系統(tǒng)性疾病的肝膽受累*

楊瑩韻 錢家鳴

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院消化內(nèi)科(100730)

許多系統(tǒng)性疾病可有肝膽受累和相應(yīng)表現(xiàn)，可表現(xiàn)為肝膽結(jié)構(gòu)或功能改變，或兩者兼有。認(rèn)識系統(tǒng)性疾病的肝膽受累表現(xiàn)，對于診斷和鑒別系統(tǒng)性疾病，以及肝膽結(jié)構(gòu)、功能改變的診治具有重要意義。為提高臨床醫(yī)師對系統(tǒng)性疾病肝膽受累表現(xiàn)的認(rèn)識，本文對自身免疫性疾病、腫瘤和血液系統(tǒng)疾病、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、危重病、心血管系統(tǒng)疾病、浸潤性疾病和肉芽腫性疾病累及肝膽的臨床表現(xiàn)作一概述。

一、自身免疫性疾病

1. 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis, RA)：RA是風(fēng)濕免疫系統(tǒng)最常見的疾病之一，患者幾乎不合并肝臟病變，血清氨基轉(zhuǎn)移酶和膽紅素通常正常，但堿性磷酸酶(ALP)可能升高，肝穿刺活檢病理一般沒有特異性改變[1]。RA患者也很少合并原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)、自身免疫性膽管炎或自身免疫性肝炎[2-3]。發(fā)生Felty綜合征(即嚴(yán)重RA、中性粒細(xì)胞缺乏、脾大三聯(lián)征)的患者則有可能出現(xiàn)肝大和肝功能異常[4]。此外，肝臟微結(jié)構(gòu)改變(肝小葉結(jié)節(jié)再生性增生)或脾靜脈血流增加可能導(dǎo)致門靜脈高壓[5]。

病毒性肝炎和RA均為常見病，兩者可能同時(shí)發(fā)生于同一患者。丙型肝炎病毒(HCV)感染RA患者通常有關(guān)節(jié)痛、干燥綜合征(Sj?gren syndrome)以及肌肉疼痛癥狀，類風(fēng)濕因子(RF)和抗核抗體(ANA)陽性[6-8]。就鑒別診斷而言，合并冷球蛋白血癥和關(guān)節(jié)炎的HCV感染患者在診斷上易與RA混淆，但這類患者的關(guān)節(jié)炎通常為單或寡關(guān)節(jié)、大或中關(guān)節(jié)的非破壞性受累，抗環(huán)瓜氨酸化肽抗體(anti-cyclic citrullinated peptide antibody)通常為陰性[9-10]。目前尚無抗腫瘤壞死因子-α(TNF-α)制劑會激活潛在HCV感染的證據(jù)，其長期作用尚不清楚[11]。但已有報(bào)道TNF-α抗體等生物制劑或其他免疫抑制劑可致RA患者已消退的乙型肝炎病毒(HBV)感染再激活[12]，對于合并HBV感染的RA患者，可能需予抗病毒治療。

2. 成年型斯蒂爾病(adult Still disease)：在成年型斯蒂爾病患者中，肝脾大和淋巴結(jié)腫大較為常見，50%～75%的患者肝功能異常，但多為短暫的輕度改變，與疾病活動(dòng)度有關(guān)。極偶爾會有門靜脈血栓形成，嚴(yán)重肝炎甚至暴發(fā)性肝衰竭可能致死。肝組織病理學(xué)表現(xiàn)大致正常，可見門靜脈系統(tǒng)單核細(xì)胞浸潤，或類似于自身免疫性肝炎的炎癥伴淋巴漿細(xì)胞浸潤[13]。

