肺炎克雷伯菌耐藥率與抗菌藥物使用強(qiáng)度的相關(guān)性研究

徐小芳，王　蓉，葉顧萍，陳　文，宋德芳（上海市第二人民醫(yī)院藥劑科，上海 200011）

·藥物利用分析·

肺炎克雷伯菌耐藥率與抗菌藥物使用強(qiáng)度的相關(guān)性研究

徐小芳，王蓉，葉顧萍，陳文，宋德芳（上海市第二人民醫(yī)院藥劑科，上海 200011）

目的：分析我院2011 – 2014年住院患者肺炎克雷伯菌的耐藥率和治療用抗菌藥物的使用情況，為臨床合理用藥提供參考。方法：采用回顧性調(diào)查方法，統(tǒng)計(jì)2011 – 2014年住院患者肺炎克雷伯菌的耐藥率及治療用抗菌藥物的使用強(qiáng)度（AUD），并對(duì)數(shù)據(jù)采用Spearman相關(guān)法進(jìn)行分析。結(jié)果：肺炎克雷伯菌的耐藥率和產(chǎn)ESBLs菌株檢出率不斷上升，肺炎克雷伯菌對(duì)頭孢美唑、哌拉西林他唑巴坦、頭孢哌酮舒巴坦、美羅培南、亞胺培南的耐藥率與頭孢匹羅的AUD呈正相關(guān)（P ＜0.01）；對(duì)美羅培南、亞胺培南、頭孢美唑的耐藥率與哌拉西林他唑巴坦的AUD呈高度負(fù)相關(guān)（P ＜ 0.05）。結(jié)論：肺炎克雷伯菌耐藥率與抗菌藥物用量存在一定相關(guān)性，應(yīng)合理選擇抗菌藥物，控制和延緩耐藥菌的增長(zhǎng)。

肺炎克雷伯菌；抗菌藥物；耐藥；相關(guān)性

肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae，KPN）是我院臨床分離率較高的G-機(jī)會(huì)致病菌，是呼吸道感染的重要病原體，常引起重癥肺炎，還可引起泌尿道感染、膽道感染、敗血癥等嚴(yán)重疾病。臨床上常使用三、四代頭孢菌素、碳青霉烯類以及氟喹諾酮類藥物等來(lái)治療KPN引起的感染。隨著上述藥物應(yīng)用的日趨廣泛，細(xì)菌對(duì)其耐藥性逐年增加。近年來(lái)的研究則表明，抗菌藥物的用量與細(xì)菌的耐藥水平存在一定的量化關(guān)系[1-3]，即細(xì)菌耐藥性除與細(xì)菌、藥物自身的特點(diǎn)相關(guān)外，還與藥物的用量相關(guān)。筆者對(duì)我院2011 – 2014年住院患者檢測(cè)出的KPN耐藥率和治療KPN抗菌藥物的使用強(qiáng)度（AUD）進(jìn)行相關(guān)性分析，探討KPN耐藥性的變化與哪些抗菌藥物的用量相關(guān)，為抗菌藥物管控措施的選擇提供參考。

1　材料與方法

1.1抗菌藥物的使用情況

1.1.1數(shù)據(jù)來(lái)源數(shù)據(jù)源自2011 – 2014年我院數(shù)據(jù)庫(kù)，采用Excel軟件對(duì)住院患者抗菌藥物的使用情況進(jìn)行匯總分析?？咕幬飫?dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)顯示，每年上半年抗菌藥物用量都高于下半年，故抗菌藥物使用情況的統(tǒng)計(jì)時(shí)間間隔以半年為一個(gè)計(jì)量單位。

1.1.2方法根據(jù)藥物限定日劑量（DDD）計(jì)算抗菌藥物使用強(qiáng)度（antibiotics use density，AUD）。DDD的制定根據(jù)WHO的推薦[4]。AUD以平均每日每百?gòu)埓参凰目咕幬锏腄DD數(shù)（即DDD/100人天）表示，AUD =抗菌藥物消耗量（累計(jì)DDD數(shù)）×100/（同期收治患者人天數(shù)），某個(gè)抗菌藥物DDD數(shù)（DDDs）=抗菌藥物消耗量（g）/DDD。對(duì)同一通用名同一給藥途徑的藥品均折算為相同單位后合并計(jì)算作為該藥的總消耗量，對(duì)同一品種不同途徑的抗菌藥物則分別計(jì)算消耗量。

1.2細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)

