鞘內(nèi)應(yīng)用輔助藥物復(fù)合局部麻醉藥在蛛網(wǎng)膜下腔阻滯中的研究進(jìn)展

吳佳旻，張延卓

0 引言

目前，對(duì)于下腹部、盆腔、下肢、肛門及會(huì)陰部的手術(shù)，蛛網(wǎng)膜下腔阻滯仍然是首選的麻醉方法。其具有起效快、阻滯效果好、導(dǎo)管原位感染的風(fēng)險(xiǎn)較低、失敗率低以及成本效益更高等優(yōu)點(diǎn)，但是也有阻滯時(shí)間較短、術(shù)后鎮(zhèn)痛不足以及不良反應(yīng)發(fā)生率高的缺點(diǎn)。腰麻持續(xù)時(shí)間和效果可以通過增加局麻藥劑量和濃度來加強(qiáng)，但是局部麻醉藥的全身毒性和不良反應(yīng)也會(huì)增加。

現(xiàn)在已經(jīng)有很多減少局部麻醉藥劑量同時(shí)添加一些鞘內(nèi)輔助藥物如右美托咪定、芬太尼、氯胺酮等來提高阻滯效果的研究，目的是延長(zhǎng)阻滯時(shí)間、提高腰麻成功率、提高患者的滿意度，與全麻相比，可以減少耗材使用、減少不良反應(yīng)發(fā)生以及加快患者恢復(fù)等。據(jù)目前的文獻(xiàn)研究，用于鞘內(nèi)的輔助用藥主要有阿片類藥物、氯胺酮、鎂劑、α2受體激動(dòng)劑等。這些藥物可以通過不同的機(jī)制來提高阻滯效果和延長(zhǎng)阻滯時(shí)間。但是，聯(lián)合使用輔助藥物的同時(shí)也會(huì)引起藥物本身的不良反應(yīng)，如心動(dòng)過緩、低血壓、嘔吐、惡心、瘙癢以及過度鎮(zhèn)靜等。本文將對(duì)常用的幾種佐劑對(duì)蛛網(wǎng)膜下腔阻滯效果的影響進(jìn)行綜述。

1 阿片類藥物

據(jù)目前的研究顯示，作為鞘內(nèi)輔助藥物的阿片類藥物有芬太尼、舒芬太尼等。與單用局麻藥相比，復(fù)合阿片類藥物具有使局麻藥用量減少、感覺和運(yùn)動(dòng)阻滯起效時(shí)間縮短、麻醉持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)、阻滯平面升高以及不良反應(yīng)減少等優(yōu)點(diǎn)。

Chaudhary等[1]研究了鞘內(nèi)單獨(dú)使用等比重羅哌卡因與聯(lián)合芬太尼在經(jīng)尿道前列腺電切術(shù)中的療效。結(jié)果表明，羅哌卡因(13.5 mg)復(fù)合芬太尼(10 μg)與單用羅哌卡因(15 mg)相比，最高感覺平面明顯升高，運(yùn)動(dòng)阻滯時(shí)間和鎮(zhèn)痛持續(xù)時(shí)間明顯延長(zhǎng)，術(shù)中及術(shù)后VAS評(píng)分降低，且術(shù)中無患者需吸氧、追加鎮(zhèn)痛及鎮(zhèn)靜藥物。兩組患者均無不良反應(yīng)發(fā)生，且聯(lián)合使用芬太尼的運(yùn)動(dòng)阻滯完全，起效時(shí)間縮短，血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，并且術(shù)后鎮(zhèn)痛效果較好。

