魯拉西酮的藥理學(xué)、藥動學(xué)及臨床研究進(jìn)展*

王 瑩，詹 引，李 潔

（1. 天津市安定醫(yī)院，天津 300222； 2. 天津市醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)信息研究所，天津 300070）

第2 代抗精神病藥物（SGA）是治療精神分裂癥和情感障礙的有效藥物，均具有獨(dú)特的功效和安全性。魯拉西酮、依匹哌唑、卡利拉嗪和lumateperone 是美國食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)用于治療精神分裂癥的新型SGA 處方藥［1］，具有改善陰性和抑郁癥狀的作用，代謝和心血管等方面的副作用較少，錐體外系反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)較低。魯拉西酮也是FDA 批準(zhǔn)用于治療躁郁癥僅有的3 種藥物之一［2］。

鹽酸魯拉西酮由日本住友制藥公司開發(fā)，按用途可以為多巴胺和血清素拮抗劑類［3］。2010 年，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)用于治療青少年（13 ～17 歲）和成人精神分裂癥；2013 年，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)了2 個新適應(yīng)證，單藥治療和作為鋰或丙戊酸鈉的輔助藥物治療，用于成人Ⅰ型雙相情感障礙相關(guān)的重度抑郁發(fā)作；2018 年，F(xiàn)DA 又批準(zhǔn)新適應(yīng)證，用于治療10 ～17 歲患者雙相Ⅰ型障礙（雙相抑郁）相關(guān)的重度抑郁癥發(fā)作。在此綜述了近年來魯拉西酮在藥理學(xué)、藥動學(xué)及臨床研究方面的進(jìn)展。

1 藥理學(xué)

魯拉西酮是一種苯并異噻唑衍生物，是多巴胺D2、5-HT2A及5-HT7受體阻斷劑。在大鼠、豚鼠和人類重組細(xì)胞中分析其受體，魯拉西酮是與多巴胺D2L受體、5-HT2A受體和5-HT7受體具有高親和力的拮抗劑，與5-HT1A受體具有高親和力的部分激動劑，與去甲腎上腺素受體有中度親和力的拮抗劑［4-7］。詳見表1。

表1 魯拉西酮與受體的結(jié)合作用及親和力

新一代抗精神病藥物的共同特征是D2和5-HT2A受體拮抗作用。5-HT2A受體拮抗作用有助于限制D2受體拮抗劑引起的錐體外系不良反應(yīng)（如帕金森氏肌肉僵硬和震顫、肌張力障礙、靜坐不能）和催乳素升高（與閉經(jīng)、溢乳、性功能障礙有關(guān)），且可能會改善精神分裂癥的陰性癥狀［5］。魯拉西酮藥效學(xué)特征的一個相對獨(dú)特的方面是對 5-HT7受體的有效活性。OKADA 等［8］的研究表明，N-甲基- D-天冬氨酸（NMDA）受體阻斷劑MK-801 通過誘導(dǎo)γ-氨基丁酸（GABA）激活丘腦-島葉谷氨酸能傳遞，增加額葉皮層中谷氨酸的釋放。而魯拉西酮拮抗丘腦背內(nèi)側(cè)核（MDTN）中興奮性5-HT7受體，可抑制MK-801 引起的 L-谷氨酸釋放，有助于抗精神病和穩(wěn)定情緒。魯拉西酮對以下受體結(jié)合親和力非常低（Ki＞ 1 000 nmol/L）［4-6］：腺苷 A1和 A2，苯二氮，膽囊收縮素 CCKA和 CCKB，GABAA，α -氨基羥甲基唑丙酸（AMPA），紅藻氨酸和谷氨酸NMDA，甘氨酸，組胺H1，毒蕈堿型乙酰膽堿M1和M2，尼古丁，多巴胺和5-羥色胺再攝取位點(diǎn)，這與其在同類藥物中更具優(yōu)勢有關(guān)。魯拉西酮不產(chǎn)生由于抗毒蕈堿作用引起的不良反應(yīng)，如口干、視力模糊、便秘、認(rèn)知問題；不產(chǎn)生由于抗H1組胺作用引起的不良反應(yīng)，如過度鎮(zhèn)靜、食欲增加、體質(zhì)量增加及代謝綜合征和糖尿?。徊划a(chǎn)生由于顯著的5-HT2C拮抗作用引起的不良反應(yīng)，如食欲增加和體質(zhì)量增加。

