《篩查與根除幽門螺桿菌預(yù)防胃癌：臺北全球共識》解讀

劉文忠

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院消化內(nèi)科 上海市消化疾病研究所(200001)

世界衛(wèi)生組織(WHO)全球癌癥數(shù)據(jù)報(bào)告(2018年)顯示，胃癌發(fā)病率在全球癌癥發(fā)病率中居第5位，死亡率居第3位，其中東亞四國(韓國、蒙古、日本和中國)胃癌發(fā)病率居全球前列。1994年，WHO基于流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果和Correa教授提出的腸型胃癌發(fā)生模式，將幽門螺桿菌(Helicobacterpylori, Hp)列為胃癌第1類致癌原。2014年Ford等[1]發(fā)表的首篇關(guān)于根除Hp預(yù)防胃癌的meta分析顯示，在無癥狀“健康”人群中，根除Hp可使胃癌發(fā)生風(fēng)險下降34%(P=0.02)，WHO屬下的國際癌癥研究機(jī)構(gòu)(IARC)由此發(fā)出了將根除Hp作為胃癌預(yù)防策略的號召[2]。2020年Ford等[3]對前次meta分析作了更新，結(jié)果顯示根除Hp可使胃癌發(fā)生風(fēng)險下降46%(P<0.000 1)。間隔6年，風(fēng)險下降提高12%。新近發(fā)表的我國山東臨朐[4]和臺灣馬祖島[5]2項(xiàng)大樣本干預(yù)長期隨訪研究(隨訪時間分別為22年和12年)結(jié)果顯示，根除Hp可使胃癌發(fā)生風(fēng)險降低52%和53%。推測隨著隨訪時間的延長，胃癌發(fā)生風(fēng)險將進(jìn)一步下降。

盡管迄今為止文獻(xiàn)報(bào)道的隨機(jī)對照干預(yù)研究累計(jì)參與人數(shù)不足10 000例(包括干預(yù)組和對照組)，但研究結(jié)果充分表明根除Hp確實(shí)可降低胃癌發(fā)生風(fēng)險。目前，推廣這一成果、使更多胃癌高風(fēng)險個體獲益的時機(jī)已成熟。推廣根除Hp預(yù)防胃癌的策略需要有相應(yīng)共識，尤其是全球共識作為指導(dǎo)，《篩查與根除幽門螺桿菌預(yù)防胃癌：臺北全球共識》(簡稱《預(yù)防胃癌：臺北全球共識》)即在此背景下產(chǎn)生[6]。

《預(yù)防胃癌：臺北全球共識》的陳述(Statements)系采用德爾菲法(Delphi method)達(dá)成共識，采用GRADE系統(tǒng)(Grading of Recommendation Assessment, Development and Evaluation)對推薦程度和證據(jù)水平進(jìn)行分級，相關(guān)陳述同意率>80%定義為達(dá)成共識。

我國為胃癌高發(fā)國家，該共識對我國根除Hp預(yù)防胃癌行動的開展有較大參考價值，為此特進(jìn)行全面解讀。

一、Hp感染相關(guān)胃癌的疾病負(fù)擔(dān)

【陳述1】雖然全球年齡標(biāo)化胃癌發(fā)病率和死亡率呈下降趨勢，但由于老齡人口增加，胃癌新發(fā)病例數(shù)仍然很高。

同意率：96%；證據(jù)等級：中；強(qiáng)推薦84%，弱推薦16%，弱反對0%，強(qiáng)反對0%

按年齡分層的胃癌發(fā)病率統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，胃癌發(fā)病率在50歲以后逐漸上升，60～80歲年齡段急劇上升。80歲左右人群的胃癌發(fā)病率可達(dá)人群平均發(fā)病率的8～12倍甚至更高[7-8]。人口老齡化、平均壽命延長等因素使老齡人口占比增加。因此，如果不進(jìn)行干預(yù)，WHO全球癌癥數(shù)據(jù)報(bào)告預(yù)測在未來20年(至2040年)，亞洲(包括中國)的胃癌估計(jì)發(fā)病人數(shù)還會增加。

【陳述2-1】雖然大多數(shù)西方國家Hp感染率呈下降趨勢，但胃癌高發(fā)區(qū)人群的Hp感染率仍然很高。

同意率：96%；證據(jù)等級：低；強(qiáng)推薦76%，弱推薦24%，弱反對0%，強(qiáng)反對0%

【陳述2-2】在某些人群中，兒童Hp感染率已降至10%以下，但在全球很多地區(qū)，兒童Hp感染率仍然很高。

同意率：96%；證據(jù)等級：低；強(qiáng)推薦68%，弱推薦28%，弱反對0%，強(qiáng)反對4%

Hp感染是胃癌的主要病因，因此人群Hp感染率的變化趨勢能在很大程度上預(yù)測胃癌發(fā)病率的變化趨勢。目前全球Hp平均感染率約為50%，最高感染率>70%，最低<20%[9-10]。目前我國Hp感染率約為35%～55%[9]，與20年前相比約下降20%[11]。Hp感染通常于兒童期獲得，目前德國、日本、韓國兒童Hp感染率已降至10%以下。我國兒童/青少年Hp感染率為15%～30%[12]。只有兒童Hp感染率顯著下降，成人感染率才有可能下降。

