難治性胃食管反流病的治療研究進展

趙小玲，鄭吉敏

1華北理工大學研究生學院，河北唐山063210；2河北省人民醫(yī)院

胃食管反流病(GERD)是一種常見的消化系統(tǒng)疾病，主要臨床表現(xiàn)為燒心或反流。質(zhì)子泵抑制劑(PPI)是治療GERD的一線藥物，但約有30%的GERD患者對PPI標準劑量治療反應欠佳，為難治性胃食管反流病(rGERD)。目前對rGERD尚無統(tǒng)一定義，我國胃食管反流病共識意見[1]將其定義為采用雙倍劑量PPI治療8～12周后，癥狀無明顯改善者。目前rGERD的治療措施主要包括不良的生活方式及飲食結(jié)構(gòu)的改變、藥物治療、內(nèi)鏡治療、手術(shù)治療、中醫(yī)針灸治療及其他治療等?，F(xiàn)就近年來rGERD治療方法的研究進展作一綜述。

1 生活方式及飲食習慣的改變

不良的生活方式及飲食習慣可加重GERD的癥狀，影響治療效果。國內(nèi)一項多中心研究顯示，進食過快、過飽食、穿緊身衣或腰帶、吸煙、超重、飯后平躺、吃辛辣刺激食物是GERD的危險因素，且完全改變不良習慣的患者獲得實質(zhì)性治療效果的比例(264/464，56.9%)高于部分改變或未改變不良習慣的患者(62/235，26.4%)[2]。Tariq等[3]發(fā)現(xiàn)，經(jīng)常小口飲水可明顯緩解GERD導致的慢性咳嗽。減重、戒煙、戒酒、睡前2 h避免進食、避免可引起反流的食物(巧克力、辛辣食物)等也是GERD的有效干預措施。改變不良的生活方式及飲食結(jié)構(gòu)是GERD的基礎(chǔ)治療方式，有助于rGERD癥狀改善。

2 藥物治療

2.1 抑酸藥物

2.1.1 PPI與H2受體拮抗劑(H2RA) PPI與H2RA是常見的抑酸藥物，其中PPI的抑酸效果更為顯著，是治療GERD的首選藥物。PPI可抑制質(zhì)子泵的H+/K+轉(zhuǎn)運機制，從而阻斷了胃酸分泌的最終環(huán)節(jié)。多數(shù)PPI主要通過CYP2C19代謝?；贑YP2C19基因型的個體化PPI給藥方案可能是克服抑制胃酸分泌不足的有效治療策略，但是這種方法治療費用高，而且基因多態(tài)性檢測的實施具有一定困難。夜間酸突破是指在每日2次服用PPI治療期間，夜間至少連續(xù)1 h胃內(nèi)pH<4。研究證實，睡前增加H2RA可減少夜間酸突破，但有學者認為有夜間酸突破與無夜間酸突破的患者夜間食管酸暴露和夜間癥狀的頻率及持續(xù)時間相似[4]。夜間酸突破與夜間反流癥狀的關(guān)系仍需進一步探討。

2.1.2 鉀離子競爭型酸阻滯劑(P-CABs) P-CABs屬于新一類抑酸劑，其不依賴于酸的激活，可以迅速升高胃內(nèi)pH值，較PPI起效更快。目前研究較多的為伏諾拉生，它主要經(jīng)CYP3A4代謝，在治療rGERD中表現(xiàn)較好。Shinozaki等[5]的研究顯示，應用伏諾拉生10 mg/d 4周后,rGERD患者的癥狀顯著改善。Hoshino等[6]發(fā)現(xiàn)，PPI治療失敗的反流性食管炎患者經(jīng)伏諾拉生初次治療后第4周食管反流病癥狀頻率量表評分明顯低于用藥前。伏諾拉生的應用可能實現(xiàn)rGERD的完全緩解。有學者發(fā)現(xiàn)癥狀消失并于維持期停止服用伏諾拉生的rGERD患者中，30%的患者停藥24周后無癥狀復發(fā)[7]。伏諾拉生具有強大的抑酸效應與持續(xù)時間，克服了傳統(tǒng)抑酸藥物的局限性，夜間癥狀難以控制及PPI抵抗的GERD患者可改用P-CABs治療。

