康柏西普玻璃體腔注射聯(lián)合全視網(wǎng)膜光凝術(shù)治療合并黃斑水腫的重度非增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變

劉矯連,左慧懿,衷昕

廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院,南寧530021

糖尿病視網(wǎng)膜病變是糖尿病最常見(jiàn)的微血管并發(fā)癥之一，也是處于工作年齡人群排名第1位的不可逆性致盲性疾病，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量[1]。因此，盡快控制糖尿病視網(wǎng)膜病變、治療糖尿病性黃斑水腫，阻止病情的發(fā)生發(fā)展尤為重要。 治療糖尿病視網(wǎng)膜病變的方法有多種：全身藥物、視網(wǎng)膜光凝術(shù)、玻璃體腔內(nèi)注藥、玻璃體切割術(shù)等，每種方法各有優(yōu)缺點(diǎn)，可根據(jù)患者病情嚴(yán)重程度選擇。近年來(lái)，全視網(wǎng)膜光凝術(shù)(PRP)成為治療糖尿病視網(wǎng)膜病變的主要方法，該治療方法經(jīng)濟(jì)實(shí)惠，可明顯改善患者視網(wǎng)膜的缺氧情況，抑制糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)生發(fā)展。但有臨床研究[2]發(fā)現(xiàn)，單純PRP對(duì)患者的黃斑水腫無(wú)明顯治療效果，甚至可導(dǎo)致或加重黃斑水腫。玻璃體腔內(nèi)注射抗新生血管藥物如貝伐單抗、雷珠單抗、康柏西普、阿柏西普等可有效減輕糖尿病患者的黃斑水腫。其中康柏西普是我國(guó)自主研發(fā)的重要抗新生血管藥物，在抗視網(wǎng)膜新生血管疾病中的療效日益被關(guān)注并證實(shí)[3,4]。我們采用玻璃體腔注射康柏西普聯(lián)合全視網(wǎng)膜光凝術(shù)(PRP)治療了重度非增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變(NPDR)合并黃斑水腫患者，并觀察其治療效果。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2018年6月～2018年12月間于我院就診的重度NPDR患者46例(共46眼)，均通過(guò)常規(guī)眼科檢查及眼底血管熒光造影檢查(FFA)、光學(xué)相干斷層成像OCT)等檢查確診為合并有黃斑水腫(300 μm≤黃斑中心凹厚度(CMT)≤500 μm)。納入標(biāo)準(zhǔn)：標(biāo)準(zhǔn)對(duì)數(shù)視力表最佳矯正視力(BCVA)>0.02；300 μm≤CMT≤500 μm；近3個(gè)月內(nèi)血糖控制良好；按時(shí)完成3個(gè)月及以上時(shí)間隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)：未能按時(shí)隨訪；存在屈光介質(zhì)混濁影響眼底檢查或無(wú)法有效行眼底激光治療；合并有青光眼、嚴(yán)重的白內(nèi)障；合并有其他可引起視網(wǎng)膜水腫的眼部疾病如視網(wǎng)膜靜脈阻塞、視網(wǎng)膜靜脈血管炎等；患者病情進(jìn)展為增殖期糖尿病視網(wǎng)膜病變需要行玻璃體切除術(shù)治療；合并有其他全身疾病如高血壓或近3月內(nèi)血糖控制欠佳者均不予納入研究。46例患者分為對(duì)照組20例、觀察組26例，觀察組中男23例、女3例，年齡52～74(59.000±6.086)歲，患糖尿病4～12(6.769±2.045)年；對(duì)照組中男18例、女2例，年齡50～72(59.550 ±6.637)歲，患糖尿病5～14(7.400±2.371)年。兩組年齡、性別比例及患病時(shí)間具有可比性。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)同意，納入者均被詳細(xì)告知病情、可能的診療方案及相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)并簽署知情同意書(shū)。

1.2 PRP及玻璃體腔內(nèi)注射康柏西普治療方法 對(duì)照組在確診1個(gè)月內(nèi)2～3次完成PRP，間隔1～2周，2月后復(fù)查FFA，若存在異常視網(wǎng)膜血管滲漏或血管無(wú)灌注區(qū)，補(bǔ)行視網(wǎng)膜激光治療。PRP治療法：選擇黃色半導(dǎo)體多點(diǎn)矩陣激光(能量140～300 mw，單個(gè)激光光斑直徑為100～280 μm，曝光時(shí)間0.05 s，光斑間距為0.5)。黃斑區(qū)激光行格柵樣光凝，光斑直徑為100 μm，能量140～180 mw，激光效果以形成Ⅰ級(jí)激光斑為準(zhǔn)；其他血管弓附近的后極部視網(wǎng)膜，選擇激光光斑直徑較小，能量偏低，激光效果以形成Ⅰ～Ⅱ型激光斑為準(zhǔn)；周邊部網(wǎng)膜可選擇較大激光斑做矩陣多點(diǎn)激光，根據(jù)視網(wǎng)膜激光斑效果，適當(dāng)調(diào)整激光能量至形成Ⅱ～Ⅲ級(jí)激光斑。激光治療過(guò)程中需盡量避開(kāi)視網(wǎng)膜血管。觀察組患者PRP治療方法同PRP組，但首次PRP治療48 h時(shí)玻璃體腔內(nèi)注射康柏西普(0.5 mg/0.05 mL)治療，1次/月，連續(xù)3次。每次注藥前、注藥后24 h均進(jìn)行常規(guī)眼部檢查及黃斑OCT檢查，觀察嚴(yán)重眼部并發(fā)癥如眼內(nèi)炎、晶狀體囊膜損傷、葡萄膜炎等發(fā)生情況。