1.2.1數(shù)據(jù)來(lái)源我院微生物檢驗(yàn)室提供的2011 –2014年從臨床住院患者中分離得到的KPN。

1.2.2方法質(zhì)控菌株KPN ATCC700603，菌株鑒定采用VITEK 2 Compact全自動(dòng)微生物分析系統(tǒng)。藥敏試驗(yàn)采用紙片法（KB法），藥敏試驗(yàn)結(jié)果判定標(biāo)準(zhǔn)為CLSI 2012版，試驗(yàn)結(jié)果采用WHONET5.6軟件統(tǒng)計(jì)分析。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS21.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，將耐藥率和AUD用Spearman相關(guān)法進(jìn)行相關(guān)性分析，相關(guān)性的描述采用相關(guān)系數(shù)r來(lái)表示，r ＞ 0.8高度相關(guān)，以P ＜ 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，用相關(guān)系數(shù)的決定系數(shù)R2＞ 0.7確定為有專業(yè)意義。

2　結(jié)果

2.1KPN檢出情況

2011年1 – 6 月檢出KPN的菌株最多，2013年1 – 6 月檢出KPN的菌株最少。產(chǎn)ESBLs KPN的檢出率4年的總體趨勢(shì)在逐漸上升，2013年7 – 12月占比為最高。詳見(jiàn)表1。

2.2各年度抗菌藥物使用強(qiáng)度（AUD）

2011 – 2014年間AUD最高的是頭孢菌素類，排名第二位的是喹諾酮類，排名第三的是頭霉素類?？偟腁UD最高的是2011年1 – 6 月，總AUD數(shù)值最低的是2012年7 – 12月。詳見(jiàn)表2。具體的抗菌藥物品種中，2011 – 2014年間AUD最高的是頭孢呋辛，其次為左氧氟沙星。頭孢匹羅、氨曲南的AUD呈現(xiàn)整體上升的趨勢(shì)。詳見(jiàn)表3。

2.3細(xì)菌耐藥情況

2011 – 2014年檢出的KPN對(duì)大部分品種的耐藥率是逐年上升的，對(duì)二、三代頭孢的耐藥率從2011年1 – 6月的低于48%到2014年7 – 12月的超過(guò)72%，2014年7 – 12月酶復(fù)合制劑的耐藥率也已超過(guò)33%，碳青霉烯類的亞胺培南和美羅培南的耐藥率2011年1 – 6月低于8%，2014年7 – 12月已超過(guò)35%。慶大霉素的耐藥率高于阿米卡星。詳見(jiàn)表4。

2.4耐藥率與使用強(qiáng)度的相關(guān)性分析

將KPN的耐藥率與各種抗菌藥物的使用強(qiáng)度應(yīng)用SPSS21.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Spearman相關(guān)性分析，以相關(guān)系數(shù)r和相關(guān)系數(shù)的決定系數(shù)R2值來(lái)作為評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)。頭孢替安的AUD與KPN對(duì)頭孢哌酮舒巴坦、亞胺培南的耐藥率高度負(fù)相關(guān)（P ＜ 0.01），頭孢匹羅的AUD與KPN對(duì)頭孢美唑、哌拉西林他唑巴坦、頭孢哌酮舒巴坦、美羅培南、亞胺培南的耐藥率高度相關(guān)（P ＜ 0.01），哌拉西林他唑巴坦的AUD與KPN對(duì)頭孢美唑的耐藥率高度負(fù)相關(guān)（P ＜ 0.01）、對(duì)美羅培南及亞胺培南的耐藥率高度負(fù)相關(guān)（P ＜ 0.05），氨曲南的AUD與KPN對(duì)頭孢哌酮舒巴坦、亞胺培南的耐藥率高度相關(guān)（P ＜ 0.01）。詳見(jiàn)表5。

表1　2011 - 2014年KPN檢出情況Tab 1　Distribution of KPN during 2011 - 2014

表2　2011 - 2014年住院患者各類抗菌藥物使用強(qiáng)度Tab 2　The AUD of different kinds of antibacterials in hospitalized patients during 2011 - 2014

表3　2011 - 2014年住院患者抗菌藥物使用強(qiáng)度Tab 3　The AUD of antibacterials in hospitalized patients during 2011 - 2014

表4　2011 - 2014年肺炎克雷伯桿菌的耐藥率.%Tab 4　Resistant rates of KPN to antibacterials during 2011 - 2014. %

