從1例非小細(xì)胞肺癌患者探討TKI與抑酸藥物的相互作用

謝婷婷，王偉蘭（解放軍總醫(yī)院藥品保障中心，北京 100853）

從1例非小細(xì)胞肺癌患者探討TKI與抑酸藥物的相互作用

謝婷婷，王偉蘭（解放軍總醫(yī)院藥品保障中心，北京 100853）

1例62歲女性患者，因“右肺腺癌全身多發(fā)轉(zhuǎn)移”入院。入院后行EGFR基因檢測(cè)，結(jié)果為21外顯子敏感突變，余未見突變。給予口服EGFR-TKI鹽酸厄洛替尼片（150 mg，qd）抗腫瘤治療，服用第2天因出現(xiàn)胃腸道不適給予奧美拉唑腸溶膠囊（20 mg，qd）對(duì)癥治療。臨床藥師結(jié)合相關(guān)資料分析了TKI與抑酸藥物的相互作用、臨床意義及防治措施，并根據(jù)現(xiàn)有證據(jù)探討，鹽酸厄洛替尼與奧美拉唑可能存在具有臨床意義的相互作用，建議將抑酸藥物更換為雷尼替丁膠囊（150 mg，bid），并在給藥前2 h或給藥后10 h給予鹽酸厄洛替尼。患者治療過(guò)程順利，胃腸道反應(yīng)亦明顯減輕。服用鹽酸厄洛替尼1個(gè)月后再次入院復(fù)查，療效評(píng)價(jià)為PR。

非小細(xì)胞肺癌；酪氨酸激酶抑制劑；抑酸藥物；相互作用；臨床意義；防治措施

隨著新的分子靶向藥物酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）的臨床應(yīng)用，腫瘤的治療發(fā)生了革命性的變化[1-2]。但這類分子靶向藥物的溶解度受pH的影響較大，隨著pH增加，藥物的吸收呈指數(shù)降低，從而影響藥物的生物利用度。筆者從1例非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者探討TKI與抑酸藥物的相互作用、臨床意義和防治措施，為臨床合理用藥提供參考。

1　病例概況

患者，女性，62歲，因“右肺腺癌全身多發(fā)轉(zhuǎn)移”于2014年2月入院。患者2014年1月無(wú)明顯誘因出現(xiàn)刺激性咳嗽，行肺部CT示：右肺上、中葉占位病變伴兩肺多發(fā)結(jié)節(jié)，考慮肺癌伴肺炎多發(fā)轉(zhuǎn)移可能性大。PET/CT示：右肺上葉近前縱隔代謝增高團(tuán)塊，考慮為惡性病變，伴雙肺轉(zhuǎn)移，右肺門、右鎖骨上、縱隔、右膈肌腳淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。否認(rèn)其它病史和藥物食物過(guò)敏史。

體格檢查：T 36.2 ℃，P 74次·min-1，R 18次·min-1，BP 130/80 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），身高：169 cm，體質(zhì)量：64 kg，體表面積：1.74 m2，KPS評(píng)分：90分。

入院診斷：右肺腺癌雙肺多發(fā)轉(zhuǎn)移，右肺門、右鎖骨上、縱隔、右膈肌腳淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

2　主要治療經(jīng)過(guò)

患者入院后行超聲引導(dǎo)下右鎖骨上淋巴結(jié)穿刺病理活檢術(shù)，病理示：（右側(cè)鎖骨上窩）增生的纖維組織內(nèi)見中分化腺癌浸潤(rùn)。EGFR基因檢測(cè)結(jié)果：21外顯子敏感突變，余未見突變。2014年2月18日開始口服EGFR-TKI鹽酸厄洛替尼片（150 mg，qd），因胃腸道副反應(yīng)于2月19日給予奧美拉唑腸溶膠囊（20 mg，qd）對(duì)癥治療。