【陳述3】全球>85%的胃癌歸因于Hp感染，這表明如果在人群中消除Hp感染，大多數(shù)胃癌可得到預(yù)防。

同意率：88%；證據(jù)等級：中；強(qiáng)推薦68%，弱推薦28%，弱反對0%，強(qiáng)反對4%

Hp感染是胃癌的主要病因，但究竟有多大比例的胃癌發(fā)生歸因于Hp感染，不同研究結(jié)論因計(jì)算方法不同而存在差異。①基于胃癌發(fā)生部位：非賁門癌約占胃癌的85%～90%，其中90%歸因于Hp感染[13]；賁門癌約占10%～15%，其中20%歸因于Hp感染(其他因素包括胃食管反流、肥胖、吸煙等)。②基于組織學(xué)分類：腸型胃癌(占胃癌的80%以上)幾乎均歸因于Hp感染[7]。③基于前瞻性隨訪：日本一項(xiàng)隨訪12年的研究[14]顯示，Hp感染者中胃癌發(fā)生率為2.9%(36/1 246)，而Hp陰性者無一例發(fā)生胃癌(0/280)，表明Hp感染似為胃癌發(fā)生的必要因素。④基于根除Hp后胃癌發(fā)生風(fēng)險降低率：我國2項(xiàng)大樣本長期隨訪研究顯示，根除Hp可使胃癌發(fā)生風(fēng)險降低50%以上(山東臨朐，隨訪22年，降低52%[4]；臺灣馬祖島，隨訪12年，降低53%[5])，并預(yù)測隨著隨訪時間的延長，胃癌發(fā)生風(fēng)險可降低65%和68%。由于目前的干預(yù)研究達(dá)不到觀察根除Hp預(yù)防胃癌效果的理想條件(20歲前根除，隨訪50～60年，無Hp再感染)，目前觀察到的效果可能遠(yuǎn)低于實(shí)際效果。

【陳述4】根除Hp可降低感染者的胃癌發(fā)生風(fēng)險。

同意率：92%；證據(jù)等級：中；強(qiáng)推薦92%，弱推薦4%，弱反對0%，強(qiáng)反對4%

累積證據(jù)顯示，根除Hp確實(shí)可降低胃癌發(fā)生風(fēng)險，但究竟能在多大程度上降低胃癌風(fēng)險，各研究報(bào)道不一。日本2014年制訂消滅胃癌路線圖(roadmap to eliminate gastric cancer)時已接受“根除Hp可降低胃癌發(fā)生風(fēng)險，一級預(yù)防(根除Hp)比二級預(yù)防(篩查)更有效”這一事實(shí)[15]，不再繼續(xù)進(jìn)行相關(guān)研究，近年相關(guān)研究報(bào)道主要來自我國和韓國。

影響根除Hp預(yù)防胃癌效果的因素眾多[6,16-17]，包括根除前胃黏膜是否有萎縮/腸化生、干預(yù)人群的胃癌發(fā)病率、Hp根除率、隨訪時間、樣本大小、干預(yù)人群年齡、Hp再感染率以及是否補(bǔ)充抗氧化劑等，各研究影響因素不同，導(dǎo)致預(yù)防效果的差異。

《預(yù)防胃癌：臺北全球共識》基于7項(xiàng)以“健康個體”為研究對象的隨機(jī)對照研究進(jìn)行分析，結(jié)果顯示根除Hp可使胃癌發(fā)生風(fēng)險降低45%[6]，該結(jié)果與2020年Ford等[3]更新的納入相同7項(xiàng)研究的meta分析顯示根除Hp可使胃癌發(fā)生風(fēng)險降低46%(68/4 206對125/4 117)基本一致。深入分析顯示，納入meta分析的7項(xiàng)研究中，5項(xiàng)顯示根除Hp降低胃癌發(fā)生風(fēng)險，另2項(xiàng)則未顯示根除Hp降低胃癌發(fā)生風(fēng)險，前者權(quán)重為95.6%，后者僅為4.4%(P<0.000 1)。后2項(xiàng)研究存在根除前100%有胃黏膜萎縮/腸化生、根除率低、隨訪時間短、干預(yù)樣本小、再感染率高等影響因素。

《Maastricht Ⅴ Hp感染處理共識》基于胃癌發(fā)生風(fēng)險下降34%的meta分析結(jié)果[1]，推薦根除Hp預(yù)防胃癌，證據(jù)等級：低，推薦強(qiáng)度：中[18]?！额A(yù)防胃癌：臺北全球共識》基于胃癌發(fā)生風(fēng)險下降46%的meta分析結(jié)果[3]，推薦根除Hp預(yù)防胃癌，證據(jù)等級：中，推薦強(qiáng)度：強(qiáng)[6]。進(jìn)一步的研究是否有可能提高根除Hp預(yù)防胃癌的證據(jù)等級(從“中”升至“高”)？答案應(yīng)該是不可能，因?yàn)樵缒?項(xiàng)影響因素較多的研究結(jié)果已造成根除Hp預(yù)防胃癌效果的不一致性，即使今后有更多支持證據(jù)，證據(jù)級別也不可能再提高，除非分析時能剔除這2項(xiàng)研究。