3. 系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythem-atosus, SLE)：SLE患者肝功能異常常見(如脂肪肝、肝動(dòng)脈炎、原發(fā)性肝硬化、自身免疫性肝炎等)，但進(jìn)展期肝病少見[14]。有學(xué)者認(rèn)為SLE相關(guān)肝炎可能與抗核糖體P蛋白抗體有關(guān)，是一種特殊類型的自身免疫性肝炎[15]。在鑒別診斷方面，SLE相關(guān)肝炎可能與HCV感染有相似的臨床表現(xiàn)和血清學(xué)特征；干擾素治療HCV感染的過程中也可能誘發(fā)藥物性狼瘡。盡管英夫利西單抗可分別在53%和35%的炎癥性腸病(IBD)患者中誘導(dǎo)產(chǎn)生ANA和抗雙鏈DNA抗體，但很少造成藥物性狼瘡。SLE患者如合并抗磷脂抗體綜合征，則可能發(fā)生Budd-Chiari綜合征或肝梗死等肝臟血管性病變[16]。部分SLE患者可出現(xiàn)原發(fā)性硬化性膽管炎和自身免疫性膽管炎[17]。SLE患者的急性無結(jié)石性膽囊炎可能繼發(fā)于血管炎或血栓，手術(shù)治療通常有效，激素治療則常用于膽管無明顯擴(kuò)張者[18]。

4. 肌?。浩ぜ⊙?、多肌炎和包涵體肌炎患者常可見血清氨基轉(zhuǎn)移酶升高，通常AST和ALT升高水平相當(dāng)[19]。在諸多消化系統(tǒng)疾病治療藥物中，抗TNF-α制劑、干擾素以及少見情況下的質(zhì)子泵抑制劑(PPI)可能會誘發(fā)肌病[1]。研究顯示肌炎可與IBD、乳糜瀉、肝炎病毒感染和PBC合并出現(xiàn)[20]。

5. 干燥綜合征：約10%～49%的干燥綜合征患者會出現(xiàn)肝功能異常，但異常程度通常較輕[21]；約11%～21%的患者肝臟體積增大[22]。常見的需與之鑒別的肝臟疾病包括非酒精性脂肪性肝病、PBC、自身免疫性肝炎和HCV感染[23]。PBC患者也會出現(xiàn)眼干、口干癥狀，就鑒別診斷而言，抗SSA抗體和抗SSB抗體常見于干燥綜合征患者，但不常見于PBC患者[24]。

6. 結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎(polyarteritis nodosa, PAN)：PAN患者的肝臟受累臨床表現(xiàn)多不明顯，病理表現(xiàn)包括壞死性血管炎所致的肝小葉萎縮、肝梗死、結(jié)節(jié)再生性增生等[25]。較罕見的情況包括肝血管瘤破裂，繼而可出現(xiàn)膽道出血、肝包膜下出血或肝內(nèi)出血[26]。HBV相關(guān)PAN(HBV-PAN)多發(fā)生于感染早期，與無HBV感染的PAN相比，該類患者并發(fā)胃腸道病變、嚴(yán)重血管炎甚至死亡的概率更高[27]。HBV-PAN具有標(biāo)志性的含HBV表面抗原和表面抗體的循環(huán)免疫復(fù)合物，這也支持該病可能是由病毒抗原抗體復(fù)合物所介導(dǎo)的觀點(diǎn)[28]。在多數(shù)HBV-PAN病例中，HBV為潛伏感染，血清氨基轉(zhuǎn)移酶僅有輕度升高。HCV感染也有可能出現(xiàn)于PAN患者，但不像HBV-PAN一樣于病毒暴露后短期內(nèi)發(fā)病，而是常在暴露數(shù)年后伴隨較嚴(yán)重的血管炎發(fā)生[29]。

7. 白塞病(Bchcet disease)：白塞病是一種多血管受累的血管炎性疾病，肝臟受累表現(xiàn)較為多樣化。最直接的病理表現(xiàn)是患者存在肝靜脈或門靜脈血栓栓塞，抗凝治療效果欠佳[30]。病例報(bào)道中，Budd-Chiari綜合征、多發(fā)性無菌性肝膿腫、硬化性膽管炎也可繼發(fā)于白塞病[30-32]。

