羥考酮聯(lián)合右美托咪定在腹腔鏡下結(jié)腸癌根治術(shù)患者術(shù)后靜脈自控鎮(zhèn)痛中的應(yīng)用效果

尹彩星，司海超，范兆陽，王冬麗，張占琴，錢國武

南陽市中心醫(yī)院1麻醉科，3手術(shù)一部，5普外科，河南 南陽473000

2南陽市第二人民醫(yī)院骨一科，河南 南陽 473000

4西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院麻醉科，西安 710061

術(shù)后疼痛是患者能夠直觀感受到的一種不愉悅感，由于術(shù)后人體對(duì)組織損傷和修復(fù)過程的復(fù)雜心理和生理反應(yīng)，使得患者在進(jìn)行腹部手術(shù)后容易發(fā)生急性疼痛，導(dǎo)致心率加快、血壓升高、煩躁不安和出汗等并發(fā)癥，并伴有惡心嘔吐和呼吸活動(dòng)改變。臨床上常采用患者靜脈自控鎮(zhèn)痛（patient-controlled intravenous analgesia，PCIA）對(duì)疼痛進(jìn)行預(yù)防和改善。PCIA是預(yù)先配置鎮(zhèn)痛藥物，患者術(shù)后感覺疼痛時(shí)主動(dòng)按壓微量泵，經(jīng)靜脈給予麻醉性鎮(zhèn)痛藥、非甾體類鎮(zhèn)痛藥，起效迅速、適用范圍廣[1-2]。羥考酮是一種μ和κ受體激動(dòng)藥，具有生物利用度高、鎮(zhèn)痛效果強(qiáng)等特點(diǎn)，對(duì)內(nèi)臟痛具有良好的鎮(zhèn)痛作用[3-4]。單獨(dú)應(yīng)用羥考酮容易引起眩暈、嗜睡、惡心嘔吐等不良反應(yīng)[5]。右美托咪定為常用的麻醉輔助藥物，可與鎮(zhèn)痛藥物聯(lián)用發(fā)揮協(xié)同作用，具有鎮(zhèn)靜、抗焦慮、減少應(yīng)激反應(yīng)等多種作用，且能夠預(yù)防惡心嘔吐[6-7]。研究指出，羥考酮聯(lián)合右美托咪定在術(shù)后鎮(zhèn)痛中具有協(xié)同效應(yīng)[8]。本研究旨在探討羥考酮聯(lián)合右美托咪定在腹腔鏡下結(jié)腸癌根治術(shù)患者術(shù)后靜脈自控鎮(zhèn)痛中的效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選擇2017年6月至2019年6月南陽市中心醫(yī)院收治的100例腹腔鏡下結(jié)腸癌根治術(shù)患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理檢查確診為結(jié)腸癌；②美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)（American Society of Anesthesiologists，ASA）分級(jí)為Ⅰ～Ⅱ級(jí)；③術(shù)后患者自愿行PCIA；④無精神病史、藥物濫用史，近期未使用過鎮(zhèn)痛藥物如阿片類、非甾體類。排除標(biāo)準(zhǔn)：①對(duì)右美托咪定、羥考酮和舒芬太尼過敏；②合并顯著性竇性心動(dòng)過緩、房室傳導(dǎo)阻滯；③合并慢性阻塞性呼吸道疾病、嚴(yán)重心臟疾病或術(shù)前脈搏血氧飽和度（pulse oxygen saturation，SpO2）＜95%；④合并麻痹性腸梗阻、急腹癥；⑤術(shù)前2周內(nèi)服用過單胺氧化酶抑制劑；⑥合并中重度肝功能障礙、重度腎功能障礙；⑦術(shù)畢48 h內(nèi)再次手術(shù)或提前終止使用止痛泵。采用隨機(jī)數(shù)字表法將100例結(jié)腸癌患者分為4組：O組、OD組、D組和S組，每組25例。4組患者的年齡、性別、體重指數(shù)（body mass index，BMI）、手術(shù)時(shí)間及ASA分級(jí)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表1），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過，所有患者及家屬均對(duì)本研究知情并簽署知情同意書。