厄洛替尼的藥品說(shuō)明書提示該藥與質(zhì)子泵抑制劑奧美拉唑合用時(shí)，厄洛替尼暴露量（AUC）和最大濃度（Cmax）分別降低了46%和61%。因此，臨床藥師建議將奧美拉唑更換為雷尼替丁（150 mg，bid），并在給藥前2 h或給藥后10 h給予厄洛替尼以降低藥物相互作用。患者治療過(guò)程順利，胃腸道癥狀亦得到緩解。

3　討論

3.1TKI類藥物與抑酸藥物發(fā)生相互作用的機(jī)制

TKI類藥物結(jié)構(gòu)中多含有仲銨、叔銨基團(tuán)，為弱堿性基團(tuán)，因此該類分子靶向藥物多為弱堿性的藥物。弱堿性藥物受pH的影響較大，抑酸藥物通過(guò)增加胃pH值，降低弱堿性藥物的溶解度，使得分子靶向藥物生物利用度隨著pH增加而降低[3]。有數(shù)據(jù)表明[3]，厄洛替尼在pH為2時(shí)溶解度最大，但其最大溶解度也僅為0.4 mg·mL-1，故受pH影響較大。吉非替尼在pH 1.0時(shí)的溶解度為21 mg·mL-1，而pH為7時(shí)其溶解度 ＜ 0.001 mg·mL-1。舒尼替尼在高pH狀態(tài)下其溶解度也會(huì)明顯降低。

3.2TKI類藥物與抑酸藥物發(fā)生相互作用的臨床意義

在臨床上，腫瘤患者同時(shí)使用分子靶向藥物與抑酸藥物的情況非常普遍。有數(shù)據(jù)顯示，腫瘤患者中同時(shí)使用分子靶向藥物與抑酸藥物的發(fā)生率為20.3%，在消化系統(tǒng)腫瘤以及肺癌患者中兩類藥物的聯(lián)用可以達(dá)到49.8%和33.2%[4]。其中，分子靶向藥物引起的胃腸道不適是患者應(yīng)用抑酸藥物的一個(gè)重要原因。由于抑酸藥物可以明顯降低分子靶向藥物的血藥濃度，因此國(guó)外MICROMEDEX藥物信息數(shù)據(jù)庫(kù)將厄洛替尼與PPI抑制劑的相互作用歸為嚴(yán)重級(jí)別，即除非利大于弊，否則應(yīng)避免聯(lián)用。在厄洛替尼的說(shuō)明書中也明確提到可能的情況下應(yīng)當(dāng)避免厄洛替尼與減少胃酸產(chǎn)生的藥物合用。

目前分析抑酸藥物和TKI相互作用是否對(duì)腫瘤患者生存時(shí)間產(chǎn)生影響都僅限于回顧性研究。一項(xiàng)研究[5]回顧性分析抑酸藥物對(duì)舒尼替尼療效的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與舒尼替尼單藥組相比，同時(shí)服用抑酸藥物和舒尼替尼組明顯縮短了腫瘤患者的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（progression-free survival，PFS）和總生存期（overall survival，OS），提示抑酸藥物和舒尼替尼的藥物相互作用具有臨床意義。有研究[6]表明同時(shí)服用抑酸藥物和鹽酸厄洛替尼組與未用抑酸藥物組相比，其PFS為1.4個(gè)月vs 2.3個(gè)月（P ＜ 0.001），OS為12.9個(gè)月vs 16.8個(gè)月（P = 0.003），提示抑酸藥物對(duì)厄洛替尼的療效產(chǎn)生了負(fù)面影響。而另一項(xiàng)回顧性研究[7]發(fā)現(xiàn)抑酸藥物與鹽酸厄洛替尼合用時(shí)，并沒(méi)有對(duì)患者的PFS和OS產(chǎn)生影響。但研究者亦指出抑酸藥物多為間斷服用，可能在一定程度上減弱了與厄洛替尼的相互作用；并且患者服用抑酸藥物中包含PPI和H2受體阻滯劑，而這兩類抑酸藥物對(duì)厄洛替尼血藥濃度的影響存在明顯差異。因此，在目前循證醫(yī)學(xué)證據(jù)尚不充分的情況下，仍然建議在患者病情許可的情況下盡量避免這兩類藥物的合用。