二、腫瘤和血液系統(tǒng)疾病

1. 副腫瘤綜合征：副腫瘤綜合征的肝臟相關(guān)表現(xiàn)通常為肝內(nèi)膽汁淤積和血清ALP升高，較少見高膽紅素血癥和黃疸。臨床上，副腫瘤性肝病常與腎細(xì)胞癌(Stauffer綜合征)、淋巴瘤、嗜鉻細(xì)胞瘤、前列腺癌、甲狀腺髓樣癌、卵巢癌或神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤有關(guān)。

2. 血液系統(tǒng)惡性腫瘤：血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者常有肝功能異常，臨床表現(xiàn)因腫瘤類型而異。除腫瘤本身外，腫瘤治療藥物毒性、機(jī)會性感染、淀粉樣變性或淋巴回流受阻也會造成肝功能異常，需注意鑒別[33]。

淋巴增生性疾病常累及肝臟，肝淋巴瘤絕大多數(shù)情況下為全身性淋巴瘤累及而非原發(fā)灶[33]。近90%的肝淋巴瘤屬于非霍奇金淋巴瘤，主要為彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤[34]。在影像學(xué)檢查中，肝臟非霍奇金淋巴瘤通常表現(xiàn)正?；?yàn)閺浡櫺远喟l(fā)病變，也有部分局灶性病變表現(xiàn)為超聲低回聲、CT低密度病變。組織學(xué)表現(xiàn)以門靜脈淋巴細(xì)胞浸潤為主，其他尚包括含鐵血黃素沉積、脂肪變性、肉芽腫等[34]。淋巴瘤常浸潤整個(gè)肝臟，肝臟整體浸潤和淋巴結(jié)腫大可能造成肝內(nèi)外膽管阻塞，繼而引起膽汁淤積[35-36]，但膽汁淤積程度與表觀腫瘤負(fù)荷不完全成正比。富含T細(xì)胞的其他B細(xì)胞淋巴瘤則主要散在浸潤門靜脈，有可能被誤診為反應(yīng)性炎癥或T細(xì)胞淋巴瘤。T細(xì)胞淋巴瘤沒有典型的浸潤特征，僅根據(jù)活檢組織T細(xì)胞數(shù)量增加不能與藥物性或病毒性肝炎區(qū)分，需進(jìn)一步完善相關(guān)免疫組化檢查。

3. 系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥：系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥患者肝功能異常和肝大常見，多表現(xiàn)為血清ALP升高、肥大細(xì)胞浸潤、骨髓外造血、門靜脈高壓、肝纖維化甚至發(fā)展至肝硬化等[37]，瞬時(shí)彈性成像可用于評估肝硬化程度。

4. 骨髓增殖性疾?。汗撬柰庠煅侨苎载氀?或)骨髓衰竭引起的機(jī)體反應(yīng)性改變，最常見的骨髓外造血器官為肝、脾[38]，因此骨髓外造血患者常伴有彌漫性肝大，肝功能指標(biāo)可能存在異常，但臨床表現(xiàn)多不明顯。影像學(xué)檢查中，造血部位通常顯示為彌漫性浸潤或邊界清楚的多發(fā)結(jié)節(jié)性腫塊，為超聲低回聲或CT低密度病灶。組織學(xué)表現(xiàn)上，成團(tuán)或髓樣類紅細(xì)胞和巨核細(xì)胞常分布于肝竇、竇周隙和門靜脈區(qū)域，肝竇變窄可能引起肝臟血流阻力增加，導(dǎo)致局部血流高凝狀態(tài)，進(jìn)而形成門靜脈血栓，加之脾大引起的門靜脈血流增加，最終導(dǎo)致門靜脈高壓[38]。脾切除術(shù)可能會改善骨髓外造血引起的高動(dòng)力循環(huán)狀態(tài)，但因存在肝內(nèi)門靜脈阻塞，可能無法有效降低增高的門靜脈壓力，其并發(fā)癥尚包括血小板增多所致的血栓栓塞事件，以及骨髓外造血部位轉(zhuǎn)移至肝臟所致的肝臟體積增大。

