阿帕替尼聯(lián)合化療治療晚期乳腺癌的療效及安全性

龔子永，丁敏，侯建新

新鄉(xiāng)市第一人民醫(yī)院乳腺科，河南 新鄉(xiāng) 453000

乳腺癌是一種惡性腫瘤，其發(fā)病率居全部女性惡性腫瘤首位，近年來其發(fā)病率在世界范圍內(nèi)呈明顯上升趨勢，已成為20～59歲女性常見死亡原因之一，隨著近年來醫(yī)學知識的普及和診療技術的革新，乳腺癌的檢出率不斷提升[1]?，F(xiàn)階段，早期乳腺癌患者接受及時且規(guī)范化的治療后，其復發(fā)率呈降低趨勢，但仍有部分患者出現(xiàn)復發(fā)及轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)變?yōu)橥砥谌橄侔Ｍ砥谌橄侔儆诓豢芍斡膊≈?，患者多為多線治療失敗、存在多種耐藥性等，導致其治療效果不理想，且尚未有統(tǒng)一的治療方案[2]。因此，尋找一種合理有效的晚期乳腺癌治療方案顯得尤為重要。乳腺癌具有明顯的促血管生成活性，腫瘤生長、代謝、轉(zhuǎn)移等均需要血管持續(xù)生長，阿帕替尼是中國自主研發(fā)的小分子抗血管生成靶向藥物，通過抑制腫瘤血管生成，進而抑制腫瘤細胞生長，促進腫瘤細胞凋亡，達到較好的抗腫瘤目的[3]。近年來多項研究證實，阿帕替尼在多種惡性腫瘤的治療中具有較好的效果，且患者對其不良反應的耐受性較高，治療安全性較好[4-6]。本研究探討了阿帕替尼聯(lián)合化療治療晚期乳腺癌的療效及安全性，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2013年5月至2016年5月新鄉(xiāng)市第一人民醫(yī)院收治的晚期乳腺癌患者的病歷資料。納入標準：①經(jīng)組織病理學檢查確診為乳腺癌，符合《2008年NCCN乳腺癌臨床實踐指南（中國版）解讀》[7]中Ⅳ期乳腺癌的診斷標準；②具有可測量病灶；③生存時間≥6個月，卡氏功能狀態(tài)（Karnofsky performance status，KPS）評分≥60分；④化療期間停用其他抗腫瘤藥物；⑤重要臟器功能完整，且無化療禁忌證；⑥臨床資料、病歷資料及隨訪資料均完整。排除標準：①合并嚴重的心、肝、腎等重要臟器損害；②合并骨髓功能異常、其他惡性腫瘤、感染等疾??；③具有精神病史、阿爾茨海默病、帕金森病等，思維意識模糊；④腫瘤病灶顯示不清，無法評估療效。依據(jù)納入和排除標準，本研究共納入70例患者。根據(jù)治療方法的不同將患者分為聯(lián)合組和化療組，每組35例，化療組患者采用紫杉醇聯(lián)合卡鉑治療，聯(lián)合組患者在化療組的基礎上給予阿帕替尼治療。聯(lián)合組患者的年齡為35～75歲，平均年齡為（56.32±10.87）歲；月經(jīng)情況：絕經(jīng)23例，未絕經(jīng)12例；轉(zhuǎn)移部位：肝臟13例，肺部18例，骨10例，淋巴結20例，腦11例；既往化療次數(shù)：＜4次16例，≥4次19例?；熃M患者的年齡為35～75歲，平均年齡為（58.72±10.59）歲；月經(jīng)情況：絕經(jīng)20例，未絕經(jīng)15例；轉(zhuǎn)移部位：肝臟15例，肺部16例，骨7例，淋巴結22例，腦10例；既往化療次數(shù)：＜4次14例，≥4次21例。兩組患者的年齡、月經(jīng)情況、轉(zhuǎn)移部位及既往化療次數(shù)比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

化療組患者采用紫杉醇聯(lián)合卡鉑治療，具體方案：第1天，使用紫杉醇前12 h，口服20 mg地塞米松，前30 min分別肌內(nèi)注射50 mg苯海拉明和靜脈注射300 mg西咪替丁，再靜脈滴注135 mg/m2紫杉醇注射液，持續(xù)3 h；第2天，靜脈滴注300 mg/m2卡鉑。21天為1個周期，治療3個周期后進行療效評價。

