小腸細(xì)菌過度生長在腸易激綜合征發(fā)病機(jī)制中的作用

潘 鑫 劉 茜 張曉嵐

河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院消化內(nèi)科(050035)

腸易激綜合征(irritable bowel syndrome, IBS)是一組與排便相關(guān)的以腹痛、腹部不適和排便習(xí)慣改變?yōu)橹饕R床癥狀的疾病癥候群。IBS的發(fā)病機(jī)制尚不明確，目前認(rèn)為與腸道神經(jīng)系統(tǒng)紊亂、胃腸動(dòng)力異常、內(nèi)臟感覺過敏、免疫激活、腸黏膜通透性增加等多種機(jī)制共同作用有關(guān)。小腸細(xì)菌過度生長(small intestinal bacterial overgrowth, SIBO)是由于腸道遠(yuǎn)端菌群移位或小腸結(jié)構(gòu)功能紊亂等原因?qū)е滦∧c內(nèi)菌群種類改變以及數(shù)量過度增長而表現(xiàn)出腹脹、腹瀉、營養(yǎng)不良、貧血、消瘦等癥狀的疾病綜合征，其本質(zhì)即為腸道內(nèi)菌群失調(diào)。SIBO在IBS患者中很常見，且IBS與SIBO的臨床癥狀十分相似，越來越多的學(xué)者認(rèn)為SIBO可能是IBS的發(fā)病機(jī)制之一。本文就SIBO在IBS中的研究進(jìn)展作一綜述。

一、IBS與SIBO的相關(guān)研究

近年來，多項(xiàng)meta分析證實(shí)IBS患者中SIBO的發(fā)生率高于普通人群，可高達(dá)88%[1-6]。因IBS亞型、檢測方法、監(jiān)測指標(biāo)、受試底物等不同，不同試驗(yàn)中IBS合并SIBO的發(fā)生率存在一定差異?；加蠭BS的患者中，女性、高齡、長期應(yīng)用PPI等藥物、胰腺外分泌障礙等慢性疾病、手術(shù)史均與SIBO有關(guān)，也可能是導(dǎo)致各研究SIBO發(fā)病率差異較大的原因之一[7]。2020年的一項(xiàng)meta分析納入了包括10個(gè)國家的25項(xiàng)病例對(duì)照研究、共3 192例患者和3 320名健康對(duì)照者。結(jié)果顯示IBS患者和健康對(duì)照組中SIBO的患病率分別為35.5%(95% CI： 33.6～37.4)和29.7%(95% CI： 27.6～31.8)，兩組之間SIBO患病率相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=3.7，95% CI： 2.3～6.0)[1]。Chen等[2]對(duì)包括8 398例 IBS患者、1 432名健康對(duì)照者的50項(xiàng)研究進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，SIBO在IBS患者中的陽性率為38%，遠(yuǎn)高于對(duì)照組(OR=4.7，95% CI： 3.1～7.2)。目前認(rèn)為55歲以上有IBS癥狀的患者，尤其是腹脹和腸脹氣癥狀明顯的患者，SIBO陽性的可能性更高。此外，腹瀉型IBS(IBS-D)的SIBO陽性率高于其他亞型IBS[3]。

二、SIBO導(dǎo)致IBS的可能機(jī)制

1. 減弱腸道動(dòng)力，延緩氣體排出：在清醒、空腹情況下，小腸運(yùn)動(dòng)是一種周期性規(guī)律收縮活動(dòng)，稱為移行性復(fù)合運(yùn)動(dòng)(MMC)，具有促進(jìn)胃腸運(yùn)動(dòng)、促進(jìn)排空以及防止小腸內(nèi)細(xì)菌過度繁殖等作用。SIBO可影響MMC，使MMC強(qiáng)度減弱、頻率減慢，引起口-盲腸轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間(orocecal transit time, OCTT)延長。由于腸道動(dòng)力減弱，腸蠕動(dòng)變慢，引起腸道氣體排出減少，從而導(dǎo)致便秘、腹脹等癥狀。但SIBO對(duì)部分患者的作用相反，腸道菌群紊亂導(dǎo)致碳水化合物在腸道內(nèi)消化吸收不良，產(chǎn)生過多游離膽鹽，引起腹瀉癥狀[8]。IBS合并SIBO患者的胃腸運(yùn)動(dòng)障礙比例顯著高于IBS不合并SIBO者。甲烷會(huì)影響5-羥色胺代謝，使之含量降低，影響小腸轉(zhuǎn)運(yùn)和結(jié)腸轉(zhuǎn)運(yùn)。Suri等[9]的研究給予IBS患者氫甲烷呼氣試驗(yàn)，結(jié)果顯示甲烷水平高者胃腸運(yùn)動(dòng)更遲緩。