18%～20%的朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥患者會出現(xiàn)肝臟異常表現(xiàn)，包括膽管增生、組織纖維化、膽汁淤積、硬化性膽管炎、肝硬化等[39]。繼發(fā)性巨噬細(xì)胞活化綜合征的臨床表現(xiàn)包括肝大和黃疸，也可伴有肝酶升高[36]。

5. 多發(fā)性骨髓瘤和巨球蛋白血癥：漿細(xì)胞病患者常見肝大，疾病晚期肝臟受累更明顯。58%的骨髓瘤患者出現(xiàn)肝脾大，主要表現(xiàn)為彌漫性受累[40]。隨著病情的進(jìn)展，腹水、門靜脈高壓表現(xiàn)等相繼出現(xiàn)，患者通常預(yù)后不佳。Waldenstr?m巨球蛋白血癥患者常有肝脾大、淋巴結(jié)腫大和繼發(fā)性門靜脈高壓[41]。

6. 紅細(xì)胞發(fā)育不良：鐮狀紅細(xì)胞病患者多有肝臟異常表現(xiàn)，如肝區(qū)疼痛、血清氨基轉(zhuǎn)移酶升高、高膽紅素血癥、急性肝大、膽汁淤積、黃疸、肝膿腫、肝衰竭等。由于發(fā)育不良的鐮狀紅細(xì)胞停滯于肝竇中，肝血流量減少，10%的患者出現(xiàn)急性肝區(qū)疼痛和肝酶升高[42]。16%～29%的鐮狀紅細(xì)胞性貧血患者發(fā)生肝靜脈急性阻塞，可伴有膽汁淤積性肝病或肝硬化[42]。急性膽汁淤積是鐮狀細(xì)胞肝病患者罕見但致命的并發(fā)癥，可引起高膽紅素血癥、凝血功能障礙和肝、腎衰竭[43]。

治療方面通常采用輸血等支持治療，早期支持治療對于預(yù)防肝衰竭極為重要。需注意的是，輸血過程中血液快速積累可能導(dǎo)致急性肝臟體積增大。多次輸血后，影像學(xué)上可表現(xiàn)為含鐵血黃素沉積的肝臟CT密度增高和MRI信號減弱[44]。疾病進(jìn)展至終末期時(shí)，肝移植是進(jìn)行性凝血功能障礙和肝性腦病患者的治療選擇之一。

三、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病

1. 糖尿?。禾悄虿』颊呖沙霈F(xiàn)肝功能異常、肝硬化乃至肝細(xì)胞癌。在2型糖尿病患者中，血清ALT異常十分常見[45]，如ALT小于3倍正常上限且無明顯的其他病因，可予試驗(yàn)性抗糖尿病或調(diào)脂治療。糖尿病患者的胰島素抵抗也可表現(xiàn)為脂肪肝和肝纖維化[46]。此外，有研究表明糖尿病是急性肝衰竭、肝硬化和肝細(xì)胞癌的危險(xiǎn)因素[47]。在少數(shù)情況下，未妥善管理的糖尿病患者可能因糖原貯積性肝病而產(chǎn)生肝大、血清氨基轉(zhuǎn)移酶顯著升高等急性肝損傷表現(xiàn)，此種情況需通過肝活檢與肝脂肪變性鑒別。

肝病與糖尿病之間存在相互促進(jìn)關(guān)系。2型糖尿病患者感染HCV的風(fēng)險(xiǎn)是對照者的3.5倍[48]，HCV感染者罹患2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)約為對照者的1.5倍[49]。HCV感染也是引起肝移植術(shù)后新發(fā)糖尿病的一個(gè)重要因素[50]，治療丙型肝炎能在一定程度上提高胰島素敏感性并降低糖尿病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。有30%～60%的肝硬化患者存在以胰島素抵抗和高胰島素血癥為特征的肝源性糖尿病[51]。因此，部分抗糖尿病藥物也可影響肝病進(jìn)程。α-糖苷酶抑制劑和噻唑烷二酮類藥物可能對非酒精性脂肪性肝病有效；阿卡波糖可降低肝性腦病患者的血氨水平[52]；二甲雙胍可降低肝源性糖尿病的胰島素抵抗，多用于非酒精性肝硬化患者[53]。

