術(shù)中放療在局部晚期直腸癌臨床治療中的研究進(jìn)展

張建鋒 馬洪慶 高相鑫 武雪亮 王貴英

1 河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院外二科（石家莊050000）；2河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院普通外科（河北張家口075000）；3河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院普通外科（石家莊050011）

術(shù)中放療（intraoperative radiotherapy，IORT）是一項(xiàng)涉及在手術(shù)過(guò)程中將大劑量輻射精確遞送到腫瘤或瘤床部位的局部治療。近年來(lái)，在腫瘤的綜合治療中，IORT 已作為加強(qiáng)或單獨(dú)治療模式被引入腫瘤多模式治療方案中［1］。由于術(shù)后傷口愈合需要時(shí)間，而輻射對(duì)于增殖期的細(xì)胞特別是處于G2/M 期的細(xì)胞抑制明顯，因此通常在手術(shù)后至少2 周內(nèi)不采用外照射技術(shù)（external beam radiation therapy，EBRT）對(duì)患者進(jìn)行放療。這可能增加殘留的腫瘤細(xì)胞或亞臨床病灶增殖的風(fēng)險(xiǎn)，繼而增加局部復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。IORT 實(shí)現(xiàn)了對(duì)瘤床高危區(qū)域的即時(shí)、精準(zhǔn)、可視化治療，在保證鄰近正常器官受輻射量最小化的前提下，實(shí)現(xiàn)了病變區(qū)域的單次大劑量的輻射。事實(shí)證明，該技術(shù)在各種腹腔內(nèi)腫瘤、復(fù)發(fā)性大腸癌、復(fù)發(fā)性婦科癌和軟組織腫瘤中非常有效［2］。局部晚期直腸癌主要包括局部進(jìn)展期直腸癌（local advanced rectal cancer，LARC）和局部復(fù)發(fā)性直腸癌（locally recurrent rectal cancer，LRRC）。即使在新輔助放化療成為L(zhǎng)ARC治療標(biāo)準(zhǔn)治療方案的時(shí)代，IORT 對(duì)控制直腸癌局部復(fù)發(fā)仍具潛在的價(jià)值，特別是對(duì)于術(shù)后環(huán)周切緣（circumferential resection margin，CRM）陽(yáng)性的患者可能受益更大［3-5］。另外，IORT 在LRRC 臨床治療中也有重要的應(yīng)用價(jià)值［4，6-7］。

1 IORT 的起源與發(fā)展

利用IORT 治療惡性腫瘤的概念起源于100 多年前，早期的研究在西班牙、奧地利、德國(guó)和美國(guó)進(jìn)行［3］。1906年，IORT 技術(shù)首次被應(yīng)用于子宮內(nèi)膜癌患者的治療，其后相繼在胸部、腹部及頭頸部等腫瘤患者中開(kāi)展［8-11］。1915年，F(xiàn)insterer 為一位進(jìn)展期胃腸道腫瘤患者行空腸造口術(shù)的同時(shí)給予X 線照射治療，首次將IORT 技術(shù)運(yùn)用于胃腸道腫瘤的治療中［12］。1937年，斯坦福大學(xué)的研究人員報(bào)道了最早應(yīng)用IORT 治療直腸癌的報(bào)告之一［13］。早期的IORT 需要將正在手術(shù)的病人轉(zhuǎn)運(yùn)至直線加速器機(jī)房，這不僅增加了手術(shù)感染的風(fēng)險(xiǎn)，而且延長(zhǎng)了手術(shù)時(shí)間，使術(shù)中放療的臨床應(yīng)用受到很大的限制。近30年來(lái)，新一代可移動(dòng)放療設(shè)備的研發(fā)應(yīng)用解決了這一問(wèn)題，隨著高劑量率后裝術(shù)中放療（high dose rate?intraoperative radiation thera?py，HDR?IORT）、可移動(dòng)式的高能電子線術(shù)放療（intraoperative electron radiation therapy，IOERT）、低能X 線放療（Low?KV IORT）的出現(xiàn)和粒子植入的應(yīng)用，術(shù)中放療得到了快速的發(fā)展和廣泛的臨床運(yùn)用［14-15］。

2 IORT 技術(shù)的優(yōu)勢(shì)

對(duì)于直腸癌患者，傳統(tǒng)的體外照射（EBRT）由于受到盆腔內(nèi)外器官，如腸管、精囊、膀胱、股骨頭等正常組織的耐受劑量的限制，其輻射劑量一般控制在50 ～60 Gy 左右，但是對(duì)于那些乏氧細(xì)胞、腫瘤干細(xì)胞等對(duì)輻射不敏感的細(xì)胞這個(gè)劑量是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不足的。此外，即使在目前適型調(diào)強(qiáng)放射治療的時(shí)代，EBRT 仍需穿過(guò)正常組織和器官到達(dá)靶區(qū)，因此無(wú)論是直腸癌的術(shù)前還是術(shù)后放療，其并發(fā)癥的發(fā)生率仍在10%以上［16］。