2 藥動學(xué)

2.1 藥動學(xué)參數(shù)研究

一項(xiàng)臨床前研究發(fā)現(xiàn)，10 只Beagle 犬口服魯拉西酮片后，其主要藥代動力學(xué)參數(shù)達(dá)峰時間（tmax）、達(dá)峰濃度（Cmax）和 0 ～ t h 血藥濃度 - 時間曲線下面積（AUC0-t）、0 ～ ∞ 血藥濃度 - 時間曲線下面積（AUC0-∞）分別為 （0.8 ±0.5） h、（66.4 ±75.5） ng/mL、（175.9 ±123.7）ng·h/mL、（183.9 ± 124.3）ng·h/mL［9］。

一項(xiàng)針對健康中國人的單中心、隨機(jī)、平行組、安慰劑對照組和雙盲研究評估了單劑量（20，40，80 mg）和多劑量（40 mg/d，連續(xù)5 d）口服魯拉西酮的藥代動力學(xué)，在20 ～80 mg 劑量范圍內(nèi)單次給藥后，血藥濃度在1.0 ～ 3.0 h 內(nèi)達(dá) Cmax，然后雙相下降，平均半衰期（t1/2）18.1 ～ 25.5 h，AUC 和 Cmax隨劑量按比例增加；連續(xù)給藥5 d 后達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度，一個劑量間隔內(nèi)的 AUC累積指數(shù)（AUCτ）為 1.25，小于理論累積系數(shù)（1.76），無意外累積，其代謝物（ID-14283，ID-14326 和 ID-11614）也觀察到相似結(jié)果。該研究認(rèn)為，中國健康受試者單次和多次口服魯拉西酮后的藥代動力學(xué)特征與健康白色人種相似［10］。

2.2 吸收

健康志愿者口服魯拉西酮后吸收差，而食物可促進(jìn)魯拉西酮的吸收。關(guān)于食物影響的最確切數(shù)據(jù)來自兩項(xiàng)開放性、隨機(jī)、交叉研究，研究對象為18 ～65 歲，臨床穩(wěn)定的精神分裂癥或分裂情感性障礙患者，體質(zhì)量指數(shù)為19.5 ～ 37.0 kg/m2，且未服用已知是 CYP3A4 抑制劑或誘導(dǎo)劑的藥物。這些患者每天單獨(dú)或與食物同時服用120 mg 魯拉西酮，第5 天檢查 Cmax和給藥間隔期間血藥濃度 -時間曲線下面積（AUC0-tau）。第 1 項(xiàng)研究（n=16）評估了禁食和3 種餐食（100 kcal/中等脂肪，200 kcal/中等脂肪和800 ～1 000 kcal/高脂肪）對魯拉西酮生物利用度的影響，禁食狀態(tài)和800 ～1 000 kcal 餐后 Cmax的幾何平均數(shù)分別為56.7ng/mL 和123.0ng/mL，平均 AUC0-tau分別為 360.0ng·h/mL 和 752.4ng·h/mL（P ＜ 0.01）。相較于禁食狀態(tài)，800 ～1 000 kcal 餐后Cmax的幾何平均數(shù)和平均 AUC0-tau均升高2 倍。進(jìn)食100，200 kcal 餐后魯拉西酮的生物利用度顯著低于進(jìn)食 800 ～1 000 kcal 餐后。第 2 項(xiàng)研究（n=26）評估了禁食和 5 種餐食的影響（350 kcal /高脂，500 kcal /低脂，500 kcal/高脂，800 ～1 000 kcal /低脂和 800 ～1 000 kcal/高脂），禁食狀態(tài)和350 kcal/高脂餐，500 kcal /高脂餐，800 ～1 000 kcal/高脂餐后 Cmax的幾何平均數(shù)分別為 52.9，161，135，131 ng/mL，平均 AUC0-tau分別為390，743，727，769 ng·h/mL。相較于禁食狀態(tài)，350 kcal餐后 Cmax的幾何平均數(shù)升高3 倍，平均 AUC0-tau增加近 2 倍。進(jìn)食 350，500，800 ～ 1 000 kcal 餐后魯拉西酮的生物利用度無顯著差異，進(jìn)食低脂和高脂餐后魯拉西酮的生物利用度無差異。因此，該研究建議口服魯拉西酮時至少同時進(jìn)食 350 kcal 餐食，與脂肪含量無關(guān)［11］。

