（19/28）對16.67%（4/24），P<0.001］垂體腺瘤的全切除率高于顯微鏡手術(shù)［9］。此外，內(nèi)鏡手術(shù)對殘留或復(fù)發(fā)垂體腺瘤的全切除率［53.48%（100/187）對 46.60%（89/191）］和術(shù)后生化緩解率［52.53%（52/99）對46.69%（226/484）］亦高于顯微鏡手術(shù)［10］，而再次手術(shù)率顯示出低于顯微鏡組的趨勢［12.82%（5/39）對29.17%（14/48），P=0.056］［11］。上述研究均顯示出內(nèi)鏡技術(shù)在垂體腺瘤治療中的優(yōu)勢，尤其對于垂體大腺瘤、巨大腺瘤、侵襲性腺瘤及復(fù)發(fā)或殘留腺瘤。

內(nèi)鏡下沿假包膜切除垂體腺瘤可進一步提高手術(shù)療效［12］。2006 年，Oldfield 和 Vortmeyer［13］首次提出，內(nèi)鏡下沿假包膜切除腫瘤可在提高功能性腺瘤全切除率的同時保護正常腺垂體。Ceylan等［14］研究顯示，內(nèi)鏡下沿假包膜完整切除垂體腺瘤可以顯著提高功能性腺瘤的術(shù)后生化緩解率［96%（24/25）對 4/8，P<0.05］。Taylor等［15］的前瞻性隊列研究顯示：對于非侵襲性垂體大腺瘤，采用沿假包膜外切除技術(shù)組術(shù)后腺瘤殘留率顯著低于未采用該技術(shù)組［10%（4/40）對7/18，P<0.05］。

內(nèi)鏡手術(shù)還具有較高的安全性。Li等［16］對近10年的13項臨床研究進行Meta分析。結(jié)果顯示，內(nèi)鏡與顯微鏡下經(jīng)蝶入路垂體手術(shù)的總體并發(fā)癥發(fā)生率相近（RR=0.640，95%CI：0.400～ 1.030；P=0.070）。而 Guo等［5］的 Meta分析顯示，盡管內(nèi)鏡組與顯微鏡組術(shù)后尿崩癥、垂體功能減退癥及腦脊液漏的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但對于功能性垂體腺瘤，內(nèi)鏡組術(shù)后腦膜炎發(fā)生率低于顯微鏡組（OR=0.195，95%CI：0.041～ 1.923；P=0.039）。張亞卓教授團隊總結(jié)單中心近12年行內(nèi)鏡下經(jīng)鼻蝶入路手術(shù)的2032例垂體腺瘤患者的臨床資料，發(fā)現(xiàn)術(shù)后腦脊液漏發(fā)生率為1.67%（34/2032），永久性尿崩癥為 0.54%（11/2032），術(shù)后腦膜炎為 1.48%（30/2032），腦神經(jīng)損傷為0.98%（20/2032），僅 0.25%（5/2032）出現(xiàn)頸內(nèi)動脈損傷［17］。由此可見，內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展為垂體腺瘤的治療提供了一種更安全、有效的方式。

二、垂體卒中

垂體卒中是一種由于垂體出血或梗死導(dǎo)致的急性臨床綜合征［18］。有2%～ 12%的垂體腺瘤患者可發(fā)生垂體卒中，亦可繼發(fā)于垂體囊腫或垂體炎癥等［19］。垂體卒中的臨床表現(xiàn)主要包括頭痛（73%）、視力下降（68%）、視野缺損（49%）、垂體功能減退（64%）、復(fù)視（48%）及意識改變（17%）［20］。對于存在急性視力下降、視野異常、復(fù)視或意識改變的垂體卒中患者，應(yīng)考慮急診手術(shù)［19，21］。垂體卒中急性期的手術(shù)目的主要是解除壓迫癥狀［19］。Tu等［22］的Meta分析顯示，相較保守治療，手術(shù)（包括顯微鏡和內(nèi)鏡下經(jīng)蝶入路手術(shù)）雖不能顯著改善垂體卒中患者的垂體功能［22.88%（27/118）對20.83%（20/96），P=0.40］，但可有效改善動眼神經(jīng)麻痹［17.31%（9/52）對 0（0/52），P=0.02］和視野缺損［49.12%（28/57）對 29.63%（8/27），P=0.04］。Pangal等［23］回顧分析50例行內(nèi)鏡手術(shù)的垂體卒中患者的臨床資料，腫瘤全切除率為58%（29/50），術(shù)后頭痛緩解率為76.74%（33/43）、視覺癥狀好轉(zhuǎn)率為93.55%（29/31）、腦神經(jīng)麻痹完全好轉(zhuǎn)率為72.22%（13/18），垂體功能改善率為20.83%（10/48）；術(shù)后腦脊液漏、鼻衄、鞍區(qū)或垂體膿腫、短暫性視力喪失發(fā)生率分別為8%（4/50）、4%（2/50）、2%（1/50）、4%（1/25）；無一例出現(xiàn)頸內(nèi)動脈損傷或死亡。Gondim等［24］對39例行內(nèi)鏡下經(jīng)鼻蝶入路手術(shù)的癥狀性垂體卒中患者進行隨訪研究，發(fā)現(xiàn)術(shù)后分別有74.19%（23/31）和67.74%（21/31）的患者視野缺損和眼肌麻痹好轉(zhuǎn)，且均未出現(xiàn)腦脊液漏、出血及感染等并發(fā)癥。因此，內(nèi)鏡下經(jīng)鼻蝶入路手術(shù)可以顯著改善垂體卒中患者頭痛、視力視野障礙及腦神經(jīng)麻痹等癥狀，且手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率較低，是一種治療垂體卒中安全、有效的手段。

