中性粒細胞與淋巴細胞比和前列腺特異性抗原對前列腺癌發(fā)生去勢抵抗的預(yù)測價值

宋益挺，杜永輝，趙剛剛

1西安醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院泌尿外科，西安 710077

2西安醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院泌尿外科，西安 710038

前列腺癌是男性泌尿系統(tǒng)常見的惡性腫瘤，歐美地區(qū)多見，占男性惡性腫瘤病死原因的第二位[1]。85%的臨床前列腺癌發(fā)生于65歲以上的老年人，40歲以下的人群極少發(fā)病。近年來，隨著人口的老齡化及生活方式的改變，中國前列腺癌的發(fā)病率有明顯增加趨勢。目前，手術(shù)是治療早期前列腺癌的主要方法，而晚期前列腺癌患者主要采用內(nèi)分泌治療[2-3]。內(nèi)分泌治療一段時間后，激素敏感性前列腺癌會進展為去勢抵抗性前列腺癌（castrate-resistant prostate cancer，CRPC），預(yù)后極差[4]。因此，尋找影響影響前列腺癌病情發(fā)生、進展及導(dǎo)致發(fā)生CRPC的相關(guān)因素并及時給予針對性干預(yù)可以改善前列腺癌患者的預(yù)后。研究顯示，各項炎癥指標在前列腺癌的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用[6]。本研究就中性粒細胞與淋巴細胞比（neutrophil to lym-phocyte ratio，NLR）、前列腺特異性抗原（prostate specific antigen，PSA）對前列腺癌CRPC發(fā)生的預(yù)測價值進行了分析，以此提高該病的診治水平，改善患者預(yù)后。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2017年4月至2019年5月西安醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院收治的前列腺癌患者的臨床資料。納入標準：未合并其他惡性病變；免疫功能正常；均經(jīng)病理活檢確診，且均首次接受治療；臨床資料完整。排除標準：合并心、肝、腎等功能不全；合并神經(jīng)功能、認知功能障礙；隱睪、睪丸缺損等先天性缺陷。依據(jù)納入和排除標準，本研究共納入152例前列腺癌患者，年齡49～90歲，平均（74.26±6.45）歲；腫瘤分期：Ⅱ期21例，Ⅲ期69例，Ⅳ期62例；骨轉(zhuǎn)移72例；Gleason評分≥8分69例；主要表現(xiàn)為尿頻、夜尿增多等。

1.2 治療方法

采用去勢+抗雄激素治療，包括藥物去勢和手術(shù)去勢，其中藥物去勢49例，患者皮下注射戈舍瑞林3.6 mg，每4周注射1次；手術(shù)去勢50例。采用卡魯胺進行抗雄激素治療，每天1次，每次50 mg。

1.3 觀察指標和評價標準

①穿刺前清晨空腹抽取患者5 ml靜脈血，靜置離心，采用全自動生化分析儀檢測PSA水平，檢測外周血中性粒細胞、淋巴細胞和血小板計數(shù)，并計算NLR。同時檢測患者前列腺癌臨床相關(guān)指標C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、白蛋白等。②改良格拉斯哥預(yù)后評分（modified Glasgow prognostic score，mGPS）根據(jù)患者CRP水平進行評估，CRP≤10 mg/L為 0分，CRP＞10 mg/L、白蛋白≥35 g/L為1分，CRP＞10 mg/L、白蛋白＜35 g/L為2分。③于B超引導(dǎo)下進行穿刺活檢，活檢標本由病理科醫(yī)師根據(jù)Gleason評分標準進行評分。④治療后，對患者進行為期1年的隨訪，觀察前列腺癌患者CRPC發(fā)生情況，前列腺癌患者發(fā)生CRPC的獨立危險因素采用多元Logistic回歸分析。CRPC診斷標準：血清睪酮值達到去勢水平（＜50 μg/L或＜1.7 nmol/L）；連續(xù)3次測得的血清PSA升高，較最低值升高50%以上。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 22.0軟件對所有數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示；計數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，比較采用χ2檢驗；前列腺癌患者發(fā)生CRPC的獨立危險因素采用多元Logistic回歸分析；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同NLR、PSA前列腺癌患者臨床特征的比較

根據(jù)陳一鳴等[6]報道的截斷值（PSA為100.0 ng/ml，NLR為2.3）進行分組，152例前列腺癌患者中，NLR升高80例，降低72例，分別作為NLR升高組（n=80）和NLR降低組（n=72）。NLR與前列腺癌患者年齡、去勢方法、血紅蛋白及白蛋白水平可能無關(guān)（P＞0.05），與前列腺癌患者的腫瘤分期、骨轉(zhuǎn)移情況、Gleason評分及mGPS評分等可能有關(guān)（χ2=6.371、5.403、13.414、6.828，P＜0.05）。152例前列腺癌患者中，PSA升高82例，降低70例，分別作為PSA升高組（n=82）和PSA降低組（n=70）。PSA與前列腺癌患者年齡、去勢方法、骨轉(zhuǎn)移情況、血紅蛋白及白蛋白可能無關(guān)（P＞0.05）；與前列腺癌患者的腫瘤分期、Gleason評分及mGPS評分等可能有關(guān)（χ2=4.852、9.295、4.208，P＜0.05）。（表1）

表1 不同NLR、PSA前列腺癌患者的臨床特征[n（%）]