Hassani等[2]研究了布比卡因15 mg復(fù)合舒芬太尼2.5 μg用于下肢手術(shù)的臨床試驗(yàn)。結(jié)果顯示，與單用布比卡因相比，加入舒芬太尼組的SpO2更穩(wěn)定，VAS評(píng)分更低。舒芬太尼的加入加速了感覺阻滯擴(kuò)散，并且使完善的鎮(zhèn)痛時(shí)間延長(zhǎng)。Zheng等[3]進(jìn)行了重比重羅哌卡因復(fù)合舒芬太尼用于剖宮產(chǎn)手術(shù)的臨床試驗(yàn)。結(jié)果顯示，鞘內(nèi)注射重比重羅哌卡因復(fù)合舒芬太尼5 μg在剖宮產(chǎn)手術(shù)中的ED95為11.4 mg。之前有報(bào)道用于剖宮產(chǎn)手術(shù)的鞘內(nèi)單獨(dú)使用等比重羅哌卡因的ED50和估計(jì)的ED95分別為16.7 mg和26.8 mg?？梢娗蕛?nèi)注射重比重羅哌卡因復(fù)合舒芬太尼5 μg的ED50和ED95遠(yuǎn)低于已經(jīng)發(fā)表的單獨(dú)使用等比重羅哌卡因在剖宮產(chǎn)手術(shù)中的最佳劑量[4]。

阿片類藥物可以阻斷背角的疼痛信號(hào)傳遞，而局部麻醉藥阻滯了運(yùn)動(dòng)和感覺神經(jīng)的傳導(dǎo)。因此，局部麻醉藥復(fù)合阿片類藥物可能會(huì)增強(qiáng)局部麻醉藥的麻醉效能。同時(shí)，鞘內(nèi)注射阿片類藥物可能對(duì)神經(jīng)傳導(dǎo)有一些局部阻滯作用[5]。親脂性阿片類藥物可降低體外分離的神經(jīng)纖維的傳導(dǎo)，并且鞘內(nèi)注射阿片類藥物可以抑制Aδ和C類神經(jīng)纖維到脊髓的傳入通路[6]。當(dāng)局部麻醉藥中加入阿片類藥物時(shí)，其混合物會(huì)變得更加低比重，這可以改善鞘內(nèi)麻醉效果并且延長(zhǎng)術(shù)后鎮(zhèn)痛時(shí)間。但當(dāng)其混合物濃度變化低至0.000 6 mg/ml時(shí)，會(huì)影響到局麻藥的擴(kuò)散[7]。

2 鎂劑

Xiao等[8]將50%硫酸鎂50 mg復(fù)合0.5%布比卡因用于剖宮產(chǎn)手術(shù)，結(jié)果表明，硫酸鎂不能減少布比卡因的使用量，但是可以使麻醉持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)。使用鎂劑復(fù)合布比卡因可以使感覺和運(yùn)動(dòng)阻滯的持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)，圍術(shù)期麻醉滿意度較高，術(shù)后第1個(gè)24 h的芬太尼使用量減少，且術(shù)后第1周內(nèi)未發(fā)現(xiàn)神經(jīng)功能受損。與使用舒芬太尼復(fù)合布比卡因用于剖宮產(chǎn)手術(shù)相比，使用鎂劑的不良反應(yīng)發(fā)生率如低血壓、惡心嘔吐、寒戰(zhàn)、瘙癢、腰麻后頭痛、圍術(shù)期嚴(yán)重鎮(zhèn)靜和呼吸抑制、分娩后即刻臍動(dòng)脈血?dú)夥治鲆约?分鐘新生兒Apgar評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

鎂劑是一種非競(jìng)爭(zhēng)性NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸)受體拮抗劑，具有獨(dú)立和協(xié)同的鎮(zhèn)痛作用[9]。NMDA受體通道復(fù)合物含有非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑如鎂劑和氯胺酮的結(jié)合位點(diǎn)。NMDA受體拮抗劑可以減少C類神經(jīng)纖維活化，從而減弱神經(jīng)元興奮，防止傷害性刺激引起的中樞敏化。Kawakami等[10]在一項(xiàng)動(dòng)物研究中證實(shí)，鞘內(nèi)注射硫酸鎂可以劑量依賴性地增強(qiáng)嗎啡在傷害性熱刺激和切口疼痛部位的機(jī)械刺激方面的鎮(zhèn)痛效果。同樣，在誘發(fā)單側(cè)實(shí)驗(yàn)性周圍性單神經(jīng)病變的大鼠中，鎂劑阻滯了同側(cè)感覺過敏，而不影響假手術(shù)側(cè)的熱敏性。由于鎂本身可以引起感覺和運(yùn)動(dòng)阻滯，且NMDA受體拮抗劑和局部麻醉劑之間具有協(xié)同作用，鎂劑可以增強(qiáng)腰麻的阻滯效果。