聯(lián)合組患者在化療組的基礎上給予阿帕替尼治療，餐后0.5 h口服500 mg阿帕替尼，每天1次，若患者出現(xiàn)3～4級阿帕替尼相關不良反應，暫停用藥或減量至250 mg/d。21天為1個周期，治療3個周期后進行療效評價。

1.3 觀察指標

1.3.1 近期療效 采用世界衛(wèi)生組織（WHO）實體瘤療效評價標準[8]對兩組患者的療效進行評價：完全緩解（complete response，CR），腫瘤病灶完全消失，至少維持4周；部分緩解（partial response，PR），腫瘤面積縮小≥50%，至少維持4周；疾病穩(wěn)定（stable disease，SD），腫瘤面積縮?。?0%或增加≤25%，至少維持4周；疾病進展（progressive disease，PD），腫瘤面積增加＞25%或出現(xiàn)新病灶?？傆行?（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%，疾病控制率=（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.3.2 生化指標 治療前及治療結束后4周，分別抽取兩組患者的外周靜脈血5 ml，3000 r/min離心10 min，取血清，置于-80℃保存。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測血清血小板第4因子（platelet factor 4，PF4）、中期因子（midkine，MK）水平。

1.3.3 生活質(zhì)量 治療前及治療結束后4周，采用歐洲癌癥研究與治療組織生命質(zhì)量測定量表（European Organization for Research and Treatment of Cancer quality of life questionnaire core 30，EORTC QLQ-C30）[9]評價兩組患者的生活質(zhì)量，該量表包括1個健康項、5個功能項、9個癥狀項，每項包含多個小項，共計30項，每項為0～3分，分數(shù)越高表明生活質(zhì)量越好。

1.3.4 不良反應 依據(jù)WHO抗癌藥急性及亞急性毒性反應分級標準[10]評價兩組患者治療期間的藥物不良反應，包括上消化道反應（惡心、嘔吐）、中性粒細胞減少及蛋白尿。

1.3.5 生存情況 治療結束后對兩組患者進行3年隨訪，隨訪截止時間為2019年5月。前2年每3個月隨訪1次，最后1年每6個月隨訪1次，隨訪內(nèi)容包括婦科檢查、腫瘤標志物檢查、影像學檢查[B超、計算機斷層掃描（CT）、磁共振成像（MRI）]、細胞學檢查等。計算兩組患者的生存率，生存時間為初始治療至患者死亡或隨訪截止時間。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 17.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗，等級資料的比較采用非參數(shù)Mann-WhitneyU檢驗；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，組間比較采用Log-rank檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 近期療效的比較

治療后，聯(lián)合組患者的總有效率和疾病控制率分別為37.14%（13/35）和68.57%（24/35），分別高于化療組患者的14.29%（5/35）和42.86%（15/35），差異均有統(tǒng)計學意義（χ2=4.786、4.690，P＜0.05）。（表1）

表1 兩組患者的近期療效[ n（%）]*

2.2 生化指標和生活質(zhì)量的比較

治療前，兩組患者的血清PF4、MK水平和EORTC QLQ-C30評分比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者的血清PF4、MK水平均低于本組治療前，EORTC QLQ-C30評分均高于本組治療前，且聯(lián)合組患者的血清PF4、MK水平均低于化療組，EORTC QLQ-C30評分高于化療組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。（表2）

表2 治療前后兩組患者生化指標和生活質(zhì)量的比較（± s）

表2 治療前后兩組患者生化指標和生活質(zhì)量的比較（± s）

注：a與本組治療前比較，P＜0.05；b與化療組治療后比較，P＜0.05

指標 時間 聯(lián)合組（n=35） 化療組（n=35）PF4（ng/ml） 治療前0.33±0.200.31±0.19治療后0.20±0.09a b0.25±0.10a MK（pg/ml） 治療前705.32±125.44708.83±120.69 EORTC QLQ-C30評分治療后治療前治療后483.26±135.54a b 579.06±130.99a 75.36±5.1874.06±5.92 115.54±8.96a b102.36±10.42a