1.2 麻醉方式

術(shù)前所有患者均未使用麻醉藥，入室后建立靜脈通路，常規(guī)監(jiān)測(cè)心電圖、指尖血氧飽和度。行橈動(dòng)脈穿刺并實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)有創(chuàng)動(dòng)脈血壓，檢測(cè)完畢后，給予2 L/min面罩吸氧，麻醉誘導(dǎo)（依次緩慢靜脈注射咪達(dá)唑侖0.04 mg/kg、順苯磺阿曲庫銨0.2 mg/kg、舒芬太尼 0.4 μg/kg、丙泊酚 1～2 mg/kg），待患者進(jìn)入麻醉狀態(tài)，面罩通氣3 min后，行氣管插管并進(jìn)行機(jī)械通氣，設(shè)定潮氣量為6～8 ml/kg，呼吸頻率為10～13次/分，吸呼比為1∶1.5，維持呼氣末二氧化碳分壓（partial pressure of end-tidal carbon dioxide，PetCO2）于 35～45 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。麻醉維持：七氟醚維持麻醉深度，不復(fù)合氧化亞氮，術(shù)間間斷追加舒芬太尼、順苯磺阿曲庫銨維持鎮(zhèn)痛和肌松。手術(shù)結(jié)束前30 min，停用鎮(zhèn)痛和肌松藥，并給予新斯的明2 mg及阿托品0.5 mg拮抗殘余肌松藥。患者恢復(fù)咳嗽反射和吞咽反射，能聽從指揮，握手有力后，即拔出氣管導(dǎo)管，隨后轉(zhuǎn)入麻醉恢復(fù)室觀察1 h。鎮(zhèn)痛泵由知曉分組情況的麻醉準(zhǔn)備間醫(yī)師配置并安裝，O組患者采用羥考酮（0.5 mg/kg），OD組患者采用羥考酮（0.5 mg/kg）聯(lián)合右美托咪定（2.0 μg/kg），D組患者采用右美托咪定（2.0 μg/kg），S組患者采用舒芬太尼（2.0 μg/kg），以上藥物均采用生理鹽水稀釋至100 ml并裝入鎮(zhèn)痛泵，維持量為1 ml/h，單次劑量為1.5 ml，鎖定時(shí)間為15 min。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

①術(shù)后1 h評(píng)估各組患者的蘇醒期躁動(dòng)評(píng)分。②評(píng)估各組患者術(shù)后1、4、8、12、24、36 h的平均動(dòng)脈壓（mean arterial pressure，MAP）、心率（heart rate，HR）、運(yùn)動(dòng)（咳嗽）和靜息狀態(tài)時(shí)腹部視覺模擬評(píng)分法（visual analogue scale，VAS）評(píng)分和Ramsay鎮(zhèn)靜評(píng)分。VAS評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：0分為無痛，1～3分為輕度疼痛，4～6分為中度疼痛，7～10分為重度疼痛。Ramsay評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：躁動(dòng)不安為1分，安靜合作為2分，嗜睡但能聽從指令為3分，淺睡眠可喚醒為4分，對(duì)呼喚反應(yīng)遲鈍為5分，深睡眠、不可喚醒為6分。③統(tǒng)計(jì)各組患者術(shù)后48 h內(nèi)鎮(zhèn)痛藥物用量、PCIA按壓次數(shù)、有效按壓次數(shù)、緊急鎮(zhèn)痛補(bǔ)藥情況和譫妄發(fā)生情況。④觀察各組患者術(shù)后6 h內(nèi)呼吸抑制、發(fā)熱、惡心、嘔吐、嗜睡、頭暈、皮膚瘙癢等不良反應(yīng)的發(fā)生情況。⑤術(shù)后72 h評(píng)價(jià)各組患者的疼痛控制滿意度，評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：完全不滿意為1分，不滿意為2分，介于滿意與不滿意之間為3分，滿意為4分，完全滿意為5分。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 21.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，多組間兩兩比較采用t檢驗(yàn)，重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)的比較采用重復(fù)測(cè)量方差分析；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 術(shù)后 1 h蘇醒期躁動(dòng)評(píng)分的比較

O組、OD組、D組、S組患者術(shù)后1 h的蘇醒期躁動(dòng)評(píng)分分別為（1.92±0.52）、（2.14±0.34）、（2.00±0.64）、（2.04±0.54）分，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=0.770，P＞0.05）。