3 氯胺酮

氯胺酮是一種具有多種作用的麻醉藥物，具有明顯的鎮(zhèn)痛作用。Khezri等[11]研究了鞘內(nèi)注射布比卡因復(fù)合氯胺酮在剖宮產(chǎn)術(shù)后的鎮(zhèn)痛效果。結(jié)果顯示，接受氯胺酮的患者麻醉時(shí)間顯著延長(zhǎng)。氯胺酮組的感覺和運(yùn)動(dòng)阻滯時(shí)間延長(zhǎng)，首次需要鎮(zhèn)痛藥物的平均時(shí)間也顯著延長(zhǎng)，并且圍術(shù)期血管活性藥物如麻黃堿的總使用量減少。接受氯胺酮的患者術(shù)后第1個(gè)24 h內(nèi)鎮(zhèn)痛藥物的總使用量顯著減少，術(shù)后6個(gè)月內(nèi)未發(fā)現(xiàn)任何感覺或運(yùn)動(dòng)的并發(fā)癥。氯胺酮組患者術(shù)中和術(shù)后的不良反應(yīng)發(fā)生率如瘙癢、惡心嘔吐、頭痛、寒戰(zhàn)和呼吸抑制與不使用氯胺酮的患者比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且新生兒未見任何不良反應(yīng)。

Kataria等[12]研究了布比卡因復(fù)合氯胺酮用于下肢手術(shù)的腰麻效果。結(jié)果顯示，氯胺酮組的感覺和運(yùn)動(dòng)阻滯起效時(shí)間縮短，感覺阻滯平面達(dá)到T10的時(shí)間縮短，麻醉持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)，術(shù)后VAS評(píng)分顯著降低，鎮(zhèn)痛效果較好。接受氯胺酮組的患者不良反應(yīng)發(fā)生率降低。

鞘內(nèi)使用氯胺酮的作用機(jī)制為NMDA受體的非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗作用。NMDA受體拮抗劑通過阻斷脊髓C類纖維刺激從而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。該鎮(zhèn)痛機(jī)制與原發(fā)性痛覺過敏有關(guān)，其原因是由于初級(jí)傳入受體的敏感性增加[13]。此外，氯胺酮可以阻斷電壓敏感的鈣通道，抑制鈉通道，并改變膽堿能神經(jīng)傳遞，而膽堿能神經(jīng)傳遞與疼痛產(chǎn)生機(jī)制有關(guān);氯胺酮作為一種去甲腎上腺素能和5-羥色胺能遞質(zhì)攝取的抑制劑，可以降低疼痛遞質(zhì)的作用效果，產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用[14]。

4 新斯的明

Vasantha等[15]研究發(fā)現(xiàn)，布比卡因復(fù)合新斯的明用于下肢手術(shù)中可以使運(yùn)動(dòng)阻滯起效時(shí)間縮短，麻醉有效時(shí)間延長(zhǎng)，感覺和運(yùn)動(dòng)阻滯消退時(shí)間延長(zhǎng)，并且術(shù)中血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定。接受新斯的明的患者術(shù)中及術(shù)后VAS評(píng)分降低。Khadke等[16]研究了布比卡因復(fù)合新斯的明用于剖宮產(chǎn)術(shù)的麻醉效果。結(jié)果顯示，使用新斯的明后麻醉有效時(shí)間延長(zhǎng)，術(shù)后鎮(zhèn)痛藥物使用量減少，疼痛評(píng)分降低。接受新斯的明的患者術(shù)中低血壓發(fā)生率降低，血管活性藥物使用量減少，且過度鎮(zhèn)靜發(fā)生率降低。然而，鞘內(nèi)注射新斯的明可以引起劑量依賴性的惡心嘔吐，其嚴(yán)重性和發(fā)生率在劑量低于5 μg時(shí)最低。鞘內(nèi)注射新斯的明可引起惡心的癥狀，其原因?yàn)槟X脊液向腦干部位擴(kuò)散。