2.3 不良反應發(fā)生情況的比較

兩組患者上消化道反應、中性粒細胞減少、蛋白尿的發(fā)生情況比較，差異均無統(tǒng)計學意義（Uc=0.459、0.354、0.241，P＞0.05）。（表3）

表3 兩組患者的不良反應發(fā)生情況

2.4 生存情況的比較

隨訪3年，聯(lián)合組患者的總生存率為65.71%（23/35），高于化療組患者的45.71%（16/35），差異有統(tǒng)計學意義（χ2=5.380，P=0.020）。（圖1）

3 討論

乳腺癌是發(fā)生在乳腺腺上皮組織的惡性腫瘤，高發(fā)于絕經(jīng)前后女性，其發(fā)病原因相對復雜，但早期治療效果相對較好，而疾病晚期治愈的可能性相對較小，多以放療、化療和內(nèi)分泌治療為主，同時也會配合部分中、西醫(yī)藥物進行治療[11]。隨著腫瘤血管生成理論的提出和實踐，證實腫瘤發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移過程均需要通過新生血管獲得營養(yǎng)，腫瘤新生血管結構還會擾亂正常組織的血管結構，導致藥物無法順利到達腫瘤組織，腫瘤組織代謝廢物堆積，進而促進腫瘤進一步生長[12-13]。近年來有研究發(fā)現(xiàn)，采用小分子靶向藥物抑制細胞內(nèi)多種蛋白激酶后，能夠有效抑制腫瘤新生血管及腫瘤微環(huán)境形成，進而抑制腫瘤的生長、復發(fā)及轉(zhuǎn)移[14]。阿帕替尼是被證實在晚期胃癌標準化療失敗后仍安全有效的口服藥物，其在胃癌的三線治療中取得較大成功，其作為小分子抗血管生成靶向藥物，能夠高度選擇性地阻斷酪氨酸激酶，進而發(fā)揮較好的抗腫瘤效果[15]。

本研究對晚期乳腺癌患者采用阿帕替尼聯(lián)合化療治療，結果發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合用藥后能夠有效提高藥物治療效果及患者的生存率，且聯(lián)合用藥未增加藥物不良反應。這可能是因?qū)嶓w瘤長至1 mm3時就會出現(xiàn)新生血管，阿帕替尼作為小分子酪氨酸激酶抑制劑，能夠選擇性地抑制血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的功能，阻斷下游信號轉(zhuǎn)導，進而抑制內(nèi)皮細胞活動，減少腫瘤血管生成，通過抑制其營養(yǎng)獲取，進而抑制腫瘤細胞生長，使抗腫瘤藥物發(fā)揮其原有功效[16-17]。PF4是血小板衍生因子之一，能夠有效抑制VEGF受體激活，進而發(fā)揮其抑制血管生成的作用[18]。MK是分泌性堿性肝素結合蛋白，是一種血管生長調(diào)控因子，可參與血管生成，其在多種惡性腫瘤中均呈高表達狀態(tài)，與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展具有一定關系[19]。本研究比較了治療前后兩組患者的血清PF4、MK水平，結果發(fā)現(xiàn)，治療后聯(lián)合組患者的血清PF4、MK水平均低于化療組，與張華等[20]的研究結果一致。說明阿帕替尼能夠通過抑制酪氨酸激酶的活性，有效抑制腫瘤細胞生長。本研究還分析了治療前后兩組患者的生活質(zhì)量，結果發(fā)現(xiàn)，治療后聯(lián)合組患者的EORTC QLQ-C30評分高于化療組，這是因為大部分晚期乳腺癌患者經(jīng)長期治療后出現(xiàn)明顯的耐藥性，導致生活質(zhì)量下降，而聯(lián)用阿帕替尼能夠有效控制腫瘤進展，且不良反應具有較高的可控性，能夠在一定程度上提高患者的生存率，故其對患者生活質(zhì)量的提高具有積極意義。

綜上所述，阿帕替尼聯(lián)合化療治療晚期乳腺癌的療效及安全性均較好，其可能通過抑制血清PF4、MK水平發(fā)揮治療效果，進而提高患者的生活質(zhì)量，改善患者預后。