2.2 抗反流藥物 一過性食管下括約肌松弛在GERD的發(fā)病中起重要作用，抗反流藥物主要通過影響食管括約肌松弛而減輕rGERD患者反流癥狀。巴氯芬是一種γ-氨基丁酸B型受體激動劑，在中樞和外周都能抑制一過性食管下括約肌松弛的迷走神經(jīng)通路，但常出現(xiàn)頭暈、嗜睡、乏力等神經(jīng)系統(tǒng)不良反應，且有研究[8]顯示巴氯芬可減少繼發(fā)性蠕動的頻率，限制了該藥物的臨床應用;其他同類藥物(阿巴氯芬、AZD3355)因臨床療效較差，已停止開發(fā)。近期有研究顯示，ONO-8539在不改變食管下括約肌平均靜息壓的情況下，使健康男性志愿者的一過性食管下括約肌松弛次數(shù)減少了20%[9]。ONO-8539可能成為GERD患者的一種新選擇。

2.3 促動力藥 常見促動力藥物有多潘立酮、伊托必利、莫沙必利等，此類藥物可通過不同機制改善胃食管反流癥狀，主要包括增強食管蠕動、胃排空、增加食管下括約肌壓力等。阿考替胺是一種乙酰膽堿酯酶抑制劑。有研究顯示，阿考替胺與PPI或伏諾拉生聯(lián)用治療rGERD，與添加安慰劑組相比，治療效果顯著改善[10]。普魯卡必利是高效選擇性5-羥色胺4受體激動劑，該藥目前主要用于慢性便秘的治療。最近，普魯卡必利已被證實可減少食管酸暴露，加速胃排空，同時還可增強無效食管運動患者的原發(fā)性蠕動[11]。促動力藥物有助于緩解反流癥狀，可作為rGERD的輔助用藥。

2.4 黏膜保護劑 瑞巴派特可促進前列腺素合成、表皮生長因子及其受體的表達，增加胃黏膜血流量及胃黏液分泌，還可清除羥基自由基、抑制免疫炎癥反應。Gweon等[12]在GERD大鼠模型研究中發(fā)現(xiàn)，PPI聯(lián)合瑞巴派特組黏膜糜爛面積、上皮厚度、白細胞浸潤均低于對照組，而緊密鏈接蛋白表達明顯高于對照組。但有學者[13]指出，瑞巴派特改善難治性非糜爛性反流病(NERD)癥狀并不優(yōu)于安慰劑。因此，該藥物治療rGERD的確切效果仍需進一步證實。Esoxx是一種透明質(zhì)酸和硫酸軟骨素的混合制劑，可在受損黏膜處起到局部屏障的作用。Savarino等[14]證實Esoxx聯(lián)合PPI組在改善NERD癥狀、提高患者生活質(zhì)量方面明顯優(yōu)于PPI+安慰劑組。核因子E2相關(guān)因子(Nrf2)可增強食管黏膜屏障、抗氧化應激、減輕炎癥反應。林燕芳等[15]通過GERD大鼠模型研究發(fā)現(xiàn)，miR-144抑制劑可通過增加Nrf2的表達，使氧化應激相關(guān)指標(CD68、iNOS)及黏膜屏障相關(guān)指標(MMP3、MMP9)表達明顯下降，從而減輕反流性食管炎。海藻酸鹽是一種中性的多糖類聚合物，可以覆蓋食管管腔的黏膜表面，有效抑制酸袋。研究發(fā)現(xiàn)，rGERD患者在服用PPI的基礎(chǔ)上按需服用海藻酸鹽，反流癥狀可明顯改善[16]。rGERD患者可在PPI基礎(chǔ)上，聯(lián)用胃黏膜保護劑以減輕反流癥狀及食管病變。

2.5 神經(jīng)調(diào)節(jié)劑 神經(jīng)調(diào)節(jié)劑對合并食管高敏感及有功能性食管疾病的患者可能有幫助。最常用的神經(jīng)調(diào)節(jié)劑為三環(huán)類抗抑郁藥物和選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑。西酞普蘭已被證實可降低食管內(nèi)臟高敏感[17]。有學者[18]發(fā)現(xiàn),艾司奧美拉唑聯(lián)合氟哌噻噸美利曲辛治療rGERD較單獨使用艾司奧美拉唑更加有效，且可顯著改善患者的心理狀態(tài)。目前,神經(jīng)調(diào)節(jié)劑治療rGERD的遠期療效仍需進一步探究。