三、Rathke囊腫

Rathke囊腫起源于胚胎期殘留的Rathke囊，最終形成位于腺垂體與神經(jīng)垂體之間的以囊性變?yōu)橹鞯牟∽儯?5］，有5%～ 15%的患者可出現(xiàn)頭痛、視力下降及垂體功能減退等癥狀［26］。對于存在壓迫癥狀的 Rathke囊腫，通常予手術(shù)治療［21］。Wang等［21］對既往文獻中192例行內(nèi)鏡下經(jīng)鼻蝶入路手術(shù)的Rathke囊腫患者進行Meta分析。結(jié)果顯示，約24.08%（46/191）病變?nèi)谐?5.92%（145/191）囊腫引流及囊壁部分切除；術(shù)后頭痛緩解率為88.64%（117/132），視覺障礙改善率為92.86%（52/56），垂體功能改善率為0～ 22%；術(shù)后新發(fā)永久性垂體功能減退癥僅占3.14%（6/191），短暫性尿崩癥為5.24%（10/191），無其他嚴重并發(fā)癥；術(shù)后病變復(fù)發(fā)率為9.38%（18/192）。既往大多數(shù)研究認為，Rathke囊腫復(fù)發(fā)時間在術(shù)后5～ 6年［27］。但不同研究的隨訪時間差異較大（2～ 122個月），平均 21～ 48個月［21］。因此，由于隨訪時間較短，上述研究可能低估Rathke囊腫的實際復(fù)發(fā)率。然而，現(xiàn)有的研究數(shù)據(jù)并未顯示出不同手術(shù)方式（包括經(jīng)鼻蝶與擴大經(jīng)鼻蝶，囊壁全切除與部分切除）后復(fù)發(fā)率的差異［21］。因此，內(nèi)鏡下經(jīng)鼻蝶入路手術(shù)可以有效改善Rathke囊腫患者的頭痛、視力視野障礙等，但術(shù)中應(yīng)注意保護腺垂體。由于目前暫無證據(jù)認為囊壁全切除可以顯著改善患者預(yù)后，故不強調(diào)囊壁全切除的手術(shù)方式。