2.3 分布

魯拉西酮主要與血漿白蛋白和α1酸性糖蛋白結(jié)合，結(jié)合率達(dá)99.8%，且與濃度無關(guān)。血漿白蛋白隨著年齡的增長而減少，α1酸性糖蛋白隨著年齡的增長而增加，人群藥代動力學(xué)分析表明，老年人使用魯拉西酮不會引起重大的安全性或療效問題。

一項(xiàng)雄性Sprague-Dawley 大鼠實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，靜脈注射魯拉西酮 0.5 ～2.5 mg/kg 后，其廣泛分布于腦、肝、腎、心臟、脾臟、肺、小腸、肌肉和脂肪組織中，組織與血漿的濃度比范圍從 1.06（大腦）到 9.16（脂肪組織）［12］。

2.4 代謝

魯拉西酮在肝臟被CYP3A4 酶代謝，代謝途徑有N-脫烷基氧化、降莰烷環(huán)或環(huán)己烷環(huán)的羥基化、異噻唑基環(huán)的 S-氧化、異噻唑環(huán)的還原性裂解隨后 S-甲基化2 種或多種組合，最常見的代謝途徑為 N-脫烷基氧化、降莰烷環(huán)的羥基化和 S-氧化。魯拉西酮被代謝分解為 3 個活性代謝物（ID-14283、ID-14326 和ID-11614），分別占魯拉西酮的 25% 、3% 和 ＜ 1%［13］；2 個無生物活性代謝產(chǎn)物（ID-20219 和 ID-20220）。其中，ID-14283 藥理學(xué)性質(zhì)與魯拉西酮相似，且可能有助于原藥的功效，但 t1/2較短（7 h）［14］。

2.5 清除

單劑量口服40 mg 魯拉西酮，清除 t1/2為18 h。在穩(wěn)定狀態(tài)下反復(fù)口服給藥，清除 t1/2可達(dá)到37 h。該藥主要通過代謝清除，糞便和尿液中放射性標(biāo)記代謝物的回收率分別為80%和9%；只有不到0.1%的藥物以原形從尿液中清除，可以忽略不計(jì)。

一項(xiàng)在雄性Sprague-Dawley 大鼠開展的臨床前研究發(fā)現(xiàn)，靜脈注射魯拉西酮 0.5 ～ 2.5 mg/kg 后，全身清除率、穩(wěn)態(tài)分布量和 t1/2均與注射劑量無關(guān)，分別為22.1 ～ 27.0 mL/ （min · kg），2 380 ～ 2 850 mL/kg 和3.8 ～ 4.4 h［12］。

3 臨床研究

3.1 精神分裂癥

多項(xiàng)短期、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照臨床試驗(yàn)證實(shí)了魯拉西酮（40 ～160 mg/d）治療精神分裂癥的短期療效顯著高于安慰劑，且與劑量無關(guān)［15］。一項(xiàng)為期6 周的多中心、隨機(jī)、雙盲、非劣效性研究發(fā)現(xiàn)，魯拉西酮治療成人精神分裂癥的療效不遜于利培酮，且其對體質(zhì)量、代謝參數(shù)或催乳素水平的影響更?。?6］。一項(xiàng)為期22 個月的開放性研究顯示，使用魯拉西酮治療精神分裂癥對患者體質(zhì)量、葡萄糖、脂質(zhì)和催乳素的影響最小，且患者的陽性與陰性癥狀量表（PANSS）總評分均持續(xù)改善［17］。一項(xiàng)最新的網(wǎng)狀Meta 分析選取了13 項(xiàng)非典型抗精神病藥物治療青少年精神分裂癥的隨機(jī)對照試驗(yàn)，將魯拉西酮與阿立哌唑、阿塞那平、氯氮平、奧氮平、帕潘立酮緩釋（ER）、喹硫平、利培酮和齊拉西酮進(jìn)行了比較。在PANSS 和臨床總體印象量表-嚴(yán)重程度項(xiàng)目（CGI-S）評分上，魯拉西酮的療效明顯優(yōu)于安慰劑；與其他口服非典型抗精神病藥物相比，魯拉西酮具有相似的療效，但體質(zhì)量減輕及全因停藥的風(fēng)險(xiǎn)較低［18］。