2. 破壞腸黏膜屏障，影響腸道代謝：發(fā)生SIBO后，腸道菌群結(jié)構(gòu)明顯發(fā)生變化，如SIBO陽性患者的普氏桿菌顯著增加，而雙歧桿菌和乳桿菌數(shù)量下降[10]。菌群失調(diào)影響了腸腔內(nèi)蛋白質(zhì)的代謝，導(dǎo)致絲氨酸蛋白酶、腸上皮細(xì)胞蛋白酶激活受體2等活性增加，最終導(dǎo)致腸上皮細(xì)胞和細(xì)胞間連接復(fù)合體發(fā)生超微結(jié)構(gòu)的改變。包括claudin-5、ZO-1、JAM-1、E-cadherin、閉合蛋白等在內(nèi)的上皮細(xì)胞間緊密連接蛋白表達(dá)降低，進(jìn)而損傷腸黏膜屏障[11-12]。腸上皮屏障的完整性受到破壞，通透性增加，菌群移位所產(chǎn)生的內(nèi)毒素(如脂多糖、肽聚糖等)吸收入血，在肝臟中緩慢蓄積。同時(shí)，腸道菌群的變化也改變了腸道代謝狀態(tài)，如大腸埃希菌、變形桿菌等革蘭陰性桿菌數(shù)量增多，其代謝產(chǎn)生的內(nèi)源性乙醇、短鏈氨基酸含量隨之增高，而膽堿含量降低，進(jìn)一步加重肝臟損傷，嚴(yán)重時(shí)可影響膽汁的分泌，腸道清潔作用下降，SIBO再次加重，進(jìn)而形成腸肝惡性循環(huán)[13]。細(xì)菌代謝產(chǎn)物乙酸、丙酸等短鏈脂肪酸增多，可通過調(diào)節(jié)5-羥色胺或直接激活G 蛋白偶聯(lián)受體，導(dǎo)致IBS癥狀的發(fā)生[14]。此外，膽紅素代謝與SIBO可能有關(guān)。膽紅素是一種有效的抗氧化劑，能保護(hù)細(xì)胞免受氧化應(yīng)激、抗炎作用，SIBO可干擾腸道代謝過程，影響膽紅素循環(huán)。Kim等[15]發(fā)現(xiàn)SIBO患者總膽紅素水平明顯高于對(duì)照組，腹瀉型IBS總膽紅素與SIBO獨(dú)立相關(guān)，表明SIBO可能通過調(diào)節(jié)腸道代謝產(chǎn)物而導(dǎo)致IBS的發(fā)生。

3. 干擾腦-腸-腸道菌群軸：Labus等[16]對(duì)腸道微生物指標(biāo)與腦結(jié)構(gòu)特征之間的相關(guān)性進(jìn)行分析，收集29例IBS患者和23名健康人的行為學(xué)指標(biāo)、糞便樣本和大腦結(jié)構(gòu)圖像，結(jié)果證實(shí)腸道微生物組成與包括感覺等功能的大腦相關(guān)區(qū)域結(jié)構(gòu)有關(guān)，首次鑒定了IBS與腦結(jié)構(gòu)之間的聯(lián)系。通過對(duì)大量動(dòng)物模型和臨床試驗(yàn)的研究，建立了系統(tǒng)生物學(xué)模型，即腦-腸-腸道菌群軸，該模型在大腦、腸道和腸道菌群之間建立了循環(huán)通訊回路，其中任一水平的變化均會(huì)影響整個(gè)回路的信息傳播[17]。當(dāng)發(fā)生SIBO時(shí)，腸道穩(wěn)定的內(nèi)環(huán)境被打破，通過細(xì)菌代謝產(chǎn)物氨、吲哚等物質(zhì)影響5-羥色胺、P物質(zhì)、降鈣素基因相關(guān)肽等腦腸肽的產(chǎn)生，影響腸神經(jīng)系統(tǒng)，最終影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)。反過來，神經(jīng)系統(tǒng)又可直接調(diào)節(jié)腸道固有層靶細(xì)胞釋放神經(jīng)遞質(zhì)，也可通過調(diào)節(jié)腸道蠕動(dòng)和黏膜通透性改變等間接途徑調(diào)節(jié)腸道菌群和腸道功能，導(dǎo)致菌群-腸-腦軸紊亂，繼而引起IBS[17-18]。