2.2 MAP、HR的比較

4組患者組內(nèi)不同時(shí)間點(diǎn)的MAP、HR比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F時(shí)間=5.458、5.342，P=0.005、0.006）；4組患者間的MAP、HR比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F組間=3.935、3.896，P=0.022、0.024）；4組患者的MAP、HR在組別和時(shí)間上均不存在交互作用（F交互=0.714、0.801，P＞0.05）。術(shù)后4、8、12、24 h，D組患者的MAP、HR均高于同時(shí)間點(diǎn)O組、OD組及S組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表2）

2.3 VAS評(píng)分的比較

4組患者組內(nèi)不同時(shí)間點(diǎn)的靜息VAS評(píng)分、運(yùn)動(dòng)VAS評(píng)分比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F時(shí)間=7.536、6.379，P=0.003、0.004）；4組患者間的靜息VAS評(píng)分、運(yùn)動(dòng)VAS評(píng)分比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F組間=2.947、4.321，P=0.031、0.017）；4組患者的靜息VAS評(píng)分、運(yùn)動(dòng)VAS評(píng)分在組別和時(shí)間上均不存在交互作用（F交互=0.962、1.025，P＞0.05）。術(shù)后1、4、8、12 h，S組患者的靜息VAS評(píng)分和運(yùn)動(dòng)VAS評(píng)分均低于同時(shí)間點(diǎn)O組、OD組和D組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；術(shù)后4、8、12、24 h，OD組患者的靜息VAS評(píng)分、運(yùn)動(dòng)VAS評(píng)分均低于同時(shí)間點(diǎn)O組和D組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表 3）

2.4 Ramsay鎮(zhèn)靜評(píng)分的比較

4組患者組內(nèi)不同時(shí)間點(diǎn)的Ramsay鎮(zhèn)靜評(píng)分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F時(shí)間=9.658，P=0.001）；4組患者間的Ramsay鎮(zhèn)靜評(píng)分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F組間=2.756，P=0.035）；4組患者的Ramsay鎮(zhèn)靜評(píng)分在組別和時(shí)間上不存在交互作用（F交互=1.954，P＞0.05）。術(shù)后 1、4、8、12 h，O 組患者的Ramsay鎮(zhèn)靜評(píng)分均低于同時(shí)間點(diǎn)OD組和D組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表4）

表1 4組患者的基線特征

表2 4組患者術(shù)后不同時(shí)間點(diǎn)MAP和HR的比較（x-± s）

表3 4組患者術(shù)后不同時(shí)間點(diǎn)靜息VAS評(píng)分、運(yùn)動(dòng)VAS評(píng)分的比較（x-± s）

2.5 術(shù)后48 h內(nèi)用藥情況及譫妄發(fā)生情況的比較

4組患者的鎮(zhèn)痛藥物用量、PCIA按壓次數(shù)、有效按壓次數(shù)比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=31.044、30.069、42.175，P＜0.01）；4組患者的補(bǔ)藥例數(shù)和譫妄發(fā)生例數(shù)比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.000、0.027）。術(shù)后OD組患者的鎮(zhèn)痛藥物用量、PCIA按壓次數(shù)、有效按壓次數(shù)均少于O組和D組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。OD組患者的補(bǔ)藥例數(shù)少于D組，譫妄例數(shù)少于O組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。術(shù)后S組患者的鎮(zhèn)痛藥物用量、PCIA按壓次數(shù)、有效按壓次數(shù)均少于其他3組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；術(shù)后S組患者的譫妄發(fā)生例數(shù)多于OD組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表5）

2.6 不良反應(yīng)發(fā)生率的比較

術(shù)后6 h內(nèi)4組患者均未出現(xiàn)呼吸抑制，4組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=14.894，P=0.002）。OD組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率低于O組和S組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表 6）