一些特定條件下根除Hp降低胃癌發(fā)生風(fēng)險的數(shù)據(jù)值得關(guān)注：①在胃黏膜萎縮/腸化生發(fā)生前根除Hp，胃癌發(fā)生風(fēng)險降低100%[19]；②有胃癌家族史者Hp根除后胃癌發(fā)生風(fēng)險降低73%[20]；③良好的研究(根除率高、再感染率低)中，在隨訪5年胃癌發(fā)生風(fēng)險降低25%、隨訪12年風(fēng)險降低53%的基礎(chǔ)上，預(yù)測隨訪21年風(fēng)險可降低68%[5]。

根除Hp是胃癌一級預(yù)防的主要措施，糾正不良飲食和生活習(xí)慣(高鹽飲食、缺乏新鮮蔬菜/水果、吸煙等)可進(jìn)一步提高一級預(yù)防效果。此外，一級預(yù)防與二級預(yù)防(胃癌篩查)相結(jié)合可在更大程度上(>80%)降低胃癌發(fā)生風(fēng)險。目前(腸型)胃癌已被認(rèn)為是一種可預(yù)防的疾病[21]。

【陳述5】推薦早期胃癌內(nèi)鏡下切除術(shù)后根除Hp，因?yàn)榭山档彤悤r性胃癌發(fā)生風(fēng)險。

同意率：96%；證據(jù)等級：高；強(qiáng)推薦88%，弱推薦8%，弱反對0%，強(qiáng)反對4%

《預(yù)防胃癌：臺北全球共識》[6]和Ford等[3]更新的meta分析均匯集了3項(xiàng)相關(guān)隨機(jī)對照研究，這些研究提示早期胃癌內(nèi)鏡下切除術(shù)后根除Hp可使異時性胃癌發(fā)生風(fēng)險降低52%(41/910對87/931)。

與以“健康個體”為對象的研究相比，早期胃癌內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(ESD)后個體根除Hp后異時性胃癌發(fā)生風(fēng)險降低更明顯(52%對46%)，且結(jié)果更一致。主要原因是：①早期胃癌ESD術(shù)后個體均存在胃黏膜萎縮/腸化生，病變一致，使治療效果趨向一致；②這部分患者的異時性胃癌發(fā)病率約為2.2%/年[22]，比“健康個體”的胃癌發(fā)病率(30～50)/(10萬·年)高40～60倍，因此根除Hp可在短期內(nèi)顯現(xiàn)效果。

二、在人群層面實(shí)施Hp篩查和根除計(jì)劃

【陳述6】推薦對胃癌高發(fā)區(qū)人群或胃癌高危人群篩查和根除Hp預(yù)防胃癌。

同意率：84%；證據(jù)等級：低；強(qiáng)推薦64%，弱推薦32%，弱反對0%，強(qiáng)反對4%

實(shí)施根除Hp預(yù)防胃癌策略需考慮其可能性和可行性，“可能性””已明確，即可降低胃癌發(fā)生風(fēng)險[3]，“可行性”包括衛(wèi)生資源優(yōu)先度、成本-效益比和可能的負(fù)面影響[2]。

胃癌發(fā)病率存在顯著的地區(qū)差異?！额A(yù)防胃癌：臺北全球共識》將胃癌發(fā)病率>20/(10萬·年)定義為高發(fā)區(qū)，<10/(10萬·年)為低發(fā)區(qū)，介于兩者之間為中發(fā)區(qū)?；谏鲜鰳?biāo)準(zhǔn)，我國整體上屬于高發(fā)區(qū)[30/(10萬·年)]，但也有高、中、低發(fā)區(qū)之分?；谖赴┌l(fā)病率與Hp感染率的關(guān)系，可將不同地區(qū)分為：A. 高發(fā)病率、高感染率；B. 中發(fā)病率、高感染率；C. 低發(fā)病率、高感染率；D. 低發(fā)病率、低感染率。使用Markov模型的成本-效益分析顯示，A和B實(shí)施篩查和根除Hp預(yù)防胃癌策略具有優(yōu)勢(A優(yōu)于B)，C、D則不具優(yōu)勢或需基于其他情況綜合分析[6]。

各國醫(yī)療費(fèi)用和人均國內(nèi)生產(chǎn)總值(GDP)的差異會影響篩查和根除Hp預(yù)防胃癌策略的成本-效益評估結(jié)果，以下系基于我國實(shí)際情況的直觀評估。根除Hp預(yù)防胃癌的成本-效益分析可基于預(yù)防1例胃癌所需的醫(yī)療費(fèi)用(篩查、根除)和預(yù)防1例胃癌產(chǎn)生的潛在價值(節(jié)省醫(yī)療費(fèi)用、減少誤工、延長壽命等)進(jìn)行計(jì)算。按我國胃癌發(fā)病率為30/(10萬·年)、平均壽命77歲和Hp感染率50%計(jì)算，Hp感染者的終身胃癌發(fā)生風(fēng)險(life time risk of gastric cancer)約為4.6%。根除Hp可降低50%的胃癌發(fā)生風(fēng)險，基于上述參數(shù)，約根除42例Hp可預(yù)防1例胃癌，即需治療人數(shù)(number need to treat, NNT)為42。據(jù)此計(jì)算，預(yù)防1例胃癌費(fèi)用約為2.6萬元。我國目前年人均GDP約7萬元，WHO提出的標(biāo)準(zhǔn)是：預(yù)防1例惡性腫瘤費(fèi)用低于年人均GDP為有非常顯著的成本-效益優(yōu)勢，低于3倍年人均GDP為有成本-效益優(yōu)勢[23]?；ㄙM(fèi)2.6萬元、獲益21萬元(3倍年人均GDP)相當(dāng)于花費(fèi)1元獲益7元。需要強(qiáng)調(diào)的是，根除Hp預(yù)防胃癌的NNT數(shù)值與胃癌發(fā)病率呈反比，在胃癌發(fā)病率更高的地區(qū)[>60/(10萬·年)]，NNT可能會低于20，預(yù)防胃癌的成本進(jìn)一步降低。