4. 誘導(dǎo)免疫炎癥反應(yīng)：SIBO可破壞腸道黏膜屏障，增加腸道黏膜通透性[19]。隨著腸道細(xì)菌代謝過程的改變，細(xì)菌代謝產(chǎn)物可通過腸上皮屏障直接接觸黏膜內(nèi)的巨噬細(xì)胞、樹突細(xì)胞、肥大細(xì)胞等免疫細(xì)胞，刺激其釋放炎性介質(zhì)啟動(dòng)炎癥信號(hào)，誘導(dǎo)免疫反應(yīng)和炎癥反應(yīng)，并激活內(nèi)臟感覺系統(tǒng)。而腸道黏膜屏障的損害導(dǎo)致腸腔抗原暴露，進(jìn)一步激活免疫反應(yīng)，導(dǎo)致IBS的產(chǎn)生[10,19]。Chen等[20]的研究發(fā)現(xiàn)，約1/3的感染后IBS (PI-IBS)小鼠發(fā)生了SIBO，且SIBO陽性的小鼠腸道上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)較未發(fā)生SIBO的小鼠明顯升高，細(xì)胞因子如Toll樣受體4(TLR4)水平明顯升高，證實(shí)SIBO的發(fā)生與炎癥有關(guān)。特定細(xì)胞因子改變以及免疫細(xì)胞水平升高導(dǎo)致了內(nèi)臟敏感性增加，誘導(dǎo)和維持局部低度炎癥和免疫反應(yīng)激活，出現(xiàn)腹脹、腹痛等臨床癥狀，可能是IBS發(fā)生的原因[21]。

三、合并SIBO的IBS治療

IBS合并SIBO的治療目的主要是消除過度增長的細(xì)菌、改善癥狀、去除誘因以及預(yù)防復(fù)發(fā)。目前常采取綜合治療結(jié)合個(gè)體化治療，如飲食干預(yù)、行為認(rèn)知治療等非藥物療法，還包括益生菌調(diào)節(jié)、藥物治療等[22]。魏慧等[23]的研究表明，飲食習(xí)慣與IBS合并SIBO的發(fā)生密切相關(guān)，高脂飲食的IBS患者SIBO陽性率明顯高于非高脂飲食的患者。SIBO患者較非SIBO患者攝入了更多的精制糖[24]。故IBS患者日常生活中應(yīng)減少高糖、高脂等飲食，或在專業(yè)營養(yǎng)師的安排下，實(shí)行低FODMAPs飲食。除調(diào)節(jié)飲食外，非藥物療法還包括認(rèn)知行為療法、催眠療法、心理療法、鍛煉療法等，均證實(shí)對(duì)合并SIBO的IBS有效[25]。

補(bǔ)充益生菌一直被認(rèn)為對(duì)腸道菌群有益，且不良反應(yīng)相對(duì)較少。但因藥物選擇、治療療程、檢測方法等眾多原因，益生菌治療難以有明確的規(guī)范。Martoni等[26]最新的一項(xiàng)研究顯示，與安慰劑相比，益生菌對(duì)IBS的干預(yù)效果較好，能減輕或緩解腹痛、腹脹的嚴(yán)重程度。一項(xiàng)meta分析發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充益生菌能有效改善SIBO轉(zhuǎn)陰率，降低H2濃度，改善腹痛等癥狀，但并不能有效預(yù)防SIBO的發(fā)生[27]。