3　討論

3.1加強(qiáng)抗菌藥物合理使用的監(jiān)管工作

為了規(guī)范抗菌藥物應(yīng)用，國(guó)家衛(wèi)生部于2011年開(kāi)始了 “抗菌藥物專項(xiàng)整治”活動(dòng)，經(jīng)過(guò)3年的不懈努力，我院抗菌藥物很多管控指標(biāo)都已達(dá)到相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)的要求，但AUD值一直是我們管控的難點(diǎn)。本研究發(fā)現(xiàn)AUD值僅2012年7 – 12月的數(shù)值達(dá)標(biāo)（即低于40的標(biāo)準(zhǔn)），且2014年的數(shù)值呈上升趨勢(shì)，提示我們合理用藥的管控是一項(xiàng)需要長(zhǎng)期堅(jiān)持的工作。

3.2合理選擇抗菌藥物，提高抗感染治療的效果

研究表明KPN主要通過(guò)以下幾種途徑耐藥：1）產(chǎn)生各種類型的β-內(nèi)酰胺酶，包括ESBLs和質(zhì)粒介導(dǎo)的AmpC酶，耐酶抑制劑β-內(nèi)酰胺酶、碳青霉烯酶、氨基糖苷鈍化酶等，導(dǎo)致對(duì)各類抗菌藥物耐藥。2）生物被膜形成和外膜孔蛋白缺失，降低進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的藥物濃度，產(chǎn)生耐藥。3）gyrA和parC基因變異，使藥物不能和作用酶結(jié)合，引起耐藥。4）藥物主動(dòng)外排作用亢進(jìn)，產(chǎn)生多重耐藥。因此，合理選擇抗菌藥物，對(duì)提高抗感染治療效果具有極其重要的意義。

表5　AUD與KPN耐藥率相關(guān)性Tab 5　Correlation between AUD and resistant rates of KPN

3.2.1氟喹諾酮類和第二代頭孢菌素類藥物已不適用于KPN感染的經(jīng)驗(yàn)性治療氟喹諾酮類藥物主要作用于G-菌，且每日只需要使用一次，故臨床使用頻繁。gyrA基和parC基因突變是KPN對(duì)氟喹諾酮類藥物耐藥的一個(gè)重要原因，產(chǎn)ESBLs菌株通常對(duì)氟喹諾酮類耐藥，本文結(jié)果顯示，KPN對(duì)環(huán)丙沙星的耐藥率2014年已經(jīng)達(dá)到75%，因此單獨(dú)運(yùn)用氟喹諾酮類藥物已不適用于KPN感染的經(jīng)驗(yàn)性治療。

第二代頭孢菌素對(duì)β-內(nèi)酰胺酶較穩(wěn)定，有一定的抗G-桿菌作用，具有注射和口服劑型，是臨床經(jīng)驗(yàn)性治療感染的首選藥物之一，但產(chǎn)ESBLs菌株對(duì)其耐藥。監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)顯示，KPN對(duì)第二代頭孢菌素的耐藥率2014年已超過(guò)85%，且2014年產(chǎn)ESBLs KPN的檢出率在50%左右，所以第二代頭孢菌素類藥物也已不適用于KPN感染的經(jīng)驗(yàn)性治療。

3.2.2謹(jǐn)慎使用第四代頭孢菌素第四代頭孢菌素抗菌活性高，對(duì)內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，自2012年第四代頭孢由“特殊使用級(jí)”降至“限制級(jí)”后，頭孢匹羅的AUD逐年上升。但本研究結(jié)果顯示，頭孢匹羅的AUD 與KPN對(duì)頭孢美唑、哌拉西林他唑巴坦、頭孢哌酮舒巴坦、美羅培南、亞胺培南的耐藥率高度相關(guān)（P ＜0.01），提示為了防止上述藥物耐藥率快速上升，對(duì)頭孢匹羅的使用需謹(jǐn)慎，應(yīng)在有適應(yīng)證的情況下使用。

3.2.3頭孢哌酮舒巴坦和哌拉西林他唑巴坦是治療KPN感染較好的選擇本文結(jié)果顯示，KPN對(duì)頭孢哌酮舒巴坦和哌拉西林他唑巴坦的耐藥率低于41%，KPN對(duì)頭孢美唑、美羅培南、亞胺培南的耐藥率與哌拉西林他唑巴坦的AUD高度負(fù)相關(guān)（P ＜ 0.05），提示適當(dāng)增加哌拉西林他唑巴坦的使用，可降低KPN對(duì)美羅培南、亞胺培南、頭孢美唑的耐藥水平，頭孢哌酮舒巴坦和哌拉西林他唑巴坦應(yīng)是KPN輕中度感染的首選。