2. 甲狀腺功能異常：甲狀腺功能異?；颊吒闻K受累較罕見，偶伴有自身免疫性肝病、膽汁淤積性肝炎、急性肝衰竭、肝臟局部壞死等。上述異常多由肝臟耗氧量增加和血流量紊亂所致，或?yàn)榧谞钕俣拘运幬锏牟涣挤磻?yīng)。不可忽視的是，甲狀腺功能異常本身也會造成血清ALT或ALP輕度異常[54]。

3. 脂代謝異常：肝臟受累在脂代謝異?；颊咧胁⒉幻黠@，膽結(jié)石相對而言較多見。肝損害的主要表現(xiàn)是肝細(xì)胞因儲存過多脂質(zhì)而腫大，肝硬化、門靜脈高壓和肝衰竭并不常見。高脂血癥、酸性鞘磷脂酶缺乏癥(Niemann-Pick病B型)和丹吉爾病(Tangier disease)均可引起肝細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)沉積[55]。脂質(zhì)最初系儲存于肝臟巨噬細(xì)胞中，隨疾病進(jìn)展累及網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞和肝細(xì)胞。腫大的肝細(xì)胞在器官形態(tài)上表現(xiàn)為肝大，肝內(nèi)潛在的阻塞則可能引起門靜脈血流量增加，逐步形成門靜脈高壓。另一方面，嚴(yán)重的肝臟疾病也可導(dǎo)致血脂降低，這可能與肝臟在脂質(zhì)運(yùn)輸和代謝方面的作用有關(guān)。

四、神經(jīng)系統(tǒng)疾病

1. 中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾?。杭顾钃p傷患者在起病的前6個(gè)月內(nèi)，膽汁淤積比膽石癥更為常見；起病6個(gè)月后，膽石癥和需行膽囊切除術(shù)者比例增高(17%～31%)，其發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚。這些患者可能會以急性膽囊炎起病而得以診斷[56]。

2. 神經(jīng)肌肉接頭疾?。哼M(jìn)行性假肥大性肌營養(yǎng)不良(又稱迪謝內(nèi)肌營養(yǎng)不良，Duchenne muscular dystrophy, DMD)是一個(gè)以進(jìn)行性加重的肌無力為主要表現(xiàn)的遺傳性疾病，患者血清氨基轉(zhuǎn)移酶可升高，易與肝臟疾病混淆[57]。在DMD患者中，盡管肌肉中的AST含量遠(yuǎn)高于ALT，但由于AST清除增加，導(dǎo)致血清AST與ALT水平相當(dāng)(通常均低于600 U/L)；如血清肌酸磷酸激酶(CPK)水平為AST和ALT水平的20倍以上，更傾向于提示肌病而非肝?。淮送?，DMD患者的GGT水平一般在正常范圍內(nèi)，這些均為鑒別診斷的線索[58]。