此外，需特別指出的是，根除Hp的獲益不僅僅是預(yù)防胃癌。Hp胃炎已被定義為一種感染性疾病，根除Hp還可預(yù)防和治療Hp相關(guān)消化性潰瘍和消化不良，至少有“一石三鳥”的作用[24-25]。因此，篩查和根除Hp對防治Hp相關(guān)疾病具有很高的成本-效益優(yōu)勢。

【陳述7】推薦在萎縮性胃炎和腸化生發(fā)生前篩查和根除Hp。

同意率：84%；證據(jù)等級：低；強(qiáng)推薦68%，弱推薦28%，弱反對0%，強(qiáng)反對4%

根據(jù)Correa教授提出的腸型胃癌發(fā)生模式，胃癌發(fā)生經(jīng)歷從正常胃黏膜、非萎縮性胃炎、萎縮性胃炎、腸化生、異型增生至胃癌的演變過程[26]。多數(shù)研究表明，根除Hp可逆轉(zhuǎn)炎癥，部分逆轉(zhuǎn)萎縮，但腸化生似難以逆轉(zhuǎn)[17-18]。我國福建長樂的干預(yù)研究[19]顯示，在胃黏膜萎縮/腸化生發(fā)生前根除Hp可完全預(yù)防胃癌發(fā)生，在已有胃黏膜萎縮/腸化生的個體中，根除Hp的預(yù)防效果降低。

【陳述8】在胃癌高發(fā)區(qū)年輕成人中實(shí)施Hp篩查和根除策略最具成本-效益優(yōu)勢。

同意率：84%；證據(jù)等級：低；強(qiáng)推薦68%，弱推薦28%，弱反對0%，強(qiáng)反對4%

【陳述9】年輕成人根除Hp獲益最大，因?yàn)榭芍斡鶫p相關(guān)胃炎、降低胃癌發(fā)生風(fēng)險，并減少向子代傳播。

同意率：92%；證據(jù)等級：低；強(qiáng)推薦56%，弱推薦40%，弱反對4%，強(qiáng)反對0%

上文已述，在胃癌高發(fā)區(qū)實(shí)施篩查和根除Hp策略具有成本-效益優(yōu)勢。但個體在篩查和根除實(shí)施時的年齡也會對成本-效益比產(chǎn)生影響。從Hp最初感染至腸型胃癌發(fā)生一般歷時30～50年，因此胃癌發(fā)病率在50歲以后逐漸上升[7,26]，這一趨勢保持不變，直至死亡。在胃癌高發(fā)區(qū)，>30歲年齡段的Hp感染成人可能已發(fā)生胃黏膜萎縮/腸化生[27]，而已發(fā)生萎縮/腸化生者，根除Hp預(yù)防胃癌的效果會有不同程度的降低。因此，在18～25歲未發(fā)生萎縮/腸化生前根除Hp，此后不再感染，無疑最具成本-效益優(yōu)勢。然而，Hp再感染目前不可避免，不應(yīng)忽略這一影響因素。

Hp感染所致的成人消化性潰瘍、消化不良等疾病的發(fā)生似與年齡缺乏相關(guān)性，如果根除后不發(fā)生再感染，則越早根除，預(yù)防和治療這些疾病的獲益時間越長。此外，Hp主要通過唾液在家庭內(nèi)傳播，年輕成人面臨婚姻、育兒，在年輕成人中根除Hp對消除家庭內(nèi)傳播也有重要作用。

【陳述10】尿素呼氣試驗(yàn)(UBT)或Hp糞便抗原試驗(yàn)是大規(guī)模篩查的首選方法，但也可考慮經(jīng)本地驗(yàn)證的血清學(xué)試驗(yàn)。

同意率：88%；證據(jù)等級：中；強(qiáng)推薦63%，弱推薦33%，弱反對4%，強(qiáng)反對0%

13C-UBT、糞便抗原試驗(yàn)和血清學(xué)試驗(yàn)是目前用于大規(guī)模Hp篩查的檢測方法[17-18,28]。這些方法檢測Hp的準(zhǔn)確性需經(jīng)過當(dāng)?shù)仳?yàn)證。UBT與糞便抗原試驗(yàn)準(zhǔn)確性基本相當(dāng)，但后者接受度稍低[29]。血清學(xué)試驗(yàn)無法區(qū)分現(xiàn)癥感染與既往感染，結(jié)果陽性者在根除治療前應(yīng)盡可能采用其他反映現(xiàn)癥感染的檢查方法確認(rèn)[17-18,28]。