四、顱咽管瘤

顱咽管瘤系Rathke囊鱗狀上皮殘留導(dǎo)致的胚胎發(fā)育畸形，占全部顱內(nèi)腫瘤的1.2%～ 4.6%，有30%～ 50%于兒童和青少年期明確診斷［28］。既往主要采用開顱手術(shù)，自1987年Weiss教授引入“擴大經(jīng)蝶入路”的概念，經(jīng)蝶入路手術(shù)開始成為顱咽管瘤的手術(shù)選擇，隨著內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展，越來越多的顱咽管瘤可以考慮內(nèi)鏡下經(jīng)鼻蝶入路手術(shù)［21］。Cagnazzo等［29］納入48項臨床研究計1186例接受經(jīng)鼻蝶入路手術(shù)的顱咽管瘤患者。Meta分析顯示，在基線水平內(nèi)鏡組腫瘤體積和鞍上型比例均高于顯微鏡組的前提下，兩組腫瘤全切除率［67.92%（362/533）對 67.63%（376/556），P=0.980］和 病 死 率［1.98%（7/354）對 1.64%（6/365），P=0.840］差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，表明內(nèi)鏡下經(jīng)鼻蝶入路手術(shù)切除顱咽管瘤具有一定優(yōu)勢。Qiao［30］的Meta分析共納入39項臨床研究計752例行內(nèi)鏡下經(jīng)蝶入路手術(shù)和2327例行開顱手術(shù)的顱咽管瘤患者，兩組腫瘤體積基線水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)果顯示，兩組腫瘤全切除率［68.75%（517/752）對74.52%（1734/2327），P=0.425］和年復(fù)發(fā)率［3.48%（33/949）對 3.28%（176/5366），P=0.693］差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。王鏞斐教授團隊的單中心病例對照研究顯示，內(nèi)鏡下經(jīng)鼻蝶入路手術(shù)可以達到與開顱手術(shù)一致的顱咽管瘤全切除率［11/17對65.38%（17/26），P=0.964］，且內(nèi)鏡手術(shù)可以更好地保護垂體功能［31］。漆松濤教授團隊回顧單中心315例顱咽管瘤患者的臨床資料，發(fā)現(xiàn)自2006年以來，顱咽管瘤內(nèi)鏡手術(shù)所占比例逐年增高，且開顱手術(shù)與內(nèi)鏡下經(jīng)鼻蝶入路手術(shù)后復(fù)發(fā)率差異無統(tǒng)計學(xué)意義［8.95%（17/190）對6.40%（8/125），P=0.350］，而內(nèi)鏡組術(shù)后視力改善率高于開顱組［61.6%（77/125）對 35.79%（68/190），P=0.010］，術(shù)后視力惡化風(fēng)險低于開顱組［1.60%（2/125）對11.05%（21/190），P<0.001］，因此認為內(nèi)鏡對于顱咽管瘤的治療意義重大；但對于不同亞型的顱咽管瘤，兩種手術(shù)方式各有利弊，應(yīng)根據(jù)具體情況選擇個體化治療方案［27］。研究顯示，與顱咽管瘤全切除相比，腫瘤次全切除輔以術(shù)后放療的無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）無明顯差異，而病死率相對較低，因此顱咽管瘤手術(shù)并不強調(diào)全切除，而是在保證安全的情況下最大限度切除［21］。由于顱咽管瘤術(shù)后下丘腦損害及垂體功能減退發(fā)生率較高，故應(yīng)采取個體化治療策略，根據(jù)腫瘤累及下丘腦情況，選擇最合適的手術(shù)策略，盡可能保護下丘腦和垂體功能，從而提高患者生活質(zhì)量。

五、內(nèi)鏡下組織活檢術(shù)

除垂體腺瘤、Rathke囊腫、顱咽管瘤外，許多腫瘤和炎癥性疾病均可累及垂體或垂體柄，由于上述疾病的影像學(xué)和實驗室檢查缺乏特異性，臨床難以診斷。姚勇和朱惠娟教授團隊回顧分析近10年單中心收治的124例診斷不明的以尿崩癥起病的蝶鞍區(qū)病變患者，均行內(nèi)鏡下經(jīng)鼻蝶鞍區(qū)和（或）鞍上病變組織活檢術(shù)，經(jīng)病理證實的疾病譜包括生殖細胞腫瘤、轉(zhuǎn)移瘤、神經(jīng)垂體腫瘤、朗格漢斯細胞組織細胞增生癥（LCH）、淋巴細胞垂體炎等［32］。他們進一步統(tǒng)計145例蝶鞍區(qū)病變患者內(nèi)鏡下組織活檢術(shù)后并發(fā)癥，發(fā)現(xiàn)115例內(nèi)鏡下經(jīng)鼻蝶鞍內(nèi)病變活檢術(shù)的總并發(fā)癥發(fā)生率為5.22%（6/115），27例內(nèi)鏡下擴大經(jīng)鼻蝶鞍上病變活檢術(shù)的總并發(fā)癥發(fā)生率為40.74%（11/27），包括腦脊液漏、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染等，但無死亡病例［33］。由此可見，內(nèi)鏡下經(jīng)鼻蝶入路組織活檢術(shù)是一種安全可靠的獲取垂體病變病理標(biāo)本的方法，可以為鞍區(qū)疑難罕見疾病的診治提供依據(jù)。

六、總結(jié)與展望

目前，內(nèi)鏡技術(shù)已廣泛應(yīng)用于垂體腺瘤、垂體卒中、Rathke囊腫及顱咽管瘤等多種垂體疾病的治療，并取得了一定效果。但不可否認的是，垂體經(jīng)蝶手術(shù)仍處于顯微鏡向內(nèi)鏡轉(zhuǎn)換的過渡期，且內(nèi)鏡技術(shù)還處在不斷改進與發(fā)展中?！肮び破涫拢叵壤淦鳌?，未來，神經(jīng)外科醫(yī)師應(yīng)充分利用好內(nèi)鏡技術(shù)，借助神經(jīng)導(dǎo)航系統(tǒng)及術(shù)中MRI等，為垂體疾病的診治積累更豐富的經(jīng)驗，進一步提高垂體疾病的綜合診治能力。

利益沖突 無