IORT 優(yōu)點(diǎn)如下：（1）可精確設(shè)定照射野。術(shù)中放療可綜合術(shù)前影像、術(shù)中所見(jiàn)及術(shù)中快速病理等資料，以實(shí)現(xiàn)更精確設(shè)定照射野，手術(shù)中直接對(duì)腫瘤高危復(fù)發(fā)區(qū)域?qū)嵤?0～20 Gy 的單次照射。單次大劑量輻射的生物學(xué)效應(yīng)高，研究表明IORT的生物效應(yīng)是同劑量常規(guī)分割EBRT 生物效應(yīng)的1.5～2.5 倍［17-19］。（2）與手術(shù)同時(shí)進(jìn)行，治療周期短，避免了術(shù)后長(zhǎng)時(shí)間的恢復(fù)而造成殘余病灶的增殖，且不影響隨后的體外放化療。

3 IORT 的療效及安全性研究

局部晚期直腸癌目前多采用多模式療法進(jìn)行治療，主要包括放化療和根治性切除術(shù)。越來(lái)越多的證據(jù)表明，將IORT 納入局部晚期直腸癌的多模式治療可以提高局部控制率和患者生存率，特別是在未達(dá)到R0 切除的情況下［3，5，15，20-25］。LARC 進(jìn)行IORT 通常作為術(shù)中加強(qiáng)治療，與術(shù)前或術(shù)后放療聯(lián)合或不聯(lián)合［22-23］。已有多項(xiàng)研究表明：IORT 是一種安全有效的治療方法［3，26-28］。一項(xiàng)研究［27］回顧性分析了12 例術(shù)前評(píng)估為T(mén)3 或淋巴結(jié)陽(yáng)性（T3N0M0，T1～3N M0）原發(fā)性局部進(jìn)展期低位直腸癌患者的短期結(jié)局，所有病例均接受腹腔鏡下經(jīng)括約肌間切除術(shù)（intersphincteric resection，ISR）和16～18 Gy 劑量的IORT 治療，術(shù)后隨訪3～45 個(gè)月，隨訪周期內(nèi)未發(fā)現(xiàn)放射性損傷。該研究結(jié)論認(rèn)為，在ISR 手術(shù)中應(yīng)用IORT 可能是一種安全可行的治療方法。2020年澳大利亞的一個(gè)研究小組首次報(bào)道了借助TaTME 技術(shù)平臺(tái)進(jìn)行IORT的研究，術(shù)中給予患者10 Gy劑量放療治療，患者術(shù)后7 d順利出院，證實(shí)了這種方法安全可靠［28］。

局部晚期直腸癌患者往往會(huì)接受新輔助放化療或術(shù)后輔助放化療，不過(guò)仍有4.5%～20.8%的患者會(huì)出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)［29-32］。因此，控制直腸癌術(shù)后局部復(fù)發(fā)仍是直腸癌治療的關(guān)鍵，IORT 可以有效降低直腸癌根治手術(shù)后局部復(fù)發(fā)率，這一結(jié)論在國(guó)內(nèi)外研究中越來(lái)越多地被證實(shí)。曾在2013年發(fā)表的一項(xiàng)對(duì)局部進(jìn)展期和復(fù)發(fā)性直腸癌中IORT的研究的薈萃分析顯示，IORT 對(duì)局部控制率、無(wú)病生存期和總生存期具有顯著的益處。研究結(jié)果同時(shí)發(fā)現(xiàn)，IORT 不會(huì)增加泌尿系統(tǒng)及吻合口并發(fā)癥的發(fā)生率［5］。2014年HYNGSTROM 等［4］的研究表明，在LARC 和LRRC 患者中，行R0 切除術(shù)后患者應(yīng)用IORT 治療，劑量約為10～15 Gy，其5年LC 率分別達(dá)94%和56%，與未行IORT 相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。同時(shí)，ALBERDA 等［21］研究發(fā)現(xiàn)，在48 例術(shù)中存在CRM 陽(yáng)性患者中，接受術(shù)中IORT 治療的患者的5年累計(jì)無(wú)局部復(fù)發(fā)生存率與無(wú)IORT 治療的患者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（84%vs.41%，P=0.01）。多變量分析顯示，運(yùn)用IORT與局部復(fù)發(fā)率降低獨(dú)立相關(guān)（HR= 0.24，95%CI：0.07 ～0.86）。2017年美國(guó)一項(xiàng)關(guān)于IORT 對(duì)局部晚期大腸癌的影響的回顧性研究認(rèn)為，IORT 降低了局部治療失敗率，應(yīng)考慮用于局部晚期或復(fù)發(fā)的結(jié)直腸癌患者［33］。MONBAILLIU 等［6］回顧性分析了2007年4月至2017年1月間接受根治性切除術(shù)和HDR?IORT 治療的27 例患者，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，LARC 患者均未出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)，并且所有患者在隨訪結(jié)束時(shí)仍存活。LRRC 患者在1年和3年后的局部控制（local control，LC）率分別為48%和40%，1年、3年和5年總生存（overall survival，OS）率分別為93%、62%和44%。該研究結(jié)果提示，HDR?IORT 在LARC、LRRC 多模式治療中有重要價(jià)值。POTEMIN 等［20］研究分析了2012年12月至2016年10月在俄羅斯克拉斯諾達(dá)爾地區(qū)腫瘤中心接受診治的LARC 并接受手術(shù)的患者的數(shù)據(jù)，共納入172 例患者，其中92 例（53.5%）僅接受IORT 治療，80 例接受IORT + EBRT。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)：兩組患者局部復(fù)發(fā)率、無(wú)進(jìn)展生存期、總生存期在統(tǒng)計(jì)學(xué)上差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P> 0.05）。研究結(jié)論認(rèn)為，對(duì)于無(wú)法獲得EBRT 的局部進(jìn)展期直腸癌患者，IORT 是一種有價(jià)值的選擇。