日本在青少年中采用尿Hp抗體檢測的方法篩查Hp感染[30]，該方法費(fèi)用低、敏感性高，但特異性偏低，陽性者需行13C-UBT或糞便抗原試驗(yàn)證實(shí)。

【陳述11】在Hp感染者中，推薦對胃癌風(fēng)險較高的人群進(jìn)一步行內(nèi)鏡檢查。

同意率：100%；證據(jù)等級：低；強(qiáng)推薦72%，弱推薦28%，弱反對0%，強(qiáng)反對0%

篩查Hp感染僅能獲得是否有Hp感染的信息，不能獲得已存在胃癌或潛在胃癌發(fā)生風(fēng)險(萎縮/腸化生)的信息，已存在胃黏膜萎縮/腸化生者根除Hp后胃癌發(fā)生風(fēng)險僅僅是降低而不是消除。因此，篩查和根除Hp感染需與篩查胃癌和高風(fēng)險人群配合進(jìn)行。

陳述11在邏輯上存在瑕疵，因?yàn)橄群Y查Hp感染，再對感染者中的高危個體進(jìn)行內(nèi)鏡檢查固化了篩查模式，事實(shí)上，兩者可同時進(jìn)行。日本在相關(guān)研究基礎(chǔ)上，推薦將年齡作為選擇篩查方法的依據(jù)[8]：<18歲(青少年)組僅篩查Hp；>50歲組(高風(fēng)險組)一律行內(nèi)鏡檢查和Hp檢測；18～50歲組(低風(fēng)險組)中的高風(fēng)險者直接行內(nèi)鏡檢查和Hp檢測，低風(fēng)險者先以血清學(xué)ABC法進(jìn)行篩查，高風(fēng)險個體再行內(nèi)鏡檢查。高風(fēng)險因素包括胃癌家族史、年齡>40歲、男性、高鹽飲食、吸煙等，ABC法篩查歸入C、D組甚至B組的個體需行胃鏡檢查證實(shí)[31-32]。

【陳述12】人群層面篩查和根除Hp感染應(yīng)納入國家衛(wèi)生保健優(yōu)先事項(xiàng)，以優(yōu)化資源利用。

同意率：92%；證據(jù)等級：低；強(qiáng)推薦64%，弱推薦32%，弱反對0%，強(qiáng)反對0%

日本為推動根除Hp預(yù)防胃癌，已于2013年將Hp感染的慢性胃炎(Hp胃炎)列入醫(yī)保覆蓋范圍，在此基礎(chǔ)上于2014年制訂了消滅胃癌路線圖(一級預(yù)防和二級預(yù)防相結(jié)合)[15]。

我國2017年發(fā)布的《第五次全國幽門螺桿菌感染處理共識報(bào)告》(簡稱《第五次Hp感染處理共識》)[28]和2019年發(fā)布的《中國幽門螺桿菌根除與胃癌防控的專家共識意見》[33]均推薦將根除Hp作為預(yù)防胃癌的策略，并強(qiáng)調(diào)在胃癌高發(fā)區(qū)實(shí)施這一策略具有成本-效益優(yōu)勢。

國務(wù)院新近印發(fā)了《關(guān)于實(shí)施健康中國行動的意見》，強(qiáng)調(diào)人民健康是民族昌盛和國家富強(qiáng)的重要標(biāo)志，預(yù)防是最經(jīng)濟(jì)有效的健康策略。我國胃癌負(fù)擔(dān)沉重；胃癌是一種可預(yù)防的疾病；根除Hp預(yù)防胃癌具有成本-效益優(yōu)勢；大規(guī)模根除Hp的負(fù)面影響非常有限。因此，根除Hp預(yù)防胃癌應(yīng)作為“健康中國行動”的優(yōu)先事項(xiàng)加以安排并推廣實(shí)施。

三、大規(guī)模根除項(xiàng)目中Hp感染的治療

【陳述13】Hp對克拉霉素和左氧氟沙星的耐藥率在全球范圍內(nèi)呈上升趨勢。

同意率：100%；證據(jù)等級：低；強(qiáng)推薦76%，弱推薦24%，弱反對0%，強(qiáng)反對0%

克拉霉素和左氧氟沙星均為根除Hp的常用抗菌藥物，由于兩者也用于其他感染性疾病的治療，因此人群中感染的Hp存在原發(fā)耐藥。應(yīng)用這些抗菌藥物根除Hp治療失敗則易產(chǎn)生繼發(fā)耐藥。隨著克拉霉素和左氧氟沙星耐藥率的上升(>15%)，經(jīng)驗(yàn)治療已不再推薦含這些藥物的三聯(lián)療法[質(zhì)子泵抑制劑(PPI)+阿莫西林+克拉霉素；PPI+阿莫西林+左氧氟沙星][28]。如果藥敏試驗(yàn)證實(shí)敏感，則這些三聯(lián)方案仍有很高的根除率[34]。