3.3防治措施

若患者因病情需要，需聯(lián)用TKI和抑酸藥物，如何避免或減少兩者相互作用的方法值得探討。臨床上在遇到有相互作用的藥物時(shí)，常會(huì)考慮錯(cuò)開給藥時(shí)間。李珍等[8]關(guān)于奧美拉唑藥代動(dòng)力學(xué)和24 h動(dòng)態(tài)pH監(jiān)測(cè)研究顯示，靜脈滴注80 mg奧美拉唑后，24 h胃內(nèi)pH平均值為（5.57 ± 0. 93），pH ＞ 4 時(shí)間占24 h的百分比為（81.07 ± 15.75）%，其血藥濃度與抗酸作用程度無(wú)直接關(guān)系，由于PPI的作用時(shí)間依靠質(zhì)子泵再生速度而不是體內(nèi)藥物循環(huán)時(shí)間，故錯(cuò)開奧美拉唑與TKI的給藥時(shí)間不能避免二者的相互作用。而當(dāng)TKI類藥物與抑酸藥物聯(lián)用時(shí)，TKI類藥物濃度與AUC是非線性關(guān)系，因此多數(shù)時(shí)候增加TKI劑量不能補(bǔ)償暴露量的減少[1]。且從藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)角度考慮，增加TKI的給藥劑量會(huì)明顯增加患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

有研究者[3]考慮用其他抑酸藥物替代PPI，結(jié)果發(fā)現(xiàn)厄洛替尼與300 mg雷尼替丁合用時(shí)，AUC和Cmax分別降低33%和54%；而與雷尼替丁間隔給藥時(shí)，雷尼替丁（150 mg，bid）給藥前2 h或給藥后10 h給予厄洛替尼，厄洛替尼AUC和Cmax分別降低15%和17%。在單次給予達(dá)沙替尼前10 h給予法莫替丁可使達(dá)沙替尼暴露降低61%；而在單次給予達(dá)沙替尼前2 h給予抗酸藥（氫氧化鋁/氫氧化鎂），未觀察到達(dá)沙替尼的濃度發(fā)生相關(guān)的變化[9]。這些抑酸藥物與PPI相比，對(duì)TKI的血藥濃度影響明顯小于PPI，可能與PPI對(duì)提高胃pH值的作用時(shí)間及強(qiáng)度要明顯高于雷尼替丁或達(dá)沙替尼有關(guān)[10]。因此在病情允許的情況下，可考慮用其他抑酸藥物替代PPI，但針對(duì)不同的TKI，應(yīng)選擇合適的抑酸藥物以及正確的給藥時(shí)間。

因此針對(duì)現(xiàn)有證據(jù)，臨床藥師建議將奧美拉唑腸溶膠囊改為口服雷尼替丁膠囊（150 mg，bid），并在給藥前2 h或給藥后10 h給予厄洛替尼，使兩藥之間的相互作用影響降至最低?；颊咴诟鼡Q抑酸藥物后，胃部不適癥狀得到緩解，并取得了較好的抗腫瘤療效。

綜上，由于抑酸藥物可明顯降低TKI的溶解度，使得分子靶向藥物生物利用度降低?；诂F(xiàn)有證據(jù)分析，兩者的相互作用可能具有臨床意義，因此在可能的情況下應(yīng)當(dāng)避免TKI與抑酸藥物合用。若因病情需要同時(shí)服用TKI和抑酸藥物時(shí)，可考慮選擇合適的抑酸藥物以及適宜的給藥時(shí)間。在患者胃腸道癥狀緩解后，應(yīng)考慮停用抑酸藥物，避免因抑酸藥物與TKI的長(zhǎng)期聯(lián)用而降低抗腫瘤的療效。

[1] 胡毅，陶海濤.晚期非小細(xì)胞肺癌的藥物治療進(jìn)展[J].中國(guó)藥物應(yīng)用與監(jiān)測(cè)，2014，11（6）：329-333.