新斯的明是一種膽堿酯酶抑制劑，可以抑制內(nèi)源性脊髓神經(jīng)調(diào)節(jié)劑乙酰膽堿的分解，具有抗傷害作用。新斯的明的鎮(zhèn)痛作用取決于脊髓中一氧化氮的釋放和脊髓突觸中乙酰膽堿的增加。腦脊液中乙酰膽堿的濃度隨疼痛刺激而增加，而使用低劑量的新斯的明可顯著抑制腦脊液中的膽堿酯酶。脊髓水平的乙酰膽堿可通過局部麻醉劑的軸突傳導(dǎo)阻滯來增強(qiáng)運(yùn)動(dòng)阻滯效果。此外，有研究發(fā)現(xiàn)，鞘內(nèi)注射新斯的明對(duì)緩解軀體疼痛非常有效。鞘內(nèi)注射新斯的明相對(duì)于目前使用的其他佐劑的優(yōu)勢(shì)在于其不會(huì)導(dǎo)致低血壓、沒有鎮(zhèn)靜作用，不會(huì)導(dǎo)致呼吸抑制或者神經(jīng)功能障礙[17]。

5 α2受體激動(dòng)劑

目前使用的α2受體激動(dòng)劑有可樂定和右美托咪定，并且這兩種藥物都有作為局部麻醉藥佐劑鞘內(nèi)注射的研究。Crespo等[18]對(duì)可樂定用于鞘內(nèi)注射時(shí)的安全性及有效性進(jìn)行了匯總數(shù)據(jù)分析。結(jié)果表明，在篩選的201份報(bào)告中，可樂定使感覺阻滯時(shí)間延長(zhǎng)128.2 min，運(yùn)動(dòng)阻滯延長(zhǎng)44.7 min?？蓸范ㄔ黾恿随?zhèn)靜作用，但未增加低血壓、瘙癢或術(shù)后惡心嘔吐的風(fēng)險(xiǎn)。添加可樂定未影響1 min和5 min的Apgar評(píng)分。這說明可樂定是局部麻醉藥的一種有效且安全的佐劑。Bi等[19]將布比卡因復(fù)合右美托咪定用于剖宮產(chǎn)手術(shù)。結(jié)果顯示，與單獨(dú)使用布比卡因相比，聯(lián)合使用右美托咪定不僅可以減少布比卡因的使用劑量，且延長(zhǎng)了運(yùn)動(dòng)和感覺阻滯的持續(xù)時(shí)間。在聯(lián)合使用右美托咪定組中，追加利多卡因和芬太尼的量較少，且在術(shù)中內(nèi)臟牽拉反應(yīng)出現(xiàn)較少、腹肌松弛程度更好。聯(lián)合使用右美托咪定組中產(chǎn)婦術(shù)后血漿中IL-6和皮質(zhì)醇水平較低，并且術(shù)后6 h VAS評(píng)分較低。與單用布比卡因相比，接受右美托咪定的患者血流動(dòng)力學(xué)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，新生兒Apgar評(píng)分、臍帶血血?dú)夥治鼋Y(jié)果差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，術(shù)后6 h和12 h的宮縮痛和追加止痛藥情況、不良反應(yīng)(寒顫、惡心、嘔吐和瘙癢)、第1次肛門排氣時(shí)間和術(shù)中使用曲馬多劑量差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。鞘內(nèi)注射右美托咪定的劑量范圍為3～15 μg，但最佳劑量尚未確定。Sullivan等[20]研究發(fā)現(xiàn),右美托咪定對(duì)脊髓背角C類神經(jīng)纖維反應(yīng)抑制的ED50為2.5 μg，此劑量β誘發(fā)反應(yīng)的抑制程度較輕，10 μg以上可以觀察到最大抑制效果。