五、膿毒癥

膿毒癥患者常伴有肝臟受累，這也是ICU患者出現(xiàn)黃疸最常見的原因。此類患者的肝臟受累可分為兩個(gè)階段：在第一階段感染性休克時(shí)，肝臟灌注量不足導(dǎo)致合成功能下降，血清氨基轉(zhuǎn)移酶升高；在第二階段，肝臟對膿毒癥的對抗也在一定程度上參與了肝功能損害[59]。肝臟Kupffer細(xì)胞對細(xì)菌內(nèi)毒素有解毒作用，能將細(xì)菌從循環(huán)系統(tǒng)中清除。Kupffer細(xì)胞活化導(dǎo)致中性粒細(xì)胞聚集，進(jìn)而損傷肝細(xì)胞。肝臟內(nèi)皮細(xì)胞在內(nèi)毒素介導(dǎo)的肝微血管損傷過程中發(fā)揮促炎作用，進(jìn)一步造成內(nèi)皮細(xì)胞損傷、肝竇內(nèi)血流量減少、纖維蛋白微血栓形成等肝細(xì)胞壞死結(jié)果[60]。與肝功能正常者相比，肝硬化患者發(fā)生膿毒癥時(shí)死亡率更高，這也從側(cè)面證明了肝臟在抵抗系統(tǒng)性感染中的重要作用[61]。膿毒癥相關(guān)肝臟受累常見于革蘭陰性細(xì)菌感染和重癥感染患者，且受多個(gè)因素影響，如溶血、彌散性血管內(nèi)凝血、心力衰竭、缺血性肝炎、全腸外營養(yǎng)、藥物毒性、腎功能不全、膽道梗阻等[62]。肝臟受累多于菌血癥后數(shù)日內(nèi)發(fā)生，50%的患者可能有輕微的肝臟體積增大，但無明顯的腹痛等癥狀，可在感染控制后逐漸消退。血清膽紅素常升高至85.5～171 μmol/L甚至更高；半數(shù)患者存在血清ALP升高，但通常低于正常上限的2～3倍；血清氨基轉(zhuǎn)移酶可正常，但也可能輕度升高；血清乳酸脫氫酶(LDH)多為正常，但在缺血性肝炎患者中可明顯升高[59,63]。

創(chuàng)傷和膿毒癥引起的膽管損傷可逐漸進(jìn)展至硬化性膽管炎，通常是小膽管受累，膿毒癥消退后如血清膽紅素和ALP仍持續(xù)升高，應(yīng)考慮此種可能性[64]。膿毒癥的肝組織學(xué)通常表現(xiàn)為門靜脈炎癥、小葉炎癥、小葉壞死、肝細(xì)胞凋亡、膽管炎癥、脂肪變性和不損害膽管上皮的膽汁淤積[64]。小膽管膽汁淤積是敗血癥特有的肝臟病變，可能與死亡率增加有關(guān)[65]。膿毒癥患者的預(yù)后與肝臟受累或高膽紅素血癥無關(guān)。

六、心血管系統(tǒng)疾病

在心血管系統(tǒng)疾病患者中，肝臟受累可表現(xiàn)為淤血性肝病、缺血性肝病、肝硬化等[66]。同時(shí)，肝臟疾病也可能繼發(fā)性損害心肺功能，如肝肺綜合征、肝硬化繼發(fā)心包積液、心肌病甚至心力衰竭等[67]。肝臟與心臟之間相互作用的機(jī)制可能與一些炎性反應(yīng)活性物質(zhì)有關(guān)，這些物質(zhì)可能介導(dǎo)了心肌缺血過程中的炎性反應(yīng)和肝纖維化[68]。

七、淀粉樣變性

除了以肝臟為主要受累器官的家族性淀粉樣變性外，大部分肝淀粉樣變性無明顯臨床意義，主要表現(xiàn)為消瘦、乏力、腹部不適、食欲下降[69]。原發(fā)性淀粉樣變性累及肝臟者通常表現(xiàn)為肝臟體積增大、血清ALP升高，但淀粉樣物質(zhì)沉積的程度可能并不與肝臟生化指標(biāo)異常相平行。淀粉樣變性也可能是導(dǎo)致肝臟硬度增加的原因之一：淀粉樣蛋白沉積于竇周隙，繼而淀粉樣纖維的壓縮導(dǎo)致肝細(xì)胞萎縮，如最終淀粉樣物質(zhì)沉積阻塞竇腔，則可能出現(xiàn)門靜脈高壓。肝活檢、皮下脂肪抽吸術(shù)、骨髓活檢均可為肝淀粉樣變性提供診斷依據(jù)，但也會增加肝淀粉樣蛋白浸潤的出血風(fēng)險(xiǎn)。出血風(fēng)險(xiǎn)增加可能與肝功能障礙、維生素K攝入減少、凝血因子Ⅹ減少有關(guān)[70]。肝淀粉樣變性患者的中位生存期不足1年，尤其是伴有心力衰竭或高膽紅素血癥者。多數(shù)死亡事件與心臟疾病、腎臟并發(fā)癥或基礎(chǔ)惡性腫瘤性疾病有關(guān)，與肝臟受累程度幾乎沒有明顯關(guān)聯(lián)。

