兒童腦性癱瘓的病因研究進展

蔡小蘭，孫群英

川北醫(yī)學院附屬醫(yī)院，四川南充637000

腦性癱瘓是一組持續(xù)存在的中樞性運動和姿勢發(fā)育障礙、活動受限癥候群。這種癥候群是由于發(fā)育中的胎兒或嬰幼兒腦部非進行性損傷所致。腦性癱瘓的發(fā)病率為2.0‰～3.5‰[1]。隨著一系列預(yù)防、控制及健康促進措施的實施，腦性癱瘓的發(fā)病率有下降趨勢[2]。對腦性癱瘓流行病學研究，可以了解腦性癱瘓患兒在人群中的分布及影響因素，其中對腦性癱瘓病因?qū)W的研究至關(guān)重要。腦性癱瘓的病因非常復(fù)雜，而且危險因素可與環(huán)境相互作用?，F(xiàn)將兒童腦性癱瘓的病因研究進展綜述如下。

1 非遺傳學因素

1.1 產(chǎn)前因素

1.1.1 產(chǎn)前感染 產(chǎn)前感染是兒童腦性癱瘓的重要危險因素之一。先天性感染可通過母嬰垂直傳播。在懷孕期間感染弓形蟲病、其他、風疹、單純皰疹病毒、巨細胞病毒(TORCH)可增加腦性癱瘓的發(fā)生風險。母親在妊娠早期感染TORCH，可能導致胎兒宮內(nèi)死亡、自然流產(chǎn)或早產(chǎn)。妊娠晚期感染可致母嬰垂直傳播風險增加。存活的先天性感染者可出現(xiàn)神經(jīng)發(fā)育異常，主要包括感覺神經(jīng)性聽力損失、小頭畸形和腦性癱瘓等。發(fā)現(xiàn)黃疸、肝脾腫大、皮疹、脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜炎、白內(nèi)障、感覺神經(jīng)性聽力損失、腦積水等表現(xiàn)應(yīng)警惕先天性感染[3]。除了TORCH感染，母親產(chǎn)前也可出現(xiàn)尿路感染、B族鏈球菌感染、肺炎、腎盂腎炎等感染，但在調(diào)整了相關(guān)混雜因素后，母親產(chǎn)前感染證據(jù)(不包括絨毛膜羊膜炎)與嬰兒腦性癱瘓的風險之間沒有密切的相關(guān)性[4]。

1.1.2 胎盤異常 嚴重的胎盤血管病變(胎兒血栓性血管病變、慢性絨毛炎伴閉塞性胎兒血管病變、胎糞相關(guān)胎兒血管壞死、絨毛膜羊膜炎伴重度胎兒血管炎)與神經(jīng)功能損傷和腦性癱瘓密切相關(guān)[5]。而且，神經(jīng)功能損傷的風險隨著胎盤出現(xiàn)病變的數(shù)量而增加，其主要原因包括胎兒循環(huán)系統(tǒng)改變及胎兒炎癥反應(yīng)綜合征。目前研究認為嚴重胎兒血管灌注不良可致胎兒不良妊娠結(jié)局，包括胎兒生長受限、死胎、凝血功能障礙、胎兒心臟異常、胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷(腦性癱瘓、新生兒腦病、圍產(chǎn)期腦卒中、顱內(nèi)出血)等[6]。絨毛膜羊膜炎分為組織學絨毛膜羊膜炎和臨床絨毛膜羊膜炎。最新的文獻綜述發(fā)現(xiàn)臨床及組織學絨毛膜羊膜炎似乎與新生兒腦白質(zhì)損傷或腦性癱瘓無關(guān)[7]，絨毛膜羊膜炎與腦性癱瘓的因果或聯(lián)合作用證據(jù)不足[8]。

1.1.3 先天性異常 11%～32%的腦性癱瘓患兒可有先天性異常。1%～2%的腦性癱瘓兒童報告了各種綜合征和染色體異常，最常見的是小頭畸形、腦積水、循環(huán)系統(tǒng)異常，且足月兒大腦畸形發(fā)生率比早產(chǎn)兒多[9]。先天性異常是多因素疾病，其中非遺傳學因素有很重要的作用，主要包括環(huán)境、毒物或藥物使用、孕產(chǎn)婦感染、孕產(chǎn)婦不良生活方式等[10]，另外，有部分病因不明的先天性異常和腦性癱瘓可能與同卵雙胎相關(guān)[11]。病理機制是胎兒間血液動力學不穩(wěn)定，出現(xiàn)胎間輸血，導致雙胞胎中的一個或兩個胎兒出現(xiàn)器官缺血性損傷，可影響胎兒器官的發(fā)育；同時，也與妊娠中的雙胎消失綜合征相關(guān)。

