王林月,白鳳霞,張宇塵,羅 云,婁世鋒
(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院血液科,重慶 400010)
幼淋巴細(xì)胞白血病(PLL)是一類罕見且預(yù)后不良的淋巴組織腫瘤疾病,在淋巴細(xì)胞白血病中占比低于1%[1],根據(jù)細(xì)胞類型可分為T 細(xì)胞幼淋巴細(xì)胞白血?。═-PLL)和 B 細(xì)胞幼淋巴細(xì)胞白血?。˙-PLL)。伊布替尼是首個(gè)口服不可逆布魯頓酪氨酸激酶(BTK)抑制劑,能有效抑制B 細(xì)胞的惡性增殖,并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡,被批準(zhǔn)用于治療慢性淋巴細(xì)胞白血病、套細(xì)胞淋巴瘤[2-3]。國外有個(gè)案報(bào)道伊布替尼治療B-PLL 療效較好。近年來陸續(xù)有應(yīng)用伊布替尼單藥治療B-PLL 的報(bào)道,療效不錯(cuò)(病例見表1)。在此報(bào)道1 例對(duì)氟達(dá)拉濱耐藥的B-PLL 患者單用伊布替尼治療取得完全緩解病例,同時(shí)復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn),以為該類疾病的治療提供參考。
表1 伊布替尼治療B-PLL 病例
患者,男,78 歲,4 年前(2016 年)無明顯誘因出現(xiàn)左側(cè)腋下區(qū)及背部輕度間歇性隱痛,無畏寒發(fā)熱,無心悸、氣促,無上臂及指端放射痛,無咳嗽、咯血、惡心、嘔吐,未治療。隨后幾個(gè)月自覺疼痛持續(xù)性逐漸加重,俯臥位稍可緩解?;颊呒韧鶡o胸背部外傷史,就診于當(dāng)?shù)乜h人民醫(yī)院,發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞(WBC)31.59 ×109/L,給予對(duì)癥治療(具體不詳)后癥狀無明顯緩解而出院,為求進(jìn)一步治療來我院。入院體格檢查示,生命體征正常,淺表淋巴結(jié)未捫及,心肺未見異常,肝肋下未捫及,脾腫大,肋下5 cm 可捫及。
入院后血常規(guī)檢測示,紅細(xì)胞(RBC)5.1 ×1012/L,血紅蛋白(Hb)157 g/L,WBC 34.06 ×109/L,中性粒細(xì)胞(N)24%,淋巴細(xì)胞(L)7%,幼淋巴細(xì)胞 66%,血小板(PLT)136×109/L;骨髓涂片檢查示幼淋巴細(xì)胞顯著增多29%,細(xì)胞形態(tài)胞體較大,胞漿豐富,核仁明顯(見圖1);骨髓流式細(xì)胞儀分析示,單克隆B 淋巴細(xì)胞占比59.5% ,CD19,CD20,CD79a,F(xiàn)MC7,Kappa,IgD 表達(dá),CD3,CD5,CD34,CD10,CD7,TdT,Lambda 不表達(dá);骨髓細(xì)胞熒光原位雜交技術(shù)(FISH)檢測示,70%細(xì)胞BCL6信號(hào)異常(+3 或3q27 三體),60%細(xì)胞TP53 信號(hào)異常(del17p),D13S319,MYC,IGH/BCL2,CCND1,IGH 信號(hào)正常。診斷B-PLL 明確,因患者TP53 異常,高危組,予FND 方案(氟達(dá)拉濱25 mg/m2×3 d+米托蒽醌8 mg/m2×1 d+地塞米松 20 mg×5 d)1 個(gè)療程,1 個(gè)月后復(fù)查骨髓幼淋巴細(xì)胞35%,改為FC 方案(氟達(dá)拉濱25 mg/m2+環(huán)磷酰胺 250 mg/m2,d1 ~ d3)化療,治療后幼淋巴細(xì)胞比例下降,脾臟縮?。ɡ呦挛磼屑埃?;擬予FC 方案加利妥昔單抗鞏固治療,但患者對(duì)利妥昔單抗過敏,繼續(xù)予FC 方案鞏固1 個(gè)療程,血常規(guī)檢查示淋巴細(xì)胞比例正常,未見幼淋巴細(xì)胞,復(fù)查患者骨髓完全緩解。因患者年老不愿進(jìn)一步鞏固治療,進(jìn)入門診隨訪,未述特殊不適。
2 年前(2018 年),患者在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查血常規(guī)發(fā)現(xiàn)WBC再次升高,回到我院,血常規(guī)檢測示,RBC 4.49×1012/L,Hb 139 g/L,WBC 31.87 ×109/L,N 11% ,L 42%,幼淋巴細(xì)胞47%,PLT 120×109/L;骨髓流式細(xì)胞儀分析示,單克隆B 淋巴細(xì)胞62%,表型同初診。考慮復(fù)發(fā),再次予FC 方案化學(xué)治療2 個(gè)療程,然后復(fù)查骨髓涂片示,幼淋巴細(xì)胞55%;流式細(xì)胞儀檢測示,殘留細(xì)胞占比47.28%。考慮氟達(dá)拉濱耐藥,因患者年老,建議予利妥昔單抗聯(lián)合苯丁酸氮芥口服。因患者既往有利妥昔單抗過敏史,故減慢輸注滴速和輸注前加強(qiáng)抗過敏措施,但患者仍因明顯畏寒、寒戰(zhàn)、發(fā)熱而停藥。隨后院外口服苯丁酸氮芥控制WBC,維持在10×109~20×109/L。