表4 4組患者術(shù)后不同時(shí)間點(diǎn)Ramsay鎮(zhèn)靜評(píng)分的比較（± s）

表4 4組患者術(shù)后不同時(shí)間點(diǎn)Ramsay鎮(zhèn)靜評(píng)分的比較（± s）

注：*與同時(shí)間點(diǎn)O組比較，P＜0.05

時(shí)間術(shù)后1 O組（n=25）OD組（n=25）D組（n=25）S組（n=25） h1.36±0.581.84±0.61*1.88±0.78*1.42±0.54 h1.84±0.592.34±0.58*2.40±0.50*1.96±0.29 h2.16±0.252.48±0.45*2.54±0.41*2.19±0.42 2 h2.68±0.353.06±0.46*3.04±0.49*2.65±0.42 4 h3.14±0.513.32±0.643.30±0.363.02±0.37 6 h3.04±0.643.16±0.613.10±0.433.11±0.61術(shù)后4術(shù)后8術(shù)后1術(shù)后2術(shù)后3

2.7 疼痛控制滿意度的比較

術(shù)后72 h，4組患者的疼痛控制滿意度比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=26.603，P=0.000）。OD組患者的疼痛控制滿意度高于其他3組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表7）

3 討論

目前疼痛已被納入人類第五生命體征之一。手術(shù)引起的疼痛大體分為兩個(gè)階段，第一階段是機(jī)械性損傷引起的傷害性刺激，包括切割皮膚、肌肉、血管等組織，以及缺血、器官牽拉和傷口張力等，第二階段是組織損傷后引起繼發(fā)性炎性反應(yīng)、異位神經(jīng)運(yùn)動(dòng)等。腹腔鏡下結(jié)腸癌根治術(shù)由于術(shù)中分離范圍較廣，行周圍淋巴結(jié)清掃，需重建腸道，同時(shí)術(shù)中機(jī)械牽拉腸道、血流阻斷、局部損傷等引起炎性反應(yīng)，術(shù)后患者可感到中重度疼痛，且以內(nèi)臟痛為主。患者常因疼痛影響睡眠，不敢深呼吸或咳嗽，長期如此導(dǎo)致患者拒絕下床活動(dòng)而延遲恢復(fù)，甚至導(dǎo)致患者心理和生理受到影響。加速康復(fù)外科（enhanced recovery after surgery，ERAS）理念已經(jīng)在腸癌手術(shù)中廣泛開展，可加速患者康復(fù)，減少術(shù)后并發(fā)癥，其中優(yōu)質(zhì)的術(shù)后鎮(zhèn)痛是ERAS的重要環(huán)節(jié)[9]。因此，選擇合適的鎮(zhèn)痛藥物提高術(shù)后鎮(zhèn)痛的有效性及安全性對(duì)于患者康復(fù)尤為重要。