【陳述14】在社區(qū)中選擇最佳根除方案時應(yīng)考慮不同地區(qū)的Hp耐藥情況、療效、不良反應(yīng)和費(fèi)用。

同意率：100%；證據(jù)等級：低；強(qiáng)推薦68%，弱推薦32%，弱反對0%，強(qiáng)反對0%

我國《第五次Hp感染處理共識》強(qiáng)調(diào)，根除方案的選擇需根據(jù)當(dāng)?shù)氐腍p抗菌藥物耐藥率和個人藥物使用史，權(quán)衡療效、藥物費(fèi)用、不良反應(yīng)及其可獲得性[28]。目前我國克拉霉素、左氧氟沙星和甲硝唑耐藥率已很高，阿莫西林、四環(huán)素和呋喃唑酮耐藥率較低或基本不耐藥。

【陳述15】推薦基于抗菌藥物管理原則選擇當(dāng)?shù)赜行У母桨浮?/p>

同意率：92%；證據(jù)等級：中；強(qiáng)推薦76%，弱推薦20%，弱反對0%，強(qiáng)反對4%

阿莫西林根除Hp療效高、價廉、不易產(chǎn)生耐藥，(不過敏者)不良反應(yīng)率低，推薦阿莫西林根除Hp是遵循抗菌藥物管理原則的典范。我國《第五次Hp感染處理共識》推薦的7個根除方案中，5個含有阿莫西林；隨著Hp耐藥率的上升，高劑量PPI+阿莫西林二聯(lián)療法有望成為主要根除方案之一。

阿莫西林屬青霉素類藥物，存在過敏風(fēng)險。美國抗菌藥物應(yīng)用管理原則中專門強(qiáng)調(diào)了應(yīng)用青霉素和青霉素過敏問題[35-36]：①適合應(yīng)用者盡可能應(yīng)用青霉素；②無青霉素過敏史者口服青霉素前不要求皮試；③聲稱“青霉素過敏”者經(jīng)審慎評估，絕大多數(shù)仍能安全應(yīng)用青霉素。我國口服青霉素類藥物前均需皮試[37]，在很大程度上限制了該類藥物的應(yīng)用。呋喃唑酮和四環(huán)素用于根除Hp具有與阿莫西林相似的優(yōu)點(diǎn)，但目前同樣存在應(yīng)用困境。

【陳述16】推薦對當(dāng)?shù)豀p抗菌藥物耐藥性進(jìn)行監(jiān)測，以確定人群大規(guī)模根除Hp的最佳經(jīng)驗(yàn)治療方案。

同意率：96%；證據(jù)等級：中；強(qiáng)推薦84%，弱推薦16%，弱反對0%，強(qiáng)反對0%

根除Hp可分為經(jīng)驗(yàn)治療和基于藥敏結(jié)果的治療，目前仍以前者為主。經(jīng)驗(yàn)治療的前提是了解當(dāng)?shù)氐腍p耐藥性和有克服耐藥性的策略。

我國缺乏全面、系統(tǒng)的Hp耐藥率監(jiān)測資料。匯集相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，總體上Hp對克拉霉素、左氧氟沙星和甲硝唑的耐藥率已很高，對阿莫西林、四環(huán)素和呋喃唑酮的耐藥率仍很低，監(jiān)測重點(diǎn)是前3種藥物。

隨著全球范圍內(nèi)Hp對克拉霉素、左氧氟沙星和甲硝唑耐藥率的上升，經(jīng)典三聯(lián)方案已被淘汰，非鉍劑四聯(lián)方案已過時，鉍劑四聯(lián)已成為最主要的根除方案。我國研究顯示，鉍劑可在較大程度上克服Hp對克拉霉素、左氧氟沙星和甲硝唑的耐藥性[38]。我國第四次(2012年)和第五次(2017年)Hp感染處理共識只推薦了鉍劑四聯(lián)方案(共7個)[28]，這些方案拓展了經(jīng)典鉍劑四聯(lián)方案，多數(shù)方案的高療效已被國外同行驗(yàn)證，并獲得相關(guān)國際共識推薦[18,39]。

目前我國推薦的7種鉍劑四聯(lián)方案療程2周的Hp根除率仍接近90%，可作為大規(guī)模干預(yù)的經(jīng)驗(yàn)治療方案。

【陳述17】大規(guī)模根除Hp后的再感染率很低。

同意率：96%；證據(jù)等級：中；強(qiáng)推薦72%，弱推薦28%，弱反對0%，強(qiáng)反對0%

Hp“根除”后，間隔一段時間采用反映現(xiàn)癥感染的方法檢測Hp，如再次出現(xiàn)陽性，稱為復(fù)發(fā)(recurrence)，此種復(fù)發(fā)可能是再感染(reinfection)，也可能是復(fù)燃(recrudescence)。再感染是真正的根除后重新感染Hp，復(fù)燃則是Hp并未真正根除，而是初次復(fù)查時由于某些原因造成假陰性結(jié)果。

再感染率對Hp感染及其相關(guān)疾病的防控有重要參考價值，高再感染率被視為實(shí)施大規(guī)模篩查和根除Hp策略的抗衡因素[17]，因?yàn)槠淇娠@著降低Hp相關(guān)疾病的防控效果。