2.6 膽汁酸螯合劑(BASs) BASs是一種堿性陰離子交換樹脂，難溶于水，不易被消化酶破壞，能與膽汁酸結(jié)合，阻止膽汁酸的肝腸循環(huán)，使肝細胞內(nèi)膽固醇不斷被轉(zhuǎn)化為膽汁酸，是一類安全有效的降低血漿TC和LDL-C的藥物，同時也可用于糖尿病的治療。最近一項隨機對照研究顯示，IW-3718(一種新型的BASs)可明顯緩解rGERD的燒心癥狀及反流頻率，未發(fā)生與藥物相關(guān)的嚴重不良事件[19]。IW-3718可能成為rGERD患者的治療新選擇。

3 內(nèi)鏡治療

3.1 內(nèi)鏡下注射及Stretta射頻 內(nèi)鏡下注射治療根據(jù)所注射材料不同，主要分為Enteryx、Gatekeeper、Plexiglas、Durasphere。其中Enteryx與Gatekeeper因嚴重并發(fā)癥已被禁用，Plexiglas與Durasphere的安全性仍有待進一步評估。Kalapala等[20]發(fā)現(xiàn)rGERD患者在Stretta射頻術(shù)后3個月癥狀明顯改善，60%的患者停止了PPI治療，生活質(zhì)量滿意程度由基線的20%提高到了80%。對于不愿終身使用PPI治療且不愿或不能行外科手術(shù)治療的rGERD患者，可選擇Stretta射頻治療。

3.2 經(jīng)口內(nèi)鏡下賁門縮窄術(shù) 經(jīng)口內(nèi)鏡下賁門縮窄術(shù)不僅可以顯著改善rGERD患者的消化道癥狀，還可以降低食管外癥狀的發(fā)生率[21]，目前該術(shù)式的遠期治療效果仍需進一步證實。

3.3 抗反流黏膜切除術(shù) 抗反流黏膜切除術(shù)是一種主要通過內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)或內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)來完成的內(nèi)鏡下治療rGERD的手術(shù)方式。魏舒純等[22]對6例rGERD患者行抗反流黏膜切除術(shù)，術(shù)后第6個月患者反流癥狀明顯好轉(zhuǎn)，4例患者停止服用PPI，胃食管反流病問卷評分、胃食管閥瓣分級、DeMeester評分和酸暴露時間較術(shù)前均降低。透明帽輔助內(nèi)鏡下黏膜切除與內(nèi)鏡下黏膜套扎切除術(shù)的短期安全性及有效性已得到證實[23]。Monino等[24]為rGERD患者行內(nèi)鏡下黏膜套扎切除術(shù)，術(shù)后一年癥狀無復發(fā)，無手術(shù)并發(fā)癥。但目前仍缺乏大樣本臨床研究評估抗反流黏膜切除術(shù)對rGERD的確切療效。

3.4 經(jīng)口無切口胃底折疊術(shù)(TIF) TIF是在內(nèi)鏡下于胃食管連接處遠端重建抗反流閥瓣，與傳統(tǒng)方式相比，治療GERD療效更好、安全且術(shù)后效果持久，尤其是對于rGERD患者。一項納入了1 475例患者的薈萃分析[25]顯示，TIF成功率為99%，不良事件發(fā)生率為2%，89%的患者術(shù)后停止PPI治療。但Richter等[26]認為，雖然與Nissen胃底折疊術(shù)或PPI治療相比，TIF更有可能改善GERD患者的生活質(zhì)量，但可能與較短的隨訪時間有關(guān)，所以不推薦它作為PPI或Nissen胃底折疊術(shù)治療GERD的長期替代方案。TIF的遠期療效仍待進一步驗證。

