133例前列地爾不良反應(yīng)文獻(xiàn)調(diào)研

余早勤，王為歡，張程亮，徐艷嬌，李喜平，劉　東（華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院藥學(xué)部，湖北 武漢 430030）

·不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)·

133例前列地爾不良反應(yīng)文獻(xiàn)調(diào)研

余早勤，王為歡，張程亮，徐艷嬌，李喜平，劉東（華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院藥學(xué)部，湖北 武漢 430030）

目的：分析前列地爾所致不良反應(yīng)的特點(diǎn)，為臨床合理用藥提供參考。方法：檢索中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）、萬方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）收集2000 – 2014年度前列地爾所致不良反應(yīng)報(bào)告，對(duì)患者性別、年齡、原患疾病、不良反應(yīng)表現(xiàn)、處理及預(yù)后等情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果：共篩選前列地爾不良反應(yīng)報(bào)告133例，不良反應(yīng)多發(fā)生在50 ～ 69歲人群（44.36%），男性多于女性（83/50），原患疾病主要是神經(jīng)系統(tǒng)疾病（56.67%）。不良反應(yīng)多發(fā)生在用藥前3天（71.00%），以心血管系統(tǒng)損害（51.33%）、神經(jīng)系統(tǒng)損害（22.00%）、皮膚及其附件損害（12.00%）為主。結(jié)論：應(yīng)加強(qiáng)對(duì)前列地爾不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)，以減少不良反應(yīng)的發(fā)生，確?；颊哂盟幇踩行?。

前列地爾；藥品不良反應(yīng)；文獻(xiàn)調(diào)研

前列地爾又名前列腺素E1（prostaglandin E1，PGE1），是廣泛存在于體內(nèi)的生物活性物質(zhì)，具有擴(kuò)張血管、抑制血小板聚集、改善微循環(huán)等多種生理作用，還有保護(hù)肝細(xì)胞、穩(wěn)定肝細(xì)胞膜功能，常用于治療慢性動(dòng)脈閉塞癥（血栓閉塞性脈管炎、閉塞性動(dòng)脈硬化癥等）引起的四肢潰瘍及微小血管循環(huán)障礙引起的四肢靜息疼痛，改善心腦血管微循環(huán)障礙[1]。我國(guó)前列地爾常用劑型為注射用前列地爾和前列地爾注射液。隨著前列地爾在臨床的廣泛應(yīng)用，其不良反應(yīng)的報(bào)道也日益增多。筆者對(duì)2000 – 2014年度有關(guān)前列地爾所致不良反應(yīng)報(bào)告進(jìn)行分析，以期為臨床合理用藥提供參考。

1　資料與方法

以“前列地爾”、“不良反應(yīng)”為檢索詞，檢索中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）、萬方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP），收集2000 –2014年度有關(guān)前列地爾不良反應(yīng)的文獻(xiàn)，共收集文獻(xiàn)1241篇，剔除重復(fù)報(bào)道、非個(gè)例報(bào)道及對(duì)患者多項(xiàng)情況交代不清的報(bào)道，篩選出符合標(biāo)準(zhǔn)的有效文獻(xiàn)24篇，總病例數(shù)為133例。

利用Excel 2003軟件對(duì)收集的文獻(xiàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，從患者性別、年齡、原患疾病、不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間分布、不良反應(yīng)類型及臨床表現(xiàn)、合并用藥情況、劑型與途徑、處理及預(yù)后進(jìn)行分析。

2　結(jié)果

2.1患者性別與年齡分布情況

結(jié)果顯示，133例前列地爾引發(fā)的不良反應(yīng)中，男性83例（62.40%），女性50例（37.60%），且在不同年齡段男性不良反應(yīng)發(fā)生率均大于女性。前列地爾不良反應(yīng)發(fā)生率在50 ～ 69歲人群中較高，占總不良反應(yīng)的44.36%，其次是70 ～ 79歲人群（18.04%），而在小于30歲人群中僅占6.02%。詳見表1。