我國山東臨朐(早年再感染率>5%/年)根除Hp治療后隨訪15年胃癌發(fā)生風(fēng)險下降39%，隨訪22年胃癌發(fā)生風(fēng)險下降52%[4]，而臺灣馬祖島(再感染率<1%/年)隨訪12年胃癌發(fā)生風(fēng)險下降53%[5]。對比國內(nèi)這2項(xiàng)研究結(jié)果，可以清楚地看到再感染率對根除Hp預(yù)防胃癌效果的影響。

與Hp感染率一樣，再感染率高低與衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)狀況密切相關(guān)。目前我國的Hp再感染率已從早年的(4%～5%)/年降至(1%～1.75%)/年[40-41]，有利于篩查和根除Hp預(yù)防胃癌行動的開展。此外，大規(guī)模實(shí)施篩查和根除Hp策略如根除率高、快速減少傳染源，還可能進(jìn)一步降低再感染率。

【陳述18】在大規(guī)模篩查中，證實(shí)Hp是否根除并非必須，但應(yīng)在部分人員中進(jìn)行，以評估治療效果。

同意率：96%；證據(jù)等級：低；強(qiáng)推薦67%，弱推薦33%，弱反對0%，強(qiáng)反對0%

Hp感染處理相關(guān)共識/指南均強(qiáng)調(diào)，根除治療后應(yīng)復(fù)查確認(rèn)Hp是否根除[17-18,28]，因?yàn)镠p根除率呈下降趨勢，根除失敗者仍存在Hp相關(guān)疾病風(fēng)險。大規(guī)模無癥狀人群篩查和根除不強(qiáng)調(diào)必須復(fù)查是出于大范圍復(fù)查增加成本的考慮。推薦根除治療后對部分人群進(jìn)行復(fù)查，據(jù)此估計(jì)大規(guī)模干預(yù)人群的根除率。事實(shí)上，應(yīng)對準(zhǔn)備用于大規(guī)模人群根除治療的方案預(yù)先進(jìn)行評估，滿足要求的根除率方能用于人群，而不應(yīng)先實(shí)施再抽樣評估。

四、Hp根除的潛在不良后果

【陳述19】與所有抗菌藥物治療一樣，根除Hp可能會增加抗菌藥物的耐藥性，但不應(yīng)排除其在胃癌預(yù)防中的應(yīng)用。

同意率：92%；證據(jù)等級：很低；強(qiáng)推薦58%，弱推薦38%，弱反對4%，強(qiáng)反對0%

與治療其他疾病應(yīng)用抗菌藥物一樣，根除Hp時抗菌藥物的應(yīng)用可能增加其他細(xì)菌的耐藥性?，F(xiàn)有相關(guān)研究[42]結(jié)果提示，根除Hp短期內(nèi)會稍增加其他細(xì)菌的耐藥性，但也有不增加甚至降低其他細(xì)菌耐藥性的報(bào)道[43]。

【陳述20】根除Hp后糞便微生態(tài)多樣性會出現(xiàn)短期紊亂，隨后大部分會恢復(fù)至基線水平。

同意率：88%；證據(jù)等級：低；強(qiáng)推薦48%，弱推薦48%，弱反對4%，強(qiáng)反對0%

與治療其他疾病應(yīng)用抗菌藥物一樣，根除Hp時抗菌藥物的應(yīng)用可造成腸道菌群紊亂，但此種紊亂是可逆的，一般于3～12個月后基本恢復(fù)[42,44]。

Hp感染可直接或間接(胃酸分泌減少)影響胃內(nèi)菌群，造成菌群紊亂。胃酸有殺滅細(xì)菌的作用，Hp感染可使部分患者胃酸分泌減少，使消化道失去這一屏障，引起腸道菌群紊亂，其機(jī)制類似于長期服用PPI導(dǎo)致腸道菌群紊亂。根除Hp可使Hp感染導(dǎo)致的胃內(nèi)菌群紊亂和腸道菌群紊亂恢復(fù)[45]。因此總體而言，根除Hp對胃腸道菌群的影響利大于弊。

【陳述21-1】根除Hp不會增加新發(fā)胃食管反流病(GERD)風(fēng)險。

同意率：92%；證據(jù)等級：高；強(qiáng)推薦84%，弱推薦16%，弱反對0%，強(qiáng)反對0%

【陳述21-2】根除Hp不會增加GERD復(fù)發(fā)風(fēng)險。

同意率：96%；證據(jù)等級：中；強(qiáng)推薦72%，弱推薦24%，弱反對4%，強(qiáng)反對0%

關(guān)于Hp感染和根除與GERD關(guān)系的報(bào)道在東西方國家之間存在差異。西方國家研究顯示兩者無明顯相關(guān)性，而東方國家(日本、韓國、中國)的研究則發(fā)現(xiàn)根除Hp可增加GERD發(fā)生風(fēng)險。我國臺灣馬祖島大規(guī)模根除Hp預(yù)防胃癌的研究[46]中，隨訪5年時胃癌發(fā)病率下降25%，但食管炎發(fā)病率上升6%。

Hp感染或根除并不改變抗反流機(jī)制，但可改變胃酸分泌狀態(tài)。有證據(jù)顯示，Hp胃炎以胃體為主者胃酸分泌減少，根除Hp后胃酸分泌可恢復(fù)或部分恢復(fù)(胃酸增加)[47]，從而增加GERD發(fā)生風(fēng)險。但胃體胃炎胃酸減少者如不根除Hp，則胃癌發(fā)生風(fēng)險顯著增加?！皟珊ο鄼?quán)取其輕”，這些患者根除Hp應(yīng)該是利大于弊[48]。