3.2 其他精神障礙

一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、靈活劑量調(diào)定、安慰劑對照、平行分組臨床試驗(yàn)研究證實(shí)了魯拉西酮單藥治療成人雙相Ⅰ型抑郁癥的臨床療效和安全性。納入患者隨機(jī)分為 3 組，20 ～60 mg/d 魯拉西酮治療組（n=166），80 ～120 mg/d 魯拉西酮治療組（n=169），安慰劑對照組（n=165），治療時間均為 6 周。接受魯拉西酮 20 ～60 mg/d的患者，在1 ～7 d 以20 mg/d 的劑量治療。接受魯拉西酮80 ～120 mg /d 的患者接受以下固定魯拉西酮滴定：1 ～ 2 d，20 mg /d；3 ～ 4 d，40 mg /d；5 ～ 6 d，60 mg /d；7 d，80 mg/d。不同劑量組患者在7 d 后允許在指定的劑量范圍內(nèi)調(diào)整魯拉西酮的劑量，以優(yōu)化療效和耐受性［19］。一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對照臨床試驗(yàn)研究證實(shí)，魯拉西酮輔助鋰或丙戊酸鈉治療成人雙相Ⅰ型抑郁癥的臨床療效和安全性，納入患者在鋰或丙戊酸鹽治療的基礎(chǔ)上分別給予魯拉西酮 20 ～120 mg/d（n=183）和安慰劑（n=165）治療6 周［20］。以上2 項(xiàng)研究均采用蒙哥馬利抑郁量表（MADRS）、臨床總體印象量表-雙相障礙版（CGI-BP）抑郁嚴(yán)重程度評分對患者進(jìn)行評估。研究結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，不同劑量魯拉西酮單獨(dú)治療或輔助治療6 周后均顯著降低平均MADRS 總評分和CGI-BP 抑郁嚴(yán)重程度評分，顯著改善患者的焦慮癥狀，生活質(zhì)量和功能障礙。納入7 項(xiàng)隨機(jī)對照研究的Meta 分析表明，與安慰劑相比，魯拉西酮輔助治療雙相Ⅰ型抑郁癥可顯著改善抑郁癥狀，對內(nèi)分泌和心血管系統(tǒng)的不良反應(yīng)極小且耐受性較好［21］。

3.3 臨床應(yīng)用的安全性

一項(xiàng)中國健康受試者口服魯拉西酮安全性和耐受性的研究發(fā)現(xiàn)，單次或多次口服魯拉西酮均未觀察到嚴(yán)重不良事件（SAE），也無受試者因SAE 退出研究。常見的不良事件是嗜睡、血液催乳素增加和躁動不安（僅見于多次口服患者），且各項(xiàng)癥狀都被評為輕度，發(fā)生率隨劑量增加而升高。不良事件的類型和嚴(yán)重程度與白色人種無異［10］。

以上臨床試驗(yàn)中，魯拉西酮因SAE 引起的停藥率與安慰劑相似。魯拉西酮常見不良反應(yīng)包括惡心、嗜睡、震顫、靜坐不能。與其他SGA 藥物（尤其是氯氮平，奧氮平和喹硫平）相比，魯拉西酮的代謝安全性特別值得注意［15 -16，18 -20］。

4 展望

魯拉西酮已被證實(shí)可有效治療精神分裂癥和雙向Ⅰ型抑郁癥，不良反應(yīng)發(fā)生率低，安全性、耐受性良好，特別是對體質(zhì)量、心血管系統(tǒng)、代謝參數(shù)或催乳素水平的影響較小，其主要活性代謝產(chǎn)物的藥理性質(zhì)與原藥相似且可能有助于原藥的功效。但其吸收差，需要指導(dǎo)患者在進(jìn)餐時同服每日劑量的藥物，而使用這種藥物的人可能患有嚴(yán)重和持續(xù)的精神疾病，堅(jiān)持飲食指南對其可能具有挑戰(zhàn)性?？蓪ふ乙环N新型的水溶性制劑，如含煙酰胺、苯甲酸鈉和檸檬酸鈉的速溶片劑，大大提高在水中的溶解度［22］；或通過不同的給藥途徑，如研制魯拉西酮腦靶向脂質(zhì)體注射劑［23］、鼻內(nèi)納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體［24］，將藥物直接遞送至大腦，這也為魯拉西酮新劑型的研發(fā)提供了方向。