1.3 治療前后兩組BCVA、CMT觀察 觀察并記錄兩組初診時(shí)及治療1、2、3個(gè)月時(shí)最佳矯正視力(BCVA)、黃斑中心凹厚度(CMT)。觀察組每次注射康柏西普治療前、治療24 h時(shí)檢測(cè)眼壓。

2 結(jié)果

2.1 治療前后兩組患者BCVA比較 治療前及治療第1、2、3個(gè)月時(shí)觀察組BCVA分別為1.10(1.00,1.20)、0.90(0.80,1.10)、0.80 (0.7,0.90)、0.70 (0.50,0.80)，對(duì)照組分別為1.10(1.00,1.20)、1.10 (1.00,1.20)、1.00 (0.90,1.10)、1.00 (0.90,1.10)。與治療前比較，對(duì)照組治療2、3個(gè)月時(shí)BCVA增加，觀察組治療1、2、3個(gè)月時(shí)BCVA增加(P均<0.05)；與對(duì)照組比較，觀察組治療1、2、3個(gè)月時(shí)BCVA增加(P均<0.05)；與治療2個(gè)月時(shí)比較，觀察組治療3個(gè)月時(shí)BCVA增加(P<0.05)。

2.2 治療前后兩組CMT比較 治療前及治療第1、2、3個(gè)月時(shí)觀察組CMT分別為413.0(378.0,435.0)、355.5(321.0,408.0)、309.5(286.0,334.0)、264.5(248.0,285.0 μm，對(duì)照組分別為417.5(353.0,433.5)、412.0(357.0,438.5)、412.0(354.5,434.0)、411.0(353.0,430.0)μm。與治療前比較，對(duì)照組治療3個(gè)月時(shí)CMT降低，觀察組治療1、2、3個(gè)月時(shí)CMT降低(P均<0.05)；與對(duì)照組比較，觀察組治療1、2、3個(gè)月時(shí)CMT降低(P均<0.05)；與治療2個(gè)月時(shí)比較，觀察組治療3個(gè)月時(shí)CMT降低(P<0.05)。

2.3 觀察組3次康柏西普注射眼壓比較 觀察組第1次康柏西普注射前后眼壓分別為14.38±2.47、14.50±2.49，第2次前后分別為14.65±2.37、14.62±2.64，第3次前后分別為14.81±2.53、14.65±2.33，3次注藥前后眼壓變化均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

糖尿病視網(wǎng)膜病變是由于長(zhǎng)期高血糖、血液粘滯度改變后視網(wǎng)膜處于相對(duì)缺血缺氧狀態(tài)，視網(wǎng)膜內(nèi)眾多細(xì)胞因子水平發(fā)生改變，如促血管生成因子表達(dá)水平增加、抑血管生成因子表達(dá)水平下調(diào)，從而導(dǎo)致視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細(xì)胞通透性增強(qiáng)，促進(jìn)血管內(nèi)皮異常遷移生長(zhǎng)，嚴(yán)重者可出現(xiàn)視網(wǎng)膜新生血管；同時(shí)，血視網(wǎng)膜屏障的破壞可引起大量血管內(nèi)成分滲漏至血管外，致視網(wǎng)膜水腫，大量細(xì)胞外液在黃斑區(qū)的異常聚集便形成黃斑水腫，黃斑水腫長(zhǎng)期不愈，可造成光感受器的凋亡及視力不可逆性的下降。

PRP治療一方面通過(guò)破壞視網(wǎng)膜色素上皮層后降低視網(wǎng)膜外層對(duì)血氧的消耗，相對(duì)提高視網(wǎng)膜內(nèi)層的氧供狀態(tài)；另一方面，激光斑的形成可在部分視網(wǎng)膜外層與內(nèi)層直接建立血液循環(huán)通路，而達(dá)到治療非增殖期糖尿病視網(wǎng)膜病變的目的[2]。但是單純PRP治療對(duì)黃斑水腫的效果相對(duì)較差，單次大量的視網(wǎng)膜激光可誘發(fā)視網(wǎng)膜炎癥反應(yīng)，引起或加重糖尿病患者的黃斑水腫情況，而長(zhǎng)時(shí)間的眼部黃斑水腫嚴(yán)重影響患者視功能，這也是目前國(guó)內(nèi)建議分次完成PRP治療的重要原因。本研究表明，單純PRP在治療的早期對(duì)重度NPDR患者的黃斑水腫無(wú)明顯增加作用，僅在第3個(gè)月時(shí)患者黃斑水腫開(kāi)始改善，患者的視力在治療后第2個(gè)月才開(kāi)始改善，說(shuō)明單純PRP治療對(duì)于重度NPDR患者黃斑水腫的控制早期治療效果較差，且黃斑水腫消退耗時(shí)較長(zhǎng)，不利于保護(hù)重度NPDR的視功能。