1.2 產(chǎn)時因素

1.2.1 早產(chǎn) 法國一項隊列研究顯示，出生孕周為24～26周、27～31周、32～34周的兒童腦性癱瘓總發(fā)病率分別為6.9%、4.3%、1.0%[12]。早產(chǎn)兒的主要腦部病理改變是腦室周圍白質(zhì)軟化癥，以腦室周圍壞死和腦白質(zhì)彌漫性膠質(zhì)增生為特征。而且，早產(chǎn)兒常伴有額外的神經(jīng)發(fā)育合并癥(認知障礙、腦性癱瘓、自閉癥、癲癇、視力及聽力損害等)，常常是比較嚴重的殘疾。目前改善早產(chǎn)兒結(jié)局的方法有多種，產(chǎn)前使用硫酸鎂、產(chǎn)前暴露類固醇、左甲狀腺素補充等的作用受到爭議[13～16]。機械通氣廣泛用于早產(chǎn)兒的呼吸支持，采取早期肺表面活性物質(zhì)及持續(xù)氣道正壓通氣的使用，有助于減少機械通氣及相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生。還有研究發(fā)現(xiàn)，接受枸櫞酸咖啡因治療有呼吸暫停史的早產(chǎn)兒發(fā)生進一步呼吸暫停事件的可能性明顯降低[17]。

1.2.2 低出生體質(zhì)量 在歐洲和澳大利亞腦性癱瘓監(jiān)測中，不同出生體質(zhì)量組腦性癱瘓發(fā)病率相當，并隨著時間的推移而下降[2]。呼吸窘迫綜合征和支氣管肺發(fā)育不良是低出生體質(zhì)量兒主要的短期結(jié)果，就長期結(jié)果而言，近一半的低出生體質(zhì)量兒主要因呼吸道疾病再入院[18]。就神經(jīng)功能發(fā)育而言，囊性腦室周圍白質(zhì)軟化及重度顱內(nèi)出血是神經(jīng)功能障礙的最主要的危險因素。其中，小于胎齡兒或?qū)m內(nèi)生長受限出現(xiàn)腦性癱瘓等神經(jīng)發(fā)育問題風險更高。而且，圍產(chǎn)期及新生兒期的缺氧缺血及感染事件可極大增加極低出生體質(zhì)量兒發(fā)生腦性癱瘓的風險。

1.2.3 多胎妊娠 多胎妊娠的發(fā)生率增高與近年較多使用的輔助生殖技術(shù)有關(guān)，其可導致早產(chǎn)、低出生體質(zhì)量的發(fā)生?；诜置鋾r胎齡比較，雙胎妊娠的長期發(fā)育與胎齡呈負相關(guān)；基于分娩方式，調(diào)整相關(guān)混雜因素后，雙胎的經(jīng)陰道分娩方式與不良結(jié)局無關(guān)。既往認為與單胎相比，多胎妊娠胎兒死亡風險、腦性癱瘓的風險增加。但是最近一些對早產(chǎn)單胎及雙胎的研究發(fā)現(xiàn)，隨訪至5歲時，早產(chǎn)雙胎和早產(chǎn)單胎的整體神經(jīng)發(fā)育沒有顯著差異性[19]。輔助受孕后腦性癱瘓發(fā)病率的增加，主要與早產(chǎn)和多胎有關(guān)，也與不孕及雙胎消失綜合征相關(guān)[20]。妊娠過程中雙胎的一個胚胎消失，使由此產(chǎn)生的單胎活產(chǎn)兒出現(xiàn)早產(chǎn)、低出生體質(zhì)量的風險增加，死亡率和患腦性癱瘓的風險也增加。使用輔助生殖技術(shù)也可使胎兒的出生缺陷率升高，包括法洛四聯(lián)癥和尿道下裂等。

1.2.4 新生兒窒息 新生兒窒息是導致新生兒死亡、兒童傷殘的重要原因之一。圍產(chǎn)期缺氧缺血性腦損傷常繼發(fā)于產(chǎn)時窒息，但罕見發(fā)展成腦性癱瘓[21]。近幾年的研究發(fā)現(xiàn)，Apgar評分與腦性癱瘓的風險呈負相關(guān)。低溫治療可用于圍產(chǎn)期窒息及缺氧缺血性腦病患兒的神經(jīng)保護，減少死亡及殘疾的風險。在一項降溫隨機對照試驗中，10 min Apgar評分為0分的患兒中有20%在學齡前期可無殘疾存活[22]。

1.3 產(chǎn)后因素

1.3.1 膽紅素腦病 新生兒黃疸是新生兒期最常見的表現(xiàn)之一。新生兒高膽紅素血癥常見因素有母嬰血型不合、葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥、低出生體質(zhì)量或早產(chǎn)、感染、分娩創(chuàng)傷等。血液中非結(jié)合膽紅素水平過高時，非結(jié)合膽紅素可透過血腦屏障，嚴重者可引起膽紅素腦病，其主要后遺癥是腦性癱瘓、癲癇和耳聾。但是高膽紅素血癥引起的神經(jīng)毒性并不常見，只有在有附加危險因素及總膽紅素值超高的情況下才會發(fā)生。一項研究對胎齡大于35周、無中晚期膽紅素腦病的高膽紅素血癥兒童進行觀察，發(fā)現(xiàn)兒童5～10歲時其運動發(fā)育、執(zhí)行功能或聽力障礙的發(fā)生風險沒有增加[23]。