表1　患者性別與年齡分布情況Tab 1　Distribution of the sex and age of patients

2.2原患疾病情況

在133例出現(xiàn)ADR的患者中，43例未注明原患疾病，故對(duì)90例病例中的原患疾病進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。原患疾病中，神經(jīng)系統(tǒng)疾病51例，位居第一，占總樣本量的56.67%，主要表現(xiàn)為腦供血不足、腦栓塞、腦血栓、椎-基底動(dòng)脈供血不足、眩暈等。具體結(jié)果見表2。

表2　患者原患疾病分布情況Tab 2　Distribution of the original diseases of patients

2.3不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間分布

133例患者中，有33例未明確說明不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間，故對(duì)剩余的100例進(jìn)行分類統(tǒng)計(jì)。詳見表3。結(jié)果顯示，用藥前3天為不良反應(yīng)發(fā)生的高峰期，共有71例（71.00%），尤其是第1天用藥后，發(fā)生不良反應(yīng)有32例。

2.4不良反應(yīng)類型及臨床表現(xiàn)

有些患者用藥后出現(xiàn)不止一個(gè)系統(tǒng)的損害，其主要不良反應(yīng)均納入統(tǒng)計(jì)，合計(jì)出現(xiàn)不良反應(yīng)頻次150例次。前列地爾所致的不良反應(yīng)中，以心血管系統(tǒng)損害的發(fā)生率最高，有77例次（51.33%），其次為神經(jīng)系統(tǒng)損害（22.00%）和皮膚及其附件損害（12.00%）。詳見表4。

表3　不良反應(yīng)發(fā)生的時(shí)間分布Tab 3　The distribution of the onset time of ADRs

表4　前列地爾所致不良反應(yīng)分類及臨床表現(xiàn)Tab 4　Types and clinical manifestations of ADRs induced by alprostadil

2.5合并用藥

133例使用前列地爾引發(fā)的不良反應(yīng)中，有49例為聯(lián)合用藥，占全部病例數(shù)的36.84%，其中奧扎格雷氯化鈉9例，銀杏葉提取物注射液9例，七葉皂苷鈉3例，18種復(fù)合氨基酸2例，復(fù)方α-酮酸片2例，鹽酸法舒地爾注射液2例，其余合并用藥為抗生素類、維生素類、降壓類和抗貧血類藥物。

2.6劑型與給藥途徑

133例使用前列地爾的患者中，91例使用前列地爾注射液（68.42%），42例使用注射用前列地爾（31.58%）。前列地爾的給藥劑量多數(shù)為10 μg，qd。給藥途徑以靜脈滴注為最多，共計(jì)112例（84.21%），靜脈注射13例，入壺式滴注5例，靜脈推注3例。

2.7不良反應(yīng)處理及預(yù)后

前列地爾引起的ADR大多是輕度損害，對(duì)原患疾病無明顯影響。其中，99例停藥后癥狀逐漸緩解，占總不良反應(yīng)的74.44%。4例患者未做任何處理仍可忍受，數(shù)小時(shí)后自行消失。4例減慢注射速度或熱敷，3例停藥后靜脈推注地塞米松，3例肌注異丙嗪，2例靜脈推注葡萄糖酸鈣，2例用硫酸鎂溶液濕敷或多磺酸粘多糖乳膏（喜遼妥）外涂，2例給予口服西替利嗪片，1例停藥后口服維生素B1、養(yǎng)血清腦顆粒及布洛芬顆粒，1例導(dǎo)致原患疾病病程延長(zhǎng)，其余均無明顯影響。