[2] 戴廣海，郭小川.胃癌靶向治療藥物新進(jìn)展[J].中國(guó)藥物應(yīng)用與監(jiān)測(cè)，2014，11（5）：259-261.

[3] Budha NR,Frymoyer A,Smelick GS,et al. Drug absorption interactions between oral targeted anticancer agents and PPIs: is pH-dependent solubility the achilles heel of targeted therapy?[J]. Clin Pharmacol Ther,2012,92(2): 203-213.

[4] Smelick GS,Heffron TP,Chu L,et al. Prevalence of acidreducing agents (ARA) in cancer populations and ARA drugdrug interaction potential for molecular targeted agents in clinical development[J]. Mol Pharm,2013,10(11): 4055-4062.

[5] Ha VH,Ngo M,Chu MP,et al. Does gastric acid suppression affect sunitinib efficacy in patients with advanced or metastatic renal cell cancer?[J]. J Oncol Pharm Pract,2015,21(3): 194-200.

[6] Chu MP,Ghosh S,Chambers CR,et al. Gastric acid suppression is associated with decreased erlotinib efficacy in non-small-cell lung cancer[J]. Clin Lung Cancer,2015,16(1): 33-39.

[7] Hilton JF,Tu D,Seymour L,et al. An evaluation of the possible interaction of gastricacid suppressing medication and the EGFR tyrosine kinase inhibitor erlotinib[J]. Lung Cancer,2013,82(1): 136-142.

[8] 李珍，胡晉紅，鄒多武，等.靜脈滴注奧美拉唑藥代動(dòng)力學(xué)和24 h動(dòng)態(tài)pH監(jiān)測(cè)[J].中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志，2000，16（4）：286-288.

[9] Eley T,Luo FR,Agrawal S,et al. PhaseⅠstudy of the effect of gastric acid pH modulators on the bioavailability of oral dasatinib in healthy subjects[J]. J Clin Pharmacol,2009,49(6): 700-709.

[10] 王永華，郭榮斌，鄭文堯.靜脈應(yīng)用抑酸藥物胃內(nèi)24小時(shí)pH監(jiān)測(cè)[J].臨床消化病雜志，2000，11（4）：147-148.

Study on the interaction between TKI and acid-inhibitory drugs through a non-small cell lung cancer patient

XIE Ting-ting,WANG Wei-lan(Department of Pharmaceutical Care,PLA General Hospital,Beijing 100853,China)

One 62-year-old female lung cancer patient was hospitalized for right lung adenocarcinoma with multiple metastases. Genetic testing results of the patient showed that EGFR sensitive mutation was in exon 21. Erlotinib (150 mg,qd) was taken for antitumor therapy and omeprazole enteric-coated capsules (20 mg,qd) were taken the next day because of gastrointestinal tract discomfort.Clinical pharmacist analyzed drug interactions,clinical significance and prevention ways between TKI and acidinhibitory drugs.According to the present related data,we considered that erlotinib and omeprazole have possible clinical significant interaction and recommended omeprazole should be replaced by ranitidine (150 mg,bid). Erlotinib 150 mg single dose was taken 2 hours before and 10 hours after omeprazole was taken. The treatment of the patient was successful and her gastrointestinal tract reaction was alleviated. Partial response was observed in the patient when erlotinib was taken for one month.

Non-small cell lung cancer; Tyrosine kinase inhibitor; Acid-inhibitory drug; Interaction; Clinical significance; Prevention measures

R97

A

1672 - 8157(2016)01 - 0024 - 03

解放軍總醫(yī)院臨床扶持基金項(xiàng)目（2015FCTSYS-1039）

王偉蘭，女，副主任藥師，主要從事臨床藥學(xué)工作。E-mail：wangweilan50@sohu.com

謝婷婷，女，主管藥師，主要從事臨床藥學(xué)工作。E-mail：tingting82416@163.com

（2015-06-03

2015-08-07）