胃內(nèi)非Hp菌群與胃癌和癌前狀態(tài)演進(jìn)的研究進(jìn)展

何曉曼 王玉剛

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬同仁醫(yī)院消化科(200336)

胃癌的發(fā)病率和死亡率在全球癌癥中分別位列第5位和第3位，2018年新發(fā)病例超過(guò)1 000 000例，列亡病例約783 000例[1]。幽門螺桿菌(Hp)感染是胃癌的主要危險(xiǎn)因素，但僅不到3%的Hp感染患者發(fā)展成胃癌，且根除Hp并不能阻止胃癌的進(jìn)展[2]。研究發(fā)現(xiàn)胃內(nèi)含有大量菌群，在門水平上主要為變形菌門、厚壁菌門、放線菌門、擬桿菌門和梭桿菌門[3-5]，目前關(guān)于胃內(nèi)菌群的致癌作用已達(dá)成共識(shí)[6]。本文就胃內(nèi)非Hp菌群在胃癌發(fā)展過(guò)程中的作用作一綜述。

一、正常人群的胃內(nèi)非Hp菌群

胃內(nèi)含有大量微生物群，Bik等[4]在胃黏膜中檢測(cè)出非Hp菌群有128種表型，大多屬于放線菌門、擬桿菌門、硬壁菌門、變形菌門和梭桿菌門五大門類；Sung等[7]的研究指出胃液內(nèi)非Hp菌群多樣性較高。Delgado等[8]證實(shí)胃內(nèi)微生物數(shù)目達(dá)102～4cfu/mL，并指出胃內(nèi)非Hp菌群最常見的屬除鏈球菌屬、普雷菌、卟啉單胞菌屬、奈瑟菌、嗜血桿菌屬外，還包括丙酸桿菌屬、乳桿菌屬、葡萄球菌屬、棒狀桿菌屬等。有研究指出，患者的性別、年齡、遺傳、解剖位置、胃內(nèi)pH值對(duì)胃內(nèi)非Hp菌群無(wú)明顯影響[4,9]。胃內(nèi)非Hp菌群雖然存在個(gè)體差異[10]且易受環(huán)境、飲食和藥物等的影響[11]，但總體具有穩(wěn)定性，而且對(duì)胃內(nèi)環(huán)境的維持和人體健康具有重要作用[12]。

二、慢性胃炎患者胃內(nèi)非Hp菌群

慢性胃炎指不同病因引起的胃黏膜炎性病變，主要分為慢性非萎縮性胃炎、慢性萎縮性胃炎和特殊類型胃炎，其中慢性萎縮性胃炎為發(fā)展為腸型胃癌的關(guān)鍵步驟[13]。

一般認(rèn)為，胃內(nèi)非Hp菌群的多樣性在正常胃黏膜-慢性胃炎-腸化生-胃癌的演變過(guò)程中逐漸降低。Wang等[14]的研究指出，與腸化生、胃癌患者相比，慢性胃炎患者胃內(nèi)隸屬于變形菌門的希瓦菌屬、嗜鹽單胞菌屬的豐度增加。Li等[15]發(fā)現(xiàn)，慢性胃炎患者胃內(nèi)非Hp菌群中厚壁菌門、鏈球菌屬豐度增高，而變形菌門豐度降低。Parsons等[16]發(fā)現(xiàn)慢性胃炎患者胃內(nèi)除Hp外，鏈球菌屬豐度亦較高。Gantuya等[17]指出慢性胃炎患者胃內(nèi)非Hp菌群的OTU聚類、香農(nóng)指數(shù)和辛普森指數(shù)顯著低于正常對(duì)照，且鏈球菌屬、副流感嗜血桿菌屬和密螺旋體屬在慢性胃炎中具有重要作用。Liu等[18]的研究結(jié)果顯示慢性胃炎患者鏈球菌屬和奈瑟菌屬增多。最新的研究發(fā)現(xiàn)根除Hp后，鏈球菌屬、消化鏈球菌屬、羅氏菌屬、微單胞菌屬、普雷菌屬、顆粒鏈球菌屬等亦可促進(jìn)慢性胃炎的發(fā)生[19]。上述研究結(jié)果均說(shuō)明胃內(nèi)非Hp菌群在慢性胃炎發(fā)生中起有作用，未來(lái)的研究有必要進(jìn)一步鑒定出高危類型，以便進(jìn)行早期干預(yù)治療。

