甲狀腺疾病與多囊卵巢綜合征的關(guān)系研究進(jìn)展

宋威，張樂，劉聰

中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院，沈陽110022

甲狀腺疾病和多囊卵巢綜合征(PCOS)的臨床表現(xiàn)具有相似性，如糖代謝紊亂、肥胖、胰島素抵抗、瘦素水平增高等[1～7]。甲狀腺功能降低(SCH)與PCOS有密切的聯(lián)系。研究顯示，PCOS患者甲狀腺功能減退癥發(fā)病率明顯增加，提示PCOS與臨床SCH的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加密切相關(guān)[8]。自身免疫性甲狀腺疾病(AITD)是SCH最常見的原因，該病患者多合并月經(jīng)紊亂、卵巢功能紊亂及排卵功能異常[9]。為探索甲狀腺疾病和PCOS之間的關(guān)聯(lián)，本研究收集了相關(guān)文獻(xiàn)資料并綜述如下。

1 甲狀腺疾病對(duì)卵巢功能及PCOS的影響

1.1 SCH對(duì)激素水平的影響 人卵母細(xì)胞中存在甲狀腺激素受體，甲狀腺激素可和卵泡刺激素發(fā)生協(xié)同作用，誘導(dǎo)合成顆粒細(xì)胞芳香化酶[10～12]。芳香化酶可以將雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素，同時(shí)，在卵泡刺激素的作用下，卵泡顆粒細(xì)胞可以得到黃體生成素/人絨毛膜促性腺激素受體，甲狀腺激素可以對(duì)以上受體的功能進(jìn)行調(diào)節(jié)，刺激顆粒細(xì)胞合成孕酮。所以，當(dāng)SCH時(shí)甲狀腺激素的合成和分泌會(huì)減少，導(dǎo)致PCOS患者雌孕激素水平受到嚴(yán)重影響。另外，SCH會(huì)導(dǎo)致肝臟合成性激素結(jié)合球蛋白減少、雌二醇的代謝清除率下降，增加患者血液當(dāng)中游離的雌激素水平[13]。

1.2 甲狀腺疾病對(duì)PCOS患者排卵的影響 甲狀腺功能減退會(huì)對(duì)PCOS患者的排卵造成影響，會(huì)激活16α-羥化酶，促進(jìn)雌二醇以及雌酮代謝生成弱雌激素，如雌三醇或兒茶酚，加重性激素對(duì)PCOS患者垂體的異常反饋。在SCH合并POCH的患者中，雌二醇和雌三醇的含量明顯升高。當(dāng)甲狀腺功能出現(xiàn)障礙時(shí)，雌二醇的羥基化作用增加，形成雌三醇。但是，雌二醇在促性腺激素負(fù)反饋當(dāng)中的作用比雌三醇更強(qiáng)，導(dǎo)致促性腺激素異常釋放，PCOS患者排卵終止[14]。此外，SCH會(huì)導(dǎo)致肝臟合成性激素結(jié)合蛋白減少，可使血清總睪酮清除增加，雌激素代謝發(fā)生改變，減弱卵巢與性激素的結(jié)合力，對(duì)患者的排卵功能造成影響。

有研究選取60例PCOS合并不孕癥患者為觀察組、60例其他原因不孕癥患者為對(duì)照組，檢測(cè)兩組血清抗甲狀腺抗體，結(jié)果顯示，觀察組患者的抗甲狀腺抗體陽性率、抗甲狀腺過氧化物酶抗體陽性率及抗甲狀腺球蛋白抗體陽性率分別為28.3%、21.7%、13.3%，明顯高于對(duì)照組的10.0%，8.3%、3.3%，認(rèn)為PCOS合并不孕癥患者抗甲狀腺抗體的陽性率明顯升高，推測(cè)PCOS合并不孕癥與抗甲狀腺抗體有關(guān)[15]。有學(xué)者對(duì)PCOS不孕患者血清甲狀腺激素變化進(jìn)行研究，通過選取120例PCOS不孕患者作為病例組，另外選取60例正常婦女作為健康組，對(duì)病例組患者進(jìn)行促排卵治療，然后檢測(cè)兩組患者的血清甲狀腺激素[16]。研究結(jié)果顯示，病例組患者血清甲狀腺激素(T4)、血清游離甲狀腺原氨酸(FT3)水平明顯低于健康組，促甲狀腺激素(TSH)明顯高于健康組。這提示PCOS不孕患者的甲狀腺功能低于正常人群，T4水平可能與PCOS不孕患者的排卵功能有關(guān)系。

1.3 SCH對(duì)PCOS患者胰島素抵抗(IR)的影響 高水平的TSH可能導(dǎo)致脂肪細(xì)胞生理改變，從而導(dǎo)致胰島素敏感性脂肪因子(如脂聯(lián)素)的釋放減少，從而可能導(dǎo)致胰島素抵抗和相關(guān)的并發(fā)癥，如發(fā)展為2型糖尿病[17]。有研究將200例PCOS患者分為兩組，其中41例合并SCH的患者為研究組，159例甲狀腺功能正常的患者為對(duì)照組，發(fā)現(xiàn)研究組IR指數(shù)明顯高于對(duì)照組，提示SCH合并PCOS患者比甲狀腺功能正常的PCOS患者存在更嚴(yán)重的IR[18]。同時(shí)，有研究還顯示，亞臨床甲狀腺功能減退可能加重PCOS患者IR[19]。SCH引發(fā)代謝紊亂，減少血糖在肌肉組織和脂肪組織當(dāng)中的消耗，進(jìn)而導(dǎo)致IR。