2.2 前列腺癌患者進展至CRPC影響因素的單因素分析

隨訪1年，未出現(xiàn)因前列腺癌或其他原因死亡的患者，152例患者中，66例（43.42%）進展為CRPC，86例未進展為CRPC，單因素分析結(jié)果顯示，不同年齡、不同去勢方法的前列腺癌患者進展至CRPC率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。不同腫瘤分期、骨轉(zhuǎn)移情況、Gleason評分、mGPS評分、PSA水平、NLR前列腺癌患者進展至CRPC率比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。（表2）

表2 前列腺癌患者進展至CRPC影響因素的單因素分析（ n=152）

2.3 前列腺癌患者進展至CRPC影響因素的多因素分析

將單因素分析中差異有統(tǒng)計學(xué)意義的腫瘤分期、骨轉(zhuǎn)移情況、Gleason評分、mGPS評分、NLR、PSA作為自變量，前列腺癌患者進展至CRPC作為因變量納入Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，腫瘤分期為Ⅲ～Ⅳ期、有骨轉(zhuǎn)移、Gleason評分≥8分、mGPS評分為1～2分、PSA≥100.0 ng/ml及NLR≥2.3是導(dǎo)致前列腺癌患者發(fā)生CRPC的獨立危險因素（P＜0.05）。（表3）

表3 前列腺癌患者進展至CRPC影響因素的Logistic分析

3 討論

前列腺癌是指發(fā)生在前列腺的一種惡性腫瘤，病理類型多種多樣，其中以導(dǎo)管腺癌最為常見[7]。相關(guān)研究顯示，前列腺癌患者預(yù)后較差，已成為嚴重影響男性居民生活質(zhì)量和身心健康的公共衛(wèi)生問題[8]。因此，早期診斷、及時治療對前列腺癌患者尤其重要。

近年來，隨著臨床研究的不斷深入，人們對炎癥也越來越重視，且國內(nèi)外均有研究證實，惡性腫瘤患者的預(yù)后與多種相關(guān)炎性指標密切相關(guān)[9]。NLR、PSA是反映腫瘤負荷的重要指標，研究證實，其與多種腫瘤的預(yù)后關(guān)系密切，在前列腺癌診斷和預(yù)后評估中有重要價值[10]。同時，前列腺癌患者經(jīng)內(nèi)分泌治療后早期出現(xiàn)CRPC往往提示更短的生存期，預(yù)后更差。目前，有關(guān)NLR、PSA對前列腺癌CRPC發(fā)生的預(yù)測價值報道，國內(nèi)外均較少見[11-12]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，PSA、NLR升高或降低與前列腺癌腫瘤分期、Gleason評分及mGPS評分等多項臨床特征有關(guān)，PSA、NLR升高患者的Gleason評分及mGPS評分更高，腫瘤分期以Ⅲ～Ⅳ期居多，患者病情也更為嚴重，這與既往文獻報道一致[13]。同時，PSA及NLR升高均是導(dǎo)致前列腺癌患者發(fā)生CRPC的獨立危險因素，PSA、NLR越高，患者發(fā)生CRPC風(fēng)險越大，生存期越短。表明PSA、NLR在前列腺癌患者CRPC發(fā)生的病理及生理過程中起著重要作用。

目前，關(guān)于NLR、PSA升高促進腫瘤進展的機制尚未明確，其中NLR升高可能是因為機體淋巴細胞減少，中性粒細胞增多，從而導(dǎo)致中性粒細胞依賴的促腫瘤反應(yīng)被激活，淋巴細胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫反應(yīng)受到抑制。Uemura等[14]研究發(fā)現(xiàn)，PSA通過促進成骨細胞增殖及破骨細胞凋亡而在前列腺癌的骨轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用。中性粒細胞除可作為免疫細胞殺傷腫瘤細胞外，還可分泌大量細胞因子，促進腫瘤生成與侵襲；中性粒細胞還可表達中性粒細胞明膠酶相關(guān)載脂蛋白（neutrophilgelatinase associated lipocalin，NGAL），楊紅彩等[15]研究表明，CRPC患者的NGAL呈高表達，下調(diào)NGAL的表達可有效抑制腫瘤生長與侵襲。機體主要依賴T淋巴細胞發(fā)揮前列腺癌細胞的免疫作用，但T淋巴細胞數(shù)量減少，CD4+/CD8+降低，可導(dǎo)致細胞介導(dǎo)的免疫負荷作用占優(yōu)勢，從而促進前列腺癌的發(fā)生、進展。此外，本研究Logistic回歸分析結(jié)果顯示，腫瘤分期為Ⅲ～Ⅳ期、有骨轉(zhuǎn)移、Gleason評分≥8分、mGPS評分為 1～2分、PSA≥100.0 ng/ml及NLR≥2.3是導(dǎo)致前列腺癌患者發(fā)生CRPC的獨立危險因素（P＜0.05），表明患者腫瘤本身發(fā)展情況亦可導(dǎo)致CRPC發(fā)生，此外，PSA、NLR均可作為臨床評估前列腺癌患者疾病進展和CRPC發(fā)生的重要指標。

綜上所述，PSA、NLR與前列腺癌患者的腫瘤分期、Gleason評分及mGPS評分等臨床特征密切相關(guān)，PSA、NLR升高是導(dǎo)致CRPC發(fā)生的獨立危險因素，可作為預(yù)測前列腺癌CRPC發(fā)生的重要指標。