八、肉芽腫性疾病

1. 肉芽腫性肝?。喝庋磕[系由免疫細(xì)胞包圍機(jī)體識別的外來侵入物而形成，可能作為一種原發(fā)性病理過程或作為系統(tǒng)性疾病表現(xiàn)的一部分出現(xiàn)于肝臟。2%～15%的肝活檢標(biāo)本中可發(fā)現(xiàn)肉芽腫，部位大多臨近門靜脈系統(tǒng)[71]。在發(fā)展中國家，肉芽腫性肝病最常見的病因是以結(jié)核為主的傳染?。话l(fā)達(dá)國家最常見的病因則是PBC[72]。肉芽腫性肝病患者多無明顯癥狀和體征，但亦可能出現(xiàn)肝大、右上腹疼痛、發(fā)熱、體質(zhì)量下降等表現(xiàn)。肉芽腫的組織病理學(xué)涉及異物性肉芽腫、脂肪性肉芽腫、免疫介導(dǎo)的肉芽腫、上皮樣肉芽腫等[73]。肉芽腫性肝病的并發(fā)癥通常是由壓迫所致，如門靜脈高壓、肝內(nèi)膽汁淤積、膽道狹窄、肝靜脈血栓、肝硬化等[74]。檢查手段包括X線檢查、血培養(yǎng)、細(xì)菌學(xué)、血清學(xué)檢查以及特殊病原體檢查等。

2. 結(jié)節(jié)病：結(jié)節(jié)病患者的肝臟受累以腹痛為主要表現(xiàn)并伴有黃疸，可能是由肝內(nèi)膽汁淤積、溶血、肝細(xì)胞功能障礙或淋巴結(jié)堵塞肝外膽管所致。約21%的患者肝大，半數(shù)以上患者肝功能異常，主要表現(xiàn)為血清ALP升高以及氨基轉(zhuǎn)移酶輕微升高[75]。肝活檢發(fā)現(xiàn)上皮樣肉芽腫是結(jié)節(jié)病的診斷依據(jù)之一，病理特點(diǎn)主要是門靜脈區(qū)上皮細(xì)胞伴有多核巨細(xì)胞聚集，融合的肉芽腫可引起透明化瘢痕形成，也可發(fā)生中央壞死，或出現(xiàn)膽汁淤積性、壞死炎癥性和血管性的組織學(xué)特征。影像學(xué)檢查時(shí)，較小的結(jié)節(jié)肉芽腫難以被發(fā)現(xiàn)，較大的聚集體或纖維化/炎癥包繞的肉芽腫可顯示為密集的小結(jié)節(jié)[76]。在CT表現(xiàn)方面，對比劑注射后結(jié)節(jié)衰減而不增強(qiáng)。肝臟結(jié)節(jié)病具有較高的自發(fā)緩解率，但目前并無確切證據(jù)[77]。

九、結(jié)語

肝臟在維持穩(wěn)態(tài)和機(jī)體健康中發(fā)揮重要作用，包括合成多種必須蛋白質(zhì)、生成膽汁及其載體、調(diào)節(jié)營養(yǎng)成分、代謝和結(jié)合親脂化合物并通過膽汁或尿液排泌等。在全身系統(tǒng)性疾病中，自身免疫性疾病、血液系統(tǒng)疾病、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、腫瘤、腎臟、心臟、肺部疾病以及膿毒癥、淀粉樣變性和肉芽腫性疾病均可直接或間接影響肝膽結(jié)構(gòu)和(或)功能，進(jìn)而產(chǎn)生相應(yīng)臨床表現(xiàn)。因此，臨床醫(yī)師遇有存在肝膽功能或結(jié)構(gòu)改變的患者時(shí)，不僅應(yīng)考慮肝膽原發(fā)疾病，還應(yīng)考慮全身系統(tǒng)性疾病肝膽受累可能，以提高臨床診治水平。