3.2.4嚴(yán)格掌握碳青霉烯類藥物的適應(yīng)證碳青霉烯類藥物是治療多重耐藥菌感染的最后一道防線，屬于“特殊使用級(jí)”抗菌藥物。本次監(jiān)測(cè)結(jié)果顯示美羅培南的AUD基本保持平穩(wěn)，亞胺培南的AUD略有上升。但耐藥率監(jiān)測(cè)結(jié)果顯示KPN對(duì)碳青霉烯類的耐藥率逐年上升，2014年已經(jīng)接近40%。KPN主要是通過(guò)產(chǎn)生一種質(zhì)粒介導(dǎo)的碳青霉烯酶（KPC酶），水解碳青霉烯類藥物而產(chǎn)生耐藥，且KPC酶能水解幾乎所有的β-內(nèi)酰胺酶和碳青霉烯類藥物[5]，故碳青霉烯類藥物應(yīng)運(yùn)用于嚴(yán)重和產(chǎn)ESBLs KPN感染的治療。

3.2.5聯(lián)合應(yīng)用氨基糖苷類藥物本監(jiān)測(cè)結(jié)果顯示，阿米卡星的耐藥率有所上升，到2014年耐藥率還是低于40%，且KPN對(duì)其他抗菌藥物的耐藥率與氨基糖苷類藥物的AUD無(wú)相關(guān)性，故氨基糖苷類藥物可與頭孢美唑聯(lián)合應(yīng)用治療KPN輕中度感染，或與碳青霉烯類藥物聯(lián)合治療耐碳青霉烯類KPN感染，但在用藥過(guò)程中應(yīng)加強(qiáng)對(duì)該類藥物ADR的監(jiān)測(cè)。

4　小結(jié)

綜上，KPN對(duì)某種抗菌藥物的耐藥水平與其他種類抗菌藥物的用量有一定的相關(guān)性，即KPN的耐藥率同時(shí)與多種抗菌藥物的用量相關(guān)?？咕幬锬退幮允前殡S藥物的使用而產(chǎn)生，耐藥率的上升給臨床抗感染治療帶來(lái)很多困擾，所以當(dāng)使用某種抗菌藥物較長(zhǎng)時(shí)間且其耐藥率處于上升趨勢(shì)時(shí)，可考慮暫時(shí)停用此種藥物，而換用另一種有效的抗菌藥物。這是目前國(guó)際上控制和預(yù)防耐藥菌產(chǎn)生的一種有效方法[6-7]。因此，及時(shí)了解抗菌藥物使用量與細(xì)菌耐藥性變化之間的關(guān)系，有規(guī)律地輪換使用抗菌藥物，有助于降低抗菌藥物的耐藥率[8-10]。

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Study on the correlation between the resistant rate of Klebsiella pneumoniae and antibiotics use density

XU Xiao-fang,WANG Rong,YE Gu-ping,CHEN Wen,SONG De-fang(Department of Pharmacy,the second People's Hospital of Shanghai,Shanghai 200011,China)

Objective: To investigate the correlation between the resistant rate of Klebsiella pneumoniae (KPN) and antimicrobials consumption,and provide the reference for rational drug use in clinic. Methods: The resistant rate of KPN and the antibiotics use density (AUD) from 2011 to 2014 were retrospectively analyzed,and the linear regression between them was conducted by Spearman correlation method. Results: The resistant rate of KPN and the detection rate of ESBLs increased gradually. Resistant rates of KPN to cefmetazole,piperacillin/tazobactam,cefoperazone/sulbactam,meropenem,imipenem were significant positive correlated to the AUD of cefpirome (P ＜ 0.01). Significant negative correlation was found between the resistant rate of KPN to meropenem,imipenem and cefmetazole and the AUD of piperacillin/tazobactam (P ＜0.05). Conclusion: The correlation was found between antimicrobials consumption and resistant rate of KPN. It is necessary to strengthen the management of the rational use of antimicrobials to control and defer the increase of antimicrobials resistance.

Klebsiella pneumoniae; Antimicrobials; Drug resistance; Correlation

R978.1

A

1672 - 8157(2016)01 - 0044 - 05

徐小芳，女，副主任藥師，主要從事臨床藥學(xué)和藥事管理工作。E-mail：sheyyf2012@163.com

（2015-07-13

2015-10-27）