阿片類藥物是術(shù)后鎮(zhèn)痛的有效藥物，對(duì)于治療嚴(yán)重疼痛具有重要作用[10]。傳統(tǒng)的阿片類藥物舒芬太尼已廣泛應(yīng)用于腹腔鏡術(shù)后鎮(zhèn)痛，效果普遍良好，但鎮(zhèn)靜效果欠佳，對(duì)內(nèi)臟痛的緩解效果不明顯，也不利于患者消化功能的恢復(fù)，術(shù)后患者可能會(huì)出現(xiàn)惡心嘔吐、尿潴留、便秘和瘙癢等不良反應(yīng)，嚴(yán)重者可導(dǎo)致過度鎮(zhèn)靜、呼吸抑制等，這些不良反應(yīng)越來越引起臨床的重視。因此，改進(jìn)鎮(zhèn)痛方法和藥物的研究顯得尤為重要。鹽酸羥考酮為純阿片類μ和κ受體激動(dòng)藥[5]，屬于強(qiáng)效鎮(zhèn)痛藥，臨床中用于術(shù)中、術(shù)后鎮(zhèn)痛[11]，其中κ受體在內(nèi)臟痛中發(fā)揮重要的抑制作用。右美托咪定是選擇性強(qiáng)的純?chǔ)?腎上腺素能受體激動(dòng)劑，具有雙重鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛作用。有研究表明，羥考酮和右美托咪定用于術(shù)后鎮(zhèn)痛取得了良好的療效[12]。本研究結(jié)果顯示，O組、OD組、D組、S組患者術(shù)后1 h的蘇醒期躁動(dòng)評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），評(píng)分均在1.4～2.4分之間，說明4種方式的術(shù)后靜脈自控鎮(zhèn)痛均能達(dá)到有效鎮(zhèn)靜。4組患者組內(nèi)不同時(shí)間點(diǎn)的靜息VAS評(píng)分、運(yùn)動(dòng)VAS評(píng)分比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；4組患者間的靜息VAS評(píng)分、運(yùn)動(dòng)VAS評(píng)分比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；4組患者的靜息VAS評(píng)分、運(yùn)動(dòng)VAS評(píng)分在組別和時(shí)間上均不存在交互作用（P＞0.05）。術(shù)后1、4、8、12 h，S組患者的靜息VAS評(píng)分和運(yùn)動(dòng)VAS評(píng)分均低于同時(shí)間點(diǎn)O組、OD組和D組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；術(shù)后4、8、12、24 h，OD組患者的靜息VAS評(píng)分、運(yùn)動(dòng)VAS評(píng)分均低于同時(shí)間點(diǎn)O組和D組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。術(shù)后1、4、8、12、24、36 h，O組和D組患者的靜息VAS評(píng)分和運(yùn)動(dòng)VAS評(píng)分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。術(shù)后1、4、8、12 h，O組患者的Ramsay鎮(zhèn)靜評(píng)分均低于同時(shí)間點(diǎn)OD組和D組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。術(shù)后1、4、8、12、24、36 h，OD組和D組患者的Ramsay鎮(zhèn)靜評(píng)分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；且S組和O組患者的Ramsay鎮(zhèn)靜評(píng)分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)果提示單獨(dú)使用舒芬太尼能夠及時(shí)強(qiáng)效控制疼痛，鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于單獨(dú)使用羥考酮或右美托咪定，但其不良反應(yīng)顯著；單獨(dú)使用羥考酮或右美托咪定的鎮(zhèn)痛效果相似，羥考酮的鎮(zhèn)靜作用與舒芬太尼相似；整體相比之下，羥考酮聯(lián)合右美托咪定的鎮(zhèn)痛效果最優(yōu)，鎮(zhèn)靜效果最好。本研究結(jié)果還顯示，術(shù)后OD組鎮(zhèn)痛藥物用量、PCIA按壓次數(shù)、有效按壓次數(shù)均少于O組和D組（P＜0.05）。OD組不良反應(yīng)總發(fā)生率低于O組和S組（P＜0.05），疼痛控制滿意度高于其他3組（P＜0.05）。提示羥考酮聯(lián)合右美托咪定能夠顯著提高鎮(zhèn)痛效果，同時(shí)還能夠降低鎮(zhèn)痛藥物用量和相關(guān)不良反應(yīng)，與李淑等[13]的研究結(jié)果一致，且能夠降低術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生率，提高患者滿意度。此外，4組患者組內(nèi)不同時(shí)間點(diǎn)的MAP、HR比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；4組患者間的MAP、HR比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；4組患者的MAP、HR在組別和時(shí)間上均不存在交互作用（P＞0.05）。術(shù)后4、8、12、24 h，D組患者的MAP、HR均高于同時(shí)間點(diǎn)O組、OD組及S組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），懷疑是疼痛造成患者血壓升高和心率加快；術(shù)后1、36 h，O組、D組和OD組患者的MAP、HR、靜息VAS評(píng)分、運(yùn)動(dòng)VAS評(píng)分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），可能是因?yàn)樾g(shù)后1 h患者的麻醉藥尚未完全代謝，殘留麻醉藥發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用，至術(shù)后36 h，隨著傷口的愈合，疼痛感受不明顯，4組患者的VAS評(píng)分均為1～2分。本研究發(fā)現(xiàn)，羥考酮聯(lián)合右美托咪定能夠增強(qiáng)術(shù)后鎮(zhèn)痛效果，同時(shí)鎮(zhèn)靜效果滿意，不良反應(yīng)發(fā)生率低，與Peng等[14]的研究結(jié)果一致。

表5 4組患者術(shù)后用藥情況及譫妄發(fā)生情況的比較

表6 術(shù)后 6 h內(nèi) 4組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較[ n（%）]

表7 4組患者疼痛控制滿意度的比較[ n（%）]

綜上所述，羥考酮聯(lián)合右美托咪定用于腹腔鏡下結(jié)腸癌根治術(shù)患者術(shù)后靜脈自控鎮(zhèn)痛安全可行，鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜效果好，不良反應(yīng)發(fā)生率低，患者滿意度高。