康柏西普是一種143 kDa的重組抗VEGF融合蛋白，可與所有亞型的VEGF-A、 VEGF-B、VEGF-C、PIGF相結(jié)合，親和力高, 近些年也被國(guó)內(nèi)外廣泛應(yīng)用于眼科臨床，并倍受關(guān)注[5,6]。Zou等[7]通過(guò)檢測(cè)玻璃體腔注射康柏西普后的蛋白表達(dá)差異證實(shí)其起作用的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)為VEGFA、KDR和FLT1，表明這些蛋白可能在PDR形成及玻璃體腔注射康柏西普治療糖尿病視網(wǎng)膜病變的作用機(jī)制中發(fā)揮重要作用。在嚴(yán)重的PDR患者接受玻璃體手術(shù)前行玻璃體腔內(nèi)注射康柏西普可明顯減少術(shù)中、術(shù)后的視網(wǎng)膜出血，提高手術(shù)的成功率，減少手術(shù)的并發(fā)癥[8,9]。Li等[10]研究證實(shí)，無(wú)論是基礎(chǔ)視力較好的還是基礎(chǔ)視力較差的患者，單純玻璃體腔內(nèi)注射康柏西普治療組NPDR患者較未治療組患者的視力均得到了明顯的提升。Zhang 等[11]通過(guò)應(yīng)用OCTA對(duì)NVD掃描后定量分析的研究表明，玻璃體腔內(nèi)注射康柏西普聯(lián)合PRP可有效改善NPDR患者視盤(pán)的新生血管。因此，玻璃體腔內(nèi)注射康柏西普可有效減少增殖期PDR患者的眼部新生血管形成，提高PDR患者的視力，但目前較少有文獻(xiàn)報(bào)道玻璃體腔內(nèi)注射康柏西普聯(lián)合或不聯(lián)合視網(wǎng)膜激光光凝對(duì)于重度NPDR患者的治療效果。

本研究表明，康柏西普玻璃體腔注射聯(lián)合PRP治療可明顯改善重度NPDR患者的視力，有效減輕黃斑水腫，且隨著IVC治療次數(shù)的增加，患者的視力及黃斑水腫改善更明顯；相對(duì)于PRP治療而言，對(duì)照組觀察組患者在隨訪第1個(gè)月便能有效地減輕患者的黃斑水腫情況，改善患者的視力，至末次隨訪時(shí)，對(duì)照組觀察組患者的視力及黃斑水腫情況均明顯優(yōu)于單純對(duì)照組患者，說(shuō)明康柏西普玻璃體腔注射 聯(lián)合PRP治療能更快、更好的控制重度NPDR患者的黃斑水腫情況。與進(jìn)行PRP前臨時(shí)玻璃體注射一次康柏西普改善患者的黃斑水腫[12]的治療效果比較，本研究通過(guò)3次康柏西普玻璃體腔注射治療聯(lián)合PRP，能夠更大程度上地控制重度NPDR患者的黃斑水腫，改善患者的視力，減輕了長(zhǎng)期黃斑水腫對(duì)患者視功能的損害。

由于眼球結(jié)構(gòu)的特殊性及生物學(xué)特性，在實(shí)施IVC過(guò)程中可能會(huì)出現(xiàn)眼部嚴(yán)重的并發(fā)癥如眼內(nèi)炎、晶狀體囊膜損傷、玻璃體出血等，且在玻璃體腔內(nèi)注射0.05 mL康柏西普后會(huì)存在眼壓一過(guò)性增高等風(fēng)險(xiǎn)。本研究中，在3次康柏西普玻璃體腔注射聯(lián)合PRP的治療過(guò)程中，并未發(fā)現(xiàn)合并有嚴(yán)重并發(fā)癥如眼內(nèi)炎、晶狀體囊膜損傷、葡萄膜炎等，說(shuō)明該治療方案安全、可行[13]。同時(shí)，3次康柏西普玻璃體腔注射后24 h患者眼壓較注藥前升高不明顯，說(shuō)明該治療方案導(dǎo)致重度NPDR患者出現(xiàn)繼發(fā)性青光眼的風(fēng)險(xiǎn)不大，較為安全。

綜上所述，玻璃體腔注射康柏西普聯(lián)合PRP可改善重度NPDR患者實(shí)力，減輕黃斑水腫。但康柏西普治療合并黃斑水腫的重度NPDR的遠(yuǎn)期療效，尚需要長(zhǎng)期隨訪的大樣本前瞻性對(duì)照研究來(lái)進(jìn)一步證實(shí)。