根據(jù)ACG發(fā)布的SIBO診治指南，目前治療SIBO是通過抑制過度生長的細(xì)菌來消除癥狀的，抗菌藥物對(duì)根治SIBO非常有效，但在抗菌藥物的選擇、劑量、治療時(shí)間等方面缺乏標(biāo)準(zhǔn)化結(jié)論[28]。最初用于臨床的抗菌藥物新霉素因細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生快等缺點(diǎn)而被停用。四環(huán)素、阿莫西林、氟喹諾酮類、甲硝唑等均為腸道易吸收的廣譜抗菌藥物，但不良反應(yīng)較多。利福昔明幾乎不吸收入血，僅在消化道局部發(fā)揮作用，是目前治療SIBO的首選藥物。其抗菌譜廣泛，對(duì)需氧菌、厭氧菌、革蘭陽性菌和革蘭陰性菌均有抗菌活性，廣泛用于SIBO的治療[29]。一項(xiàng)納入了32項(xiàng)研究、涉及1 331例SIBO患者的meta分析表明，給予利福昔明600～1 600 mg/d、療程5～28 d，SIBO的總根治率達(dá)72.9%；其中17項(xiàng)研究報(bào)告了安全性，815例患者中不良事件的總發(fā)生率僅為4.6%，常見的不良反應(yīng)包括頭痛、惡心、腹瀉、感染等，總體發(fā)生率與健康對(duì)照組無明顯差異[30]。利福昔明在直接殺菌的同時(shí)，還能降低患者丙酸和丁酸代謝水平，具有調(diào)節(jié)炎癥因子和腸道通透性的作用，但仍需進(jìn)一步的研究來證實(shí)[31]。

鑒于SIBO和IBS均與腸道菌群有著千絲萬縷的關(guān)系，糞菌移植(fecal microbiota transplantation, FMT)可能有一定的療效。FMT為IBS患者腸道微生物群的重建提供了一條新的途徑。FMT用于治療艱難梭菌感染較為成熟，但對(duì)于其他腸道疾病如IBS、SIBO、炎癥性腸病的治療作用和效果尚不完全清楚。2017年，挪威一項(xiàng)FMT治療IBS的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)證實(shí)，接受供者FMT治療3個(gè)月后，癥狀改善情況明顯優(yōu)于對(duì)照組，超過60%的患者癥狀評(píng)分明顯下降[32]。但有研究指出FMT對(duì)IBS的治療無效，當(dāng)FMT通過膠囊給藥時(shí)，安慰劑膠囊的療效優(yōu)于含有供體糞便的膠囊[33]。多數(shù)患者接受FMT治療后出現(xiàn)短暫性腹瀉，少數(shù)可出現(xiàn)腹脹、打嗝等癥狀，一般2～3 d后消失。目前FMT的臨床研究以小樣本的短期研究為主，缺乏大規(guī)模臨床研究和長期隨訪，尚不能評(píng)估FMT長期療效或不良反應(yīng)、潛在風(fēng)險(xiǎn)等。因此，需高質(zhì)量、大樣本、長期隨訪的RCT進(jìn)一步研究FMT對(duì)IBS的治療作用。

超過40%的SIBO患者可能在最初治療的9個(gè)月內(nèi)發(fā)生癥狀復(fù)發(fā)[34]，可能與患者本身存在胰酶分泌障礙、乳糖不耐受癥、膽汁酸吸收不良、內(nèi)分泌疾病等有關(guān)。SIBO的根本治療方法是預(yù)防，早期識(shí)別和糾正這些潛在情況均有助于預(yù)防復(fù)發(fā)，如補(bǔ)充胰酶、無乳糖飲食、避免應(yīng)用抑制腸道運(yùn)動(dòng)的藥物、減少PPI和阿片類藥物的使用、嚴(yán)格控制血糖等。對(duì)于腹部手術(shù)破壞了胃腸結(jié)構(gòu)以及患有系統(tǒng)性硬化癥等疾病的患者，建議可定期口服2～3種抗菌藥物進(jìn)行周期性低劑量抗菌藥物治療[22]。因此，對(duì)于有危險(xiǎn)因素或治療應(yīng)答不佳的患者，選擇合適的診斷手段并仔細(xì)排除其他情況具有重要作用。

四、展望

IBS是一種常見的功能性疾病，SIBO可能為其發(fā)病機(jī)制之一。但有研究認(rèn)為結(jié)腸細(xì)菌紊亂對(duì)IBS影響更大，SIBO僅是IBS的臨床伴隨癥狀之一。故兩者之間的關(guān)系仍未有定論。此外，氫呼氣試驗(yàn)在不同試驗(yàn)中結(jié)果差異較大，亟待提高其檢測敏感性和準(zhǔn)確性；許多患者在入院檢查前常自行服用瀉藥、益生菌等藥物改善癥狀，可干擾常規(guī)的氫甲烷呼氣試驗(yàn)結(jié)果，應(yīng)調(diào)整相應(yīng)的檢測方法；對(duì)于IBS合并SIBO癥狀反復(fù)復(fù)發(fā)的患者，目前指南仍未明確多次治療的方案。針對(duì)上述諸多問題，期待更多的高質(zhì)量、多中心臨床研究來進(jìn)一步揭示和解決。