4 手術(shù)治療

4.1 抗反流手術(shù) 2019年《中國胃食管反流病多學科診療共識》[27]建議，對于癥狀持續(xù)、藥物無法充分控制、有并發(fā)癥和生活質(zhì)量低下的GERD患者可考慮手術(shù)治療。腹腔鏡抗反流手術(shù)主要是通過胃底折疊術(shù)來加強抗反流屏障，從而減輕反流相關(guān)癥狀。根據(jù)胃底包裹食管的程度和方向不同，可分為Nissen胃底折疊術(shù)、Toupet胃底折疊術(shù)等。腹腔鏡胃底折疊術(shù)治療GERD效果明顯，且遠期療效值得肯定。但目前因外科胃底折疊術(shù)的侵入性、手術(shù)風險和胃食管交界處的永久性解剖改變等，導致國內(nèi)行抗反流手術(shù)較少。

4.2 磁環(huán)植入括約肌強化術(shù) 該術(shù)式通過外科手術(shù)將金屬絲串起的磁珠放置于食管下括約肌周圍，從而增加食管下括約肌的壓力，其安全性及有效性已得到證實[28]。磁環(huán)植入括約肌強化術(shù)與胃底折疊術(shù)相比，具有可門診實施、手術(shù)完全可逆、不良反應小等優(yōu)勢，或?qū)⒊蔀閞GERD患者的重要選擇。

4.3 食管下括約肌電刺激治療 食管下括約肌電刺激治療是指在腹腔鏡下將一對電極植入食管下括約肌肌層，通過電刺激的方式提高食管下括約肌壓力，減少反流。食管下括約肌刺激可顯著減少食管酸暴露和抑酸藥物用量，明顯改善rGERD患者的癥狀和生活質(zhì)量評分，其近期安全性較抗反流手術(shù)具有優(yōu)勢[29]，但遠期療效仍待明確。

5 中醫(yī)針灸治療

在中醫(yī)理論中，GERD的發(fā)病機制是酸的“錯位”，而不是酸過量。西醫(yī)治療GERD可分為抑酸、抗反流兩方面，抑酸只是減少了反流物中酸的濃度，使酸反流變成了弱酸反流，對反流本身沒有影響[30]，而rGERD以弱酸反流、非酸反流為主[31]，因此抗反流治療變得尤為重要。目前西藥中缺乏具有較好有效性及安全性的抗反流藥物，而部分研究證實針灸可加強抗反流屏障，在rGERD的治療中取得了較好的效果。陳宏達等[32]研究發(fā)現(xiàn)，電針刺激“足三里”能夠減少食管括約肌松弛及其合并反流的發(fā)生。經(jīng)皮電刺激是一種非侵入性、無針的方法，通過表面電極將電刺激傳遞到穴位。研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)皮電刺激聯(lián)合深呼吸訓練可提高食管下括約肌壓力、減少酸反流，有效改善rGERD患者的反流癥狀[33]。

6 其他治療

對所有PPI治療失敗的患者，均應評估患者服藥的依從性。國內(nèi)一項rGERD流行病學調(diào)查研究顯示，治療依從性差(未定時、定量服藥)是影響PPI治療效果的獨立危險因素[34]。長期膈肌生物反饋訓練(DBT)可增強抗反流屏障，減少GERD患者抑酸藥物的使用。有學者[35]研究顯示，GERD患者應用DBT與雷貝拉唑聯(lián)合治療8周后，膈肌腳張力及胃食管連接處壓力顯著升高，食管下括約肌壓力無明顯變化，但呈上升趨勢，而單獨使用雷貝拉唑組上述指標均無明顯變化；DBT+雷貝拉唑組治療6個月后停止抑酸藥物治療的患者達82.3%(14/17)，而雷貝拉唑組僅為6.2%(1/16)。該結(jié)果表明，rGERD患者可應用DBT作為一種非藥物維持治療。

綜上所述，rGERD的治療仍以藥物治療為主，P-CABs的應用提高了此類疾病的治療效果。內(nèi)鏡治療是藥物治療效果欠佳、不愿手術(shù)或存在手術(shù)禁忌證患者的重要選擇，但仍需大量臨床研究進一步評估內(nèi)鏡下治療rGERD的遠期療效。隨著外科技術(shù)的發(fā)展，手術(shù)治療有望更多地應用于rGERD。為rGERD患者制定治療方案時，應全面評估患者的癥狀特點、嚴重程度、食管動力、反流特征、心理狀態(tài)、一般情況等，運用個體化、多學科的治療方法。