三、腸化生患者胃內(nèi)非Hp菌群

胃腸化生系指由含Paneth細(xì)胞或杯狀細(xì)胞的小腸或結(jié)直腸黏膜組織替代胃黏膜的現(xiàn)象，是胃癌的重要癌前病變[20-21]。目前腸化生的監(jiān)測(cè)手段仍是胃鏡篩查，但胃鏡的依從性和隨訪率較低，因此急需發(fā)掘新的簡(jiǎn)易診斷方法，腸化生中特征性菌群或許有望成為新的替代手段。腸化生患者胃內(nèi)非Hp菌群出現(xiàn)失調(diào)現(xiàn)象[22]。Aviles-Jimenez等[23]發(fā)現(xiàn)，在非萎縮性胃炎-腸化生-胃癌的疾病進(jìn)展過(guò)程中，胃內(nèi)非Hp菌群的多樣性逐漸降低，腸化生患者共檢測(cè)到12個(gè)門類和283個(gè)OTU聚類，菌群的主要門類、屬種與正常人無(wú)明顯差異。Park等[24]的研究應(yīng)用16S rRNA基因測(cè)序發(fā)現(xiàn)，腸化生患者胃內(nèi)非Hp菌群OTU聚類、香農(nóng)指數(shù)、辛普森指數(shù)與非萎縮性胃炎、胃癌患者明顯不同，Hp陰性腸化生患者胃內(nèi)非Hp菌群在門水平上以變形桿菌為主，根瘤菌豐度增高，而藍(lán)細(xì)菌豐度減少。Sung等[19]發(fā)現(xiàn)不管是否根除Hp，消化鏈球菌屬始終與腸化生的發(fā)生有關(guān)。但目前仍缺乏更多有關(guān)腸化生患者胃內(nèi)非Hp菌群變化的研究，考慮到臨床實(shí)用性，其研究前景值得期待。

四、胃癌患者胃內(nèi)非Hp菌群

多項(xiàng)研究表明胃癌患者胃內(nèi)非Hp菌群的多樣性降低[22-23,25-28]，但有研究發(fā)現(xiàn)非Hp菌群多樣性和負(fù)荷量增高[29-31]。同時(shí)有研究[32]認(rèn)為胃癌患者和消化不良患者在菌群組成上僅存在數(shù)量的差異?？傮w而言，胃癌患者胃內(nèi)非Hp菌群在門水平的組成上無(wú)明顯差異，優(yōu)勢(shì)門類為厚壁菌門，在屬上主要為鏈球菌屬、乳桿菌屬、韋榮球菌屬和普雷菌屬[32-33]。

Aviles-Jimenez等[23]發(fā)現(xiàn)，在非萎縮性胃炎-腸化生-胃癌的疾病進(jìn)展過(guò)程中，胃內(nèi)非Hp菌群減少，其中卟啉單胞菌、奈瑟菌和蟲草鏈球菌減少，乳桿菌屬和毛螺菌屬增加，可能促進(jìn)了胃癌的發(fā)展。Eun等[30]在慢性胃炎、腸化生、胃癌三組患者中共檢測(cè)出10個(gè)門類、220個(gè)屬的菌群，其中胃癌患者包含162個(gè)屬，且非Hp菌群均勻性和多樣性增加，鏈球菌屬和乳桿菌屬增多。Sohn等[34]發(fā)現(xiàn)胃癌患者胃內(nèi)假肺炎鏈球菌、副溶血鏈球菌和口腔鏈球菌增多。一項(xiàng)對(duì)276例胃癌患者腫瘤和癌旁組織的比較研究[35]發(fā)現(xiàn)，鏈球菌屬、梭桿菌屬、新月形單胞菌屬、丙酸桿菌屬、棒狀桿菌屬在癌組織內(nèi)增多。Seo等[36]證實(shí)胃癌患者梭菌屬和普雷菌屬數(shù)量增多，而丙酸桿菌屬、葡萄球菌屬和棒狀桿菌屬減少。韓國(guó)的一項(xiàng)研究[37]認(rèn)為普雷菌和痤瘡丙酸桿菌是胃癌的致病因子，而乳酸乳球菌在胃癌發(fā)展中起保護(hù)作用。但有研究指出，乳酸菌會(huì)加重晚期胃癌的病情[38]。