可樂定與右美托咪定都屬于α2受體激動(dòng)劑，因此兩者的作用機(jī)制類似。α2腎上腺素受體激動(dòng)劑對(duì)局部麻醉藥有協(xié)同效應(yīng)，其機(jī)制是局部麻醉藥通過阻斷鈉通道起效，而α2受體激動(dòng)劑可以結(jié)合到突觸前C-類神經(jīng)纖維和突觸后脊髓背角神經(jīng)元。鞘內(nèi)注射α2受體激動(dòng)劑通過抑制C-類神經(jīng)纖維遞質(zhì)的釋放和突觸后背角神經(jīng)元的超極化來延長(zhǎng)感覺阻滯效果[20]。α2受體激動(dòng)劑延長(zhǎng)運(yùn)動(dòng)阻滯時(shí)間的機(jī)制可能是α2受體激動(dòng)劑與脊髓背角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的結(jié)合。鞘內(nèi)注射α2受體激動(dòng)劑對(duì)軀體和內(nèi)臟疼痛都具有鎮(zhèn)痛作用。α2受體激動(dòng)劑還可以減少藍(lán)斑的去甲腎上腺素的釋放，從而增加抑制性神經(jīng)元GABA的活性，起到鎮(zhèn)靜和抗焦慮作用。這種作用是劑量依賴性的，在注射后20～30 min起效，且與給藥途徑無關(guān)[21]。

6 總結(jié)與展望

目前的研究顯示，用于椎管內(nèi)麻醉的佐劑主要有阿片類藥物(芬太尼、舒芬太尼等)、鎂劑、氯胺酮、新斯的明、α2受體激動(dòng)劑(可樂定、右美托咪定)等。其中芬太尼和舒芬太尼用于下肢手術(shù)的腰麻可以使局麻藥用量減少、感覺和運(yùn)動(dòng)阻滯起效時(shí)間縮短、麻醉持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)、阻滯平面升高以及不良反應(yīng)減少等。氯胺酮、新斯的明和α2受體激動(dòng)劑也起到提高阻滯效果和延長(zhǎng)阻滯時(shí)間的作用。然而，在一些研究中，鎂劑并沒有提高麻醉效果。此外，聯(lián)合使用輔助藥物也會(huì)引起藥物本身的不良反應(yīng)，如心動(dòng)過緩、低血壓、嘔吐、惡心、瘙癢以及過度鎮(zhèn)靜等。

目前，對(duì)于椎管內(nèi)麻醉的佐劑用于下肢各種類型手術(shù)仍在研究中，并且沒有定論或指南表明某一種佐劑確實(shí)可以用于下肢各項(xiàng)手術(shù)以及剖宮產(chǎn)等下腹部手術(shù)會(huì)提高阻滯效果并且減少不良反應(yīng)以及相應(yīng)的劑量。右美托咪定作為一種新型的高選擇性α2受體激動(dòng)劑用于局部麻醉藥的佐劑鞘內(nèi)注射，相對(duì)于其他藥物而言，具有較短的麻醉起效時(shí)間，較好的術(shù)中及術(shù)后鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛效果，延長(zhǎng)了運(yùn)動(dòng)和感覺阻滯的持續(xù)時(shí)間，血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，并且沒有顯著增加不良反應(yīng)。但仍需要進(jìn)行大量對(duì)照研究來闡明鞘內(nèi)注射右美托咪定的安全性以及如何使不良反應(yīng)的發(fā)生率降到最低。