1.3.2 產(chǎn)后感染 產(chǎn)后感染也是腦性癱瘓的常見因素，是早產(chǎn)兒腦白質(zhì)進行性損害的危險因素。有新生兒感染史的兒童更容易出現(xiàn)腦白質(zhì)損傷、痙攣型雙癱和感覺神經(jīng)性聽力損傷。膿毒癥引起的腦白質(zhì)損傷是一個多因素的過程。因治療方法等的改進，膿毒癥、嚴重腦出血發(fā)生率較前減少，腦性癱瘓、神經(jīng)發(fā)育障礙發(fā)生率也下降。一項前瞻性隊列研究表明，新生兒感染與低出生體質(zhì)量兒的神經(jīng)發(fā)育異常有關(guān)，但觀察組及對照組在校正9～15月齡時的生長結(jié)局無明顯差異[24]。

1.3.3 腦卒中 腦卒中主要包括缺血性腦卒中、出血性腦卒中，是導致胎兒大腦損傷的一個重要原因，損傷部位和組織受累是決定預(yù)后的最重要因素。腦卒中危險因素與母體、胎盤、胎兒因素相關(guān)，最常見的病因是代謝紊亂、心臟疾病、凝血障礙，也包括肺動脈狹窄、頭部創(chuàng)傷、高脂血癥和水痘-帶狀皰疹病毒感染等后天誘因。腦卒中的不良后果包括腦性癱瘓、癲癇、認知和行為障礙等。針對神經(jīng)發(fā)育的研究發(fā)現(xiàn)，有新生兒圍產(chǎn)期先兆腦卒中后腦性癱瘓的兒童更容易出現(xiàn)嚴重的認知功能障礙或嚴重癲癇[25]。

2 遺傳學因素

2.1 易感基因變異 腦性癱瘓易感基因可主要分為親血栓基因(FVL、PGM、MTHFR等)、細胞因子基因(IL-4、IL-8、TNF-α、IL-6、LTA、IL-1B、骨橋蛋白基因等)、載脂蛋白E基因及其他基因(MBL、iNOS、COX-1、COX-2等)，它們主要與心血管生理或病理生理及免疫系統(tǒng)的功能有關(guān)，其增加了腦性癱瘓的易感性。但有一些研究經(jīng)多次比較矯正，發(fā)現(xiàn)易感基因變異與腦性癱瘓發(fā)病之間無明顯相關(guān)性[26]。

2.2 單基因變異 單基因致病變異包括與早期嬰兒癲癇性腦病和神經(jīng)發(fā)育疾病相關(guān)的基因(SCN2A、GNAO1、CACNA1A、STXBP1)，遺傳性痙攣性截癱基因(CYP2U1、SPAST、AMPD2、AP4M1、AP4B1、AP4S1、AP4E1)，其他基因(CTNNB1)[27，28]。KANK1、ADD3及共濟失調(diào)基因(KCNC3、ITPR1和SPTBN2)也與腦性癱瘓有關(guān)[28，29]。

2.3 候選基因變異 有學者通過全外顯子測序發(fā)現(xiàn)，14%的腦性癱瘓病例中有潛在的致病基因變異，包括TUBA1A、SCN8A、KDM5、CAGAP1、JHDM1D、MAST1、NAA35、RFX2和WIPI2[30]。此外，還在已知的疾病基因(L1CAM、PAK3)和新的候選腦性癱瘓基因(CD99L2、TENM1)中發(fā)現(xiàn)了X連鎖變異。遺傳異質(zhì)性突出了復(fù)雜的遺傳學因素對腦性癱瘓的作用。目前仍需要相關(guān)功能和通路研究來確定這些腦性癱瘓基因的致病作用。

2.4 基因拷貝數(shù)變異(CNV) CNV是神經(jīng)發(fā)育障礙病因的重要貢獻者。新的CNV可能有助于明確各種腦性癱瘓亞型的病因，主要包括GRIK2、LAMA1、DMD、PTPRM、DIP2C、PDCD6IP等。有研究者在腦性癱瘓病例中發(fā)現(xiàn)了少見的CNV，包括與腦性癱瘓相關(guān)的致病基因(17p12缺失、2p25.3缺失、Xp22.31缺失、22q11.21缺失和重復(fù)等)或與神經(jīng)發(fā)育障礙相關(guān)的基因(16p11.2-p12.2缺失、1q21.1重復(fù)等)[31，32]。

總之，針對腦性癱瘓的病因?qū)W研究對減少腦性癱瘓發(fā)病率有重要意義。對腦性癱瘓的危險因素進行干預(yù)，包括使用枸櫞酸咖啡因、低溫性治療等措施，可進一步減少腦性癱瘓發(fā)生風險。隨著對兒童腦性癱瘓病因?qū)W研究的不斷加深，早期介入、干預(yù)的實施，個體精準醫(yī)療及精準治療的開展，有助于減輕腦性癱瘓患兒的傷殘程度，提高患兒的生活質(zhì)量。