胃癌患者胃內(nèi)還可見口腔菌群的聚集，Chen等[41]發(fā)現(xiàn)胃癌組織中以口腔菌群為主，而非癌組織中乳酸乳球菌、短乳桿菌豐度增加。Yu等[33]亦發(fā)現(xiàn)胃癌患者胃內(nèi)口腔菌群富集的特征。Coker等[22]認(rèn)為口腔微生物在胃癌患者胃內(nèi)聚集可作為鑒別胃癌的標(biāo)志。

五、胃內(nèi)非Hp菌群在胃癌進(jìn)展過(guò)程中的動(dòng)態(tài)變化

在胃癌的演變過(guò)程中胃內(nèi)非Hp菌群發(fā)生變化。正常人胃內(nèi)非Hp菌群有128種表型；慢性胃炎患者胃內(nèi)檢測(cè)出133種表型、8大門類，其中厚壁菌門和鏈球菌屬較正常增多[15]；腸化生患者胃內(nèi)共檢測(cè)出11個(gè)門類，主要門類與正常人無(wú)明顯差異，具有變形桿菌門和根瘤菌屬增多、藍(lán)細(xì)菌屬減少的特點(diǎn)，且單胞菌屬與腸化生的發(fā)生有關(guān)[19,24]。胃癌患者胃內(nèi)非Hp菌群高度多樣化，主要門類與正常人無(wú)明顯差異，厚壁菌門豐度增多，以鏈球菌屬、乳桿菌屬、韋榮球菌屬、普雷菌屬為主[32-33]。胃癌患者胃內(nèi)表現(xiàn)出特定菌群的改變?？傊廊郝洳环€(wěn)定可能導(dǎo)致機(jī)體疾病的發(fā)生，這些均可能在消化道腫瘤的精準(zhǔn)診療方面提供指導(dǎo)。

六、總結(jié)

綜上所述，胃內(nèi)菌群在胃癌進(jìn)展中起有重要作用。但當(dāng)前關(guān)于胃內(nèi)菌群的研究仍存在以下不足之處：首先，菌群在胃癌發(fā)生中的具體機(jī)制、菌群失調(diào)與胃癌發(fā)生的先后順序、胃癌相關(guān)的聚群差異性尚不明確。其次，菌群結(jié)構(gòu)影響因素較多，單次取樣無(wú)法反映長(zhǎng)期狀況。且目前研究多為病例對(duì)照研究，缺乏縱向前瞻性研究。此外，大部分研究未區(qū)分胃癌類型和解剖部位，應(yīng)進(jìn)一步分析不同亞型的影響；取樣方式、檢測(cè)平臺(tái)和分類方法需制定規(guī)范以減少混雜因素的干擾。最后，目前的研究結(jié)果遠(yuǎn)不足以對(duì)胃腸道疾病提出預(yù)防、診斷和治療的新策略?？傊?，研究胃內(nèi)菌群具有巨大的應(yīng)用潛力，胃微生物群與胃癌之間的關(guān)系需從解剖學(xué)、生物學(xué)、組織學(xué)等層面進(jìn)一步深入探討，從而提高對(duì)胃內(nèi)菌群與胃內(nèi)疾患關(guān)系的認(rèn)知，進(jìn)而應(yīng)用于胃癌的早期診斷、干預(yù)以及復(fù)發(fā)評(píng)估。