3　討論

前列地爾為外源性前列腺素E1（PGE1），具有擴(kuò)張血管，降低外周阻力，抑制血小板聚集，改善微循環(huán)等多種藥理作用，已廣泛用于心腦血管疾病、重癥肝炎、糖尿病并發(fā)癥等[2-4]。注射用前列地爾是以脂微球?yàn)樗幬镙d體的注射用前列地爾制劑，使藥物在病變部位聚集，增加藥物的靶向性、高效性、持續(xù)性；前列地爾注射液為脂肪乳注射劑，在脂微球的屏障保護(hù)下，可有效減少藥物對(duì)血管刺激和炎性反應(yīng)[5]。隨著臨床廣泛應(yīng)用，前列地爾所致不良反應(yīng)的發(fā)生率也逐漸增加。注射速度過快、配伍選擇不當(dāng)、用藥間隔短、使用劑量過大、患者個(gè)體差異等都可能是前列地爾引發(fā)不良反應(yīng)的原因[6]。

3.1患者性別和年齡對(duì)ADR的影響

前列地爾引發(fā)的ADR中，原患疾病以神經(jīng)系統(tǒng)疾病居多，占56.67%，這與其在腦血管病中的廣泛應(yīng)用有關(guān)。另外，統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示前列地爾引發(fā)ADR的患者年齡多分布在50 ～ 69歲，這與中老年患者易發(fā)生不良反應(yīng)相關(guān)，也與腦血管疾病的易患病年齡分布有關(guān)。中老年患者隨著年齡的增長(zhǎng)，腦血管疾病的發(fā)生率增加，且老年人各臟器功能逐漸減退，故使用前列地爾所致不良反應(yīng)的發(fā)生率也明顯增加。

3.2前列地爾所致ADR的發(fā)生時(shí)間分布情況

前列地爾所致不良反應(yīng)在患者用藥前3天最易發(fā)生，尤其以第1天居多，占32.00%。因此在靜脈給藥時(shí)，應(yīng)密切觀察患者在用藥過程中的臨床反應(yīng)，積極做好預(yù)防工作，發(fā)現(xiàn)異常應(yīng)立即停藥，必要時(shí)采取相應(yīng)的救治措施，尤其對(duì)于老年人、心血管系統(tǒng)疾病患者應(yīng)慎重使用，加強(qiáng)監(jiān)護(hù)。

3.3引起ADR的給藥途徑和用法用量

從ADR統(tǒng)計(jì)結(jié)果可以看出，133例前列地爾不良反應(yīng)報(bào)告中，前列地爾注射液的使用量明顯高于注射用前列地爾（91/42）。有研究報(bào)道，前列地爾注射液以脂微球?yàn)楸Ｗo(hù)屏障，能有效減少對(duì)血管刺激和炎癥反應(yīng)，已占據(jù)大部分市場(chǎng)份額，更受臨床醫(yī)生認(rèn)可，而注射用前列地爾使用量逐漸減少[7]。從注射方法上來看，使用靜脈滴注途徑最多，占84.21%，符合前列地爾說明書上要求的使用途徑，但該途徑也是本次研究中發(fā)生不良反應(yīng)最多的給藥途徑。有研究表明，靜脈滴注時(shí)，應(yīng)盡量選擇淺靜脈分布較廣的區(qū)域，例如手背部[8]，從而降低血管對(duì)藥物的敏感性，減少靜脈炎等的發(fā)生。同時(shí)，前列地爾宜現(xiàn)配現(xiàn)用，其與輸液混合后應(yīng)在2 h內(nèi)使用。避光、避免凍結(jié)、避免高濃度輸入[9]。