1 年前(2019 年),患者出現(xiàn)乏力、體質(zhì)量減輕,到我院復(fù)查,血常規(guī)檢查示,RBC 2.58 ×1012/L,Hb 79g/L,WBC 2.92 ×109/L,N 6.8% ,L 77.1% ,單核細(xì)胞(M)15.8%,PLT 61 ×109/L;骨髓涂片檢查示,有核細(xì)胞增生活躍,幼淋巴細(xì)胞占比26%;流式細(xì)胞儀分析示,異常B 淋巴細(xì)胞占比為55.16%。建議口服伊布替尼420 mg(每日1 次),服藥后患者外周血淋巴細(xì)胞比例逐漸降低,Hb 及 PLT 逐漸升高(見圖 2 和圖 3),乏力及精神狀態(tài)明顯好轉(zhuǎn),患者未述惡心、皮疹、心悸等不良反應(yīng)。6 個(gè)月前復(fù)查血常規(guī)正常,骨髓及流式細(xì)胞儀分析示完全緩解,目前繼續(xù)口服伊布替尼治療,無不適。
圖1 病例骨髓象電鏡圖(×100)
圖2 伊布替尼治療后淋巴細(xì)胞和中性粒細(xì)胞趨勢圖
圖3 伊布替尼治療后血紅蛋白及血小板趨勢圖
PLL 多見于老年人,典型的臨床表現(xiàn)是脾臟腫大和淋巴細(xì)胞顯著增多,多數(shù)患者病史較短,同時(shí)伴有B 癥狀[7]。T-PLL 發(fā)病中位年齡為 61 歲,B-PLL 發(fā)病中位年齡為69 歲。B-PLL 診斷標(biāo)準(zhǔn)為外周血幼淋巴細(xì)胞大于 55% ,幼淋巴細(xì)胞免疫表達(dá)為 CD19,CD20,CD22,CD79a 或 CD79b,F(xiàn)MC7,細(xì)胞表面多為 IgM 表達(dá),極個(gè)別為IgD 表達(dá),20% ~30%病例以CD5 表達(dá),10% ~ 20% 病例以 CD23 表達(dá)[8-9]。本例病例淋巴細(xì)胞比例雖不太高,但幼淋巴細(xì)胞形態(tài)、比例及流式標(biāo)志物均符合診斷標(biāo)準(zhǔn)。T-PLL 常見的遺傳學(xué)改變?yōu)門CL-1,MTCP-1,ATM 基因異常,B-PLL 中 50% ~ 75% 的患者遺傳學(xué)變異均是 TP53 基因表達(dá)異常[10-11],B-PLL 其他常見遺傳學(xué)變異為MYC 基因異常[12]。本例患者經(jīng)FISH檢測示TP53 也有缺失。目前T-PLL 的一線治療為靜脈注射阿侖單抗,B-PLL 的一線治療為以嘌呤類似物為基礎(chǔ)的化學(xué)免疫治療[13]。
PLL 的復(fù)發(fā)幾乎不可避免,且緩解持續(xù)時(shí)間常較短。此外,B-PLL 患者常伴高危的TP53 遺傳學(xué)異常,中位生存時(shí)間多為3 年。因此,對(duì)于符合條件的患者,應(yīng)在第1 次緩解期考慮接受治愈性療法,即異基因造血干細(xì)胞移植。盡管近年來降低強(qiáng)度的預(yù)處理方案拓寬了移植的適應(yīng)證,且非清髓異基因干細(xì)胞移植已有成功的個(gè)案報(bào)道[14],但患者的年齡和耐受性仍對(duì)移植造成障礙。本例患者前期經(jīng)氟達(dá)拉濱等聯(lián)合化療獲得緩解,但因年老失去移植機(jī)會(huì),后期復(fù)發(fā)再用氟達(dá)拉濱無效,提示已出現(xiàn)耐藥。
BTK 可通過B 細(xì)胞表面受體激活使后者的運(yùn)輸、趨化與黏附通路的信號(hào)發(fā)揮作用。伊布替尼可抑制B 細(xì)胞受體下游的磷脂酶 C-γ2 和細(xì)胞外相關(guān)激酶的磷酸化,下調(diào) NF- κB 信號(hào)通路[15]。B 細(xì)胞受體(BCR)抑制劑(伊布替尼和艾代拉里斯)對(duì)存在17p-的CLL 患者有效,在針對(duì)B-PLL 無任何前瞻性臨床研究數(shù)據(jù)的情況下,BCR 抑制劑的應(yīng)用可能是一種有效的治療方法,尤其對(duì)于存在17p-的患者。
BTK 抑制劑聯(lián)合利妥昔單抗也有可能成為治療B-PLL 更佳的選擇,但該方案帶來病毒感染方面及肝功能受損的副作用需引起重視[16]。伊布替尼治療慢性淋巴增殖性疾病常見副作用有并發(fā)機(jī)會(huì)性感染、心律失常、出血等[17]。本例患者在口服伊布替尼后Hb 逐漸升高,而淋巴細(xì)胞比例逐漸降低,口服該藥物近半年獲得完全緩解,未見特殊的藥品不良反應(yīng)。目前,國內(nèi)外均無口服伊布替尼治療的長期數(shù)據(jù),我們也在進(jìn)一步觀察藥物的治療反應(yīng)及增加患者數(shù)量考查。