【陳述22】根除Hp可能與體質(zhì)量少量增加相關(guān)，但不會增加代謝綜合征風(fēng)險。

同意率：80%；證據(jù)等級：低；強(qiáng)推薦48%，弱推薦44%，弱反對8%，強(qiáng)反對0%

Hp感染和根除對體質(zhì)量的影響相關(guān)研究結(jié)果不一。發(fā)達(dá)國家調(diào)查顯示，Hp感染與超重/肥胖呈負(fù)相關(guān)(Hp感染降低超重/肥胖風(fēng)險)；而我國調(diào)查顯示Hp感染與超重/肥胖呈正相關(guān)(Hp感染增加超重/肥胖風(fēng)險)。一項(xiàng)安慰劑對照研究[49]表明，干預(yù)后6個月，根除治療組平均體質(zhì)量增加0.7 kg，安慰劑組增加0.5 kg，根除治療組消化不良癥狀改善率高于安慰劑組，提示Hp根除者體質(zhì)量增加主要與消化不良癥狀改善有關(guān)。根除Hp改善消化不良癥狀、增進(jìn)食欲、增加體質(zhì)量，對多數(shù)人而言為“利”而非“弊”[48]。

【陳述23】根除Hp不會增加成人患哮喘、炎癥性腸病以及其他免疫相關(guān)性疾病的風(fēng)險。

同意率：80%；證據(jù)等級：很低；強(qiáng)推薦52%，弱推薦44%，弱反對4%，強(qiáng)反對0%

Hp感染可誘導(dǎo)免疫反應(yīng)，此種免疫反應(yīng)是否會影響自身免疫或免疫相關(guān)性疾病的發(fā)生尚有爭議。免疫相關(guān)性疾病的發(fā)病有一“衛(wèi)生假說”(hygiene hypothesis)，即“幼年時暴露于各種生物(包括微生物和寄生蟲)可降低之后生命中發(fā)生免疫性疾病的風(fēng)險”。這一假說已被普遍接受，Hp也被疑為可降低免疫性疾病發(fā)生風(fēng)險的微生物之一。然而，要確定Hp感染對這些疾病的發(fā)生確實(shí)起有保護(hù)作用，需有三方面的證據(jù)：①Hp感染與這些疾病的發(fā)病率呈負(fù)相關(guān)；②根除Hp后這些疾病的發(fā)病率增加；③在①和②的基礎(chǔ)上，有相關(guān)機(jī)制可以解釋。綜合目前研究報(bào)道，證據(jù)①和證據(jù)②并不一致[48]，而且目前趨向否定的報(bào)道增加[6]。

五、Hp根除后胃癌的內(nèi)鏡監(jiān)測

【陳述24】Hp根除后，存在晚期胃黏膜萎縮或腸化生者應(yīng)接受內(nèi)鏡監(jiān)測。

同意率：92%；證據(jù)等級：低；強(qiáng)推薦68%，弱推薦32%，弱反對0%，強(qiáng)反對0%

【陳述25】存在晚期胃黏膜萎縮或腸化生者，每2～3年進(jìn)行一次內(nèi)鏡檢查；胃新生物切除后每12個月進(jìn)行一次內(nèi)鏡檢查。

同意率：92%；證據(jù)等級：低；強(qiáng)推薦52%，弱推薦44%，弱反對4%，強(qiáng)反對0%

【陳述26】遺傳和表觀遺傳學(xué)標(biāo)志物在Hp根除后的胃癌風(fēng)險分層方面顯示出應(yīng)用前景，但需在前瞻性研究中進(jìn)一步驗(yàn)證。

同意率：92%；證據(jù)等級：低；強(qiáng)推薦52%，弱推薦48%，弱反對0%，強(qiáng)反對0%

大量研究顯示，已存在胃癌前變化(萎縮、腸化生和異型增生)者根除Hp后仍存在胃癌發(fā)生風(fēng)險[17-18]，這些患者需要定期接受內(nèi)鏡隨訪，隨訪時間間隔應(yīng)根據(jù)上述變化的嚴(yán)重程度決定。內(nèi)鏡下萎縮/腸化生及其嚴(yán)重程度的判斷可使用京都內(nèi)鏡胃炎分類系統(tǒng)[50]，組織學(xué)分層采用OLGA或OLGIM評分[17-18]。根除Hp前的血清胃蛋白酶原(PG)Ⅰ水平或PG Ⅰ/Ⅱ比值也可作為風(fēng)險分層指標(biāo)[17-18]。

進(jìn)展期萎縮和腸化生的定義分別為OLGA Ⅲ/Ⅳ期和OLGIM Ⅲ/Ⅳ期。此外，Kimura-Takemoto分類O2-O3或PGⅠ/Ⅱ≤3也可視為進(jìn)展期萎縮[6]。相關(guān)研究顯示，腸化生黏膜中的一些基因或表觀遺傳學(xué)改變(DNA甲基化)有助于預(yù)測癌變風(fēng)險，但結(jié)果有待更多研究證實(shí)。