3.4ADR累及的系統(tǒng)/器官、主要臨床表現(xiàn)及機(jī)制

前列地爾引發(fā)的不良反應(yīng)以輕度損害為主，主要發(fā)生在心血管系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)，表現(xiàn)為靜脈炎、心悸、血壓下降、頭暈、頭痛等，多數(shù)不加處理或停藥后即可好轉(zhuǎn)，與先前報(bào)道類似[7,10-11]。但仍應(yīng)注意其可能引發(fā)嚴(yán)重不良反應(yīng)，如休克[12-13]，嚴(yán)重者可致死，一旦出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)需立即進(jìn)行搶救。前列地爾部分不良反應(yīng)與其擴(kuò)張血管、抑制血小板聚集、改善微循環(huán)、抑制血栓等藥理作用有關(guān)。前列地爾是PGE1的脂微球載體，當(dāng)PGE1滲出時(shí)，會(huì)刺激血管引起外周靜脈炎；PGE1能擴(kuò)充腦血管，因此可能引發(fā)頭暈、頭痛等神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)；PGE1具有收縮胃腸道平滑肌的作用，故注射前列地爾時(shí)可能會(huì)出現(xiàn)惡心、嘔吐等消化系統(tǒng)不良反應(yīng)。另外，前列地爾注射液靜脈輸注速度過快、劑量過大可能出現(xiàn)心悸、胸悶、血壓下降。因此，在使用前列地爾時(shí)應(yīng)密切觀察患者狀況，必要時(shí)對(duì)癥處理。

3.5臨床用藥建議

建議在用藥過程中應(yīng)嚴(yán)格控制滴速，起始給藥速度為15 ～ 20滴·min-1，若30 min后無任何不良反應(yīng)，可適當(dāng)增加滴注速度至30 ～ 40滴·min-1，以減少ADR的發(fā)生，增加患者的依從性[14]。此外，滴注過程中可采用局部熱水袋熱敷或是50%硫酸鎂濕熱敷，經(jīng)常更換輸液靜脈，避免同一靜脈反復(fù)用藥，積極做好預(yù)防靜脈炎的工作[11,15]。當(dāng)ADR發(fā)生后，停藥或減慢滴速觀察ADR嚴(yán)重程度，若癥狀緩解，一般不需要采取其他措施，若注射部位腫脹、疼痛、瘙癢并未緩解，應(yīng)立即停藥，用硫酸鎂溶液熱敷或多磺酸粘多糖乳膏外涂，必要時(shí)選擇中心靜脈通路重新穿刺[11]；若患者過敏癥狀未消退，可采用異丙嗪注射液肌內(nèi)注射進(jìn)行抗過敏治療[7]；若患者持續(xù)胸悶、心悸、氣促、四肢發(fā)抖等，可采用地塞米松注射液靜脈推注或給予持續(xù)低流量吸氧。對(duì)患者家屬也可普及有關(guān)前列地爾ADR的相關(guān)知識(shí)，盡量減少ADR的發(fā)生，以確保患者用藥安全有效。

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Literature research on 133 cases of adverse drug reactions caused by alprostadil

YU Zao-qin,WANG Wei-huan,ZHANG Cheng-liang,XU Yan-jiao,LI Xi-ping,LIU Dong(Department of Pharmacy,Tongji Hospital,Tongji Medical College,Huazhong University of Science and Technology,Wuhan 430030,China)

Objective: To analyze the characteristics of adverse drug reactions (ADRs) induced by alprostadil and provide references for alprostadil rational use in clinic. Methods: Adverse reaction reports about alprostadil from 2000 to 2014 were obtained from CNKI,CBM,Wanfang and VIP databases. Comprehensive statistical analysis was conducted in terms of patient's gender,age,the original disease,clinical feature and prognosis of ADRs. Results: A total of 133 ADR cases about alprostadil were collected. ADRs occurred mainly in the patients aged 50 – 69 (44.36%),and more common in men than that of women (83/50). The primary disease was mainly the diseases of nervous system (56.67%). ADRs most occured in the three days after dosing (71.00%),and primary ADRs were related to cardiovascular system (51.33%),nervous system (22.00%),skin and its accessories (12.00%). Conclusion: The monitoring for ADRs of alprostadil should be strengthened in clinic to decrease the occurrence of adverse reactions,in order to ensure the safety and efficiency of drug use in patients.

Alprostadil; Adverse drug reaction; Literature review

R969.3

A

1672 - 8157(2016)01 - 0033 - 04

劉東，男，主任藥師，主要從事臨床藥學(xué)、藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究工作。E-mail：ld2069@outlook.com

余早勤，女，藥師，主要從事臨床藥學(xué)工作。E-mail：yzq8990@163.com

（2015-10-07

2015-12-27）