1.4 AITD患者PCOS的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn) 有研究表明，AITD患者中，PCOS及其共病(如糖尿病、血脂異常和心臟動(dòng)脈疾病)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)很高[20]。

2 PCOS對(duì)甲狀腺功能及甲狀腺疾病的影響

PCOS的病理和生理表現(xiàn)多種多樣，其發(fā)病機(jī)制比較復(fù)雜，可能在多個(gè)方面對(duì)患者甲狀腺功能有影響。并且，臨床研究顯示，PCOS患者的甲狀腺功能多會(huì)出現(xiàn)異常情況[21～23]。

2.1 POCS患者的垂體-甲狀腺軸功能變化 人體的垂體-甲狀腺軸功能和垂體-卵巢之間可以進(jìn)行相互調(diào)節(jié)，對(duì)性激素的分泌及排卵功能有較大影響。對(duì)于PCOS患者，其內(nèi)分泌環(huán)境會(huì)發(fā)生改變，對(duì)垂體-甲狀腺軸的功能造成影響[24]。臨床常采用TSH釋放激素興奮試驗(yàn)評(píng)價(jià)垂體-甲狀腺軸功能。TSH釋放激素興奮試驗(yàn)以后，PCOS患者的泌乳素(PRL)以及TSH的反應(yīng)性明顯升高。由于垂體TSH和PRL的合成與釋放均受到下丘腦多巴胺等單胺類遞質(zhì)的調(diào)控，TSH和PRL過度反應(yīng)提示患者的下丘腦多巴胺活性不足，患者可能出現(xiàn)一定程度的SCH或功能性高泌乳素血癥[25]。有研究顯示，PCOS患者下丘腦中樞的多巴胺活性的變化與卵巢功能有密切關(guān)系。總的來說，PCOS患者之所以會(huì)出現(xiàn)甲狀腺功能變化，主要原因是卵巢功能改變，導(dǎo)致內(nèi)分泌環(huán)境出現(xiàn)變化，降低下丘腦中樞多巴胺的活性，從而導(dǎo)致SCH[26]。

2.2 PCOS與AITD的關(guān)系 大量研究表明，PCOS和自身免疫性疾病密切相關(guān)[27]，尤其是AITD。有研究選取116例PCOS患者為PCOS組，另309例不孕癥患者為對(duì)照組，發(fā)現(xiàn)PCOS組患者月經(jīng)第3天促黃體生成素、睪酮的水平明顯高于對(duì)照組，PCOS組患者的甲狀腺過氧化物酶抗體(TGAb)、甲狀腺球蛋白抗體(TPOAb)的水平明顯高于對(duì)照組；而兩組患者月經(jīng)第3天的FT3、FT4、TSH水平差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明PCOS與AITD的發(fā)病有密切的關(guān)系[28]。

有研究選取84例PCOS患者為研究組、84例健康的婦女為對(duì)照組，對(duì)兩組患者的甲狀腺激素以及甲狀腺自身抗體水平進(jìn)行檢測(cè)。研究結(jié)果顯示，研究組患者的TPOAb和TGAb水平明顯高于對(duì)照組，并且在84例PCOS患者中，有19例患者為AITD，這19例患者的TSH的水平明顯高于對(duì)照組，說明PCOS患者AITD患病率要明顯高于正常的人群[29]。

PCOS患者中，AITD患病率較高的原因可能是患者雌激素和孕激素的水平失衡。雌激素會(huì)增加IL-1在單核細(xì)胞中、γ干擾素在Th1中、IL-4在Th2中以及IL-6在T細(xì)胞中的表達(dá)。在女性正常的月經(jīng)周期當(dāng)中，雌激素會(huì)增加IL-6在T細(xì)胞中的表達(dá)，孕激素與T細(xì)胞的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)[30]。孕激素可以對(duì)雌激素的免疫刺激活動(dòng)進(jìn)行拮抗。PCOS患者沒有排卵，孕激素的分泌少，所以患者的免疫系統(tǒng)會(huì)出現(xiàn)過度刺激，導(dǎo)致出現(xiàn)自身性免疫疾病。所以，幫助患者恢復(fù)正常的排卵周期可以抑制AITD的進(jìn)展[31]。

總之，PCOS和甲狀腺疾病的臨床表現(xiàn)具有很大的相似性，顯示兩種疾病之間可能存在一定的聯(lián)系。甲狀腺疾病影響PCOS患者的雌孕激素水平、排卵功能、垂體-甲狀腺軸功能，并可誘導(dǎo)IR的發(fā)生，增加AITD共患病的機(jī)會(huì)。而PCOS會(huì)導(dǎo)致患者甲狀腺功能減退，進(jìn)而引起TSH和甲狀腺激素水平變化，加重PCOS的生理和病理改變；此外，由于雌孕激素水平異常，PCOS還與AITD的發(fā)病有關(guān)系。目前PCOS與甲狀腺疾病之間的相互影響大多來自間接推測(cè)，確切的依據(jù)還需要進(jìn)一步研究探索。