IORT 應(yīng)用于局部晚期直腸癌的不同研究中，由于手術(shù)方式、放化療方案及放射劑量等方面均存在一定差異，且各項(xiàng)研究的樣本量均較小，尚無(wú)法評(píng)估這些因素對(duì)于放療效果的影響。期待有更系統(tǒng)化、標(biāo)準(zhǔn)化、大樣本的研究，以進(jìn)一步論證IORT 的臨床療效及安全性。

4 IORT 應(yīng)用的局限及并發(fā)癥

IORT 在臨床應(yīng)用中也存在一定的局限性：（1）IORT 劑量曲線跌落快，照射邊緣區(qū)劑量較低，可能無(wú)法達(dá)到腫瘤根治劑量；（2）IORT 增加了手術(shù)時(shí)間，手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)增加；（3）治療范圍由施源器的種類(lèi)和尺寸決定，治療范圍和深度受限，無(wú)法施行射野銜接技術(shù)；（4）IORT 是一次性照射，且照射劑量受到周?chē)＝M織耐受劑量的限制，生物學(xué)效應(yīng)較分次外照射治療較差。

IORT 與EBRT 一樣也存在并發(fā)癥。文獻(xiàn)資料報(bào)道其并發(fā)癥發(fā)生率差異較大，并發(fā)癥總體發(fā)生率為5.4%～27.0%［20，34-35］。這可能與目前IORT 尚無(wú)統(tǒng)一的放療質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)、地區(qū)放療技術(shù)水平差異、研究病例入組標(biāo)準(zhǔn)不同等因素有關(guān)。IORT 相關(guān)并發(fā)癥除了EBRT 所表現(xiàn)的常見(jiàn)不良反應(yīng)外，還包括手術(shù)區(qū)域放療相關(guān)并發(fā)癥，放療后組織缺氧是其主要發(fā)病原因［34，36-37］。根據(jù)病程、病情及接受放療的劑量，放射性損傷分為急性、亞急性及慢性放射性損傷。臨床上急性期主要表現(xiàn)為腸道功能的紊亂，外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少亦可見(jiàn)；亞急性及慢性損傷常在腸道功能紊亂的基礎(chǔ)上并發(fā)感染、腸腔和輸尿管狹窄以及神經(jīng)性疼痛等，重者可發(fā)生完全或不完全性腸道梗阻，必要時(shí)需要手術(shù)治療［38-39］。來(lái)自約翰·霍普金斯醫(yī)院的一項(xiàng)關(guān)于IORT 手術(shù)安全性和并發(fā)癥的研究表明，IORT 是安全可行的，術(shù)后并發(fā)癥主要為傷口并發(fā)癥，其次是胃腸道和泌尿生殖系統(tǒng)并發(fā)癥，并發(fā)癥整體是可接受的［26］。POTEMIN 等［20］的研究中，IORT 的并發(fā)癥總體發(fā)生率為5.4%，包括腹部切口感染、尿儲(chǔ)留等，未發(fā)現(xiàn)IORT 特定的并發(fā)癥。

5 總結(jié)與展望

已經(jīng)有越來(lái)越多的證據(jù)表明，IORT 作為局部晚期直腸癌綜合治療的一部分，可有效降低局部復(fù)發(fā)率、延長(zhǎng)患者長(zhǎng)生存期、提高患者生活質(zhì)量。其臨床應(yīng)用的安全性也得到一定的積極評(píng)價(jià)。但不可否認(rèn)，IORT 臨床應(yīng)用中仍存在一定的局限性和并發(fā)癥，如何突破這些局限性及規(guī)避這些并發(fā)癥也是未來(lái)研究的一個(gè)方向。另外，關(guān)于直腸癌IORT，目前國(guó)內(nèi)外尚缺乏大規(guī)模系統(tǒng)性研究，其臨床應(yīng)用價(jià)值仍需繼續(xù)探索。