多西紫杉醇聯(lián)合順鉑、氟尿嘧啶治療晚期胃癌的臨床研究

楊 蘊，徐 燕，李玉芳，陳長廣，周麗娜，王李強

胃癌是我國最常見的惡性腫瘤之一，每年新確診的患者超過30萬人，約占全球胃癌患者的1/3。由于胃癌早期診斷較困難，臨床上多數(shù)患者就診時已到晚期，失去了最佳手術(shù)機會，胃癌多數(shù)對放療敏感性不佳，因此化療成了進展期胃癌及晚期胃癌的主要治療手段之一。我院腫瘤科于2006年2月至2010年4月對比觀察DCF(多西紫杉醇、順鉑、氟尿嘧啶)方案及ECF(表阿霉素、順鉑、氟尿嘧啶)方案治療晚期胃癌的療效及毒副反應，現(xiàn)將結(jié)果報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

2006年2月至2010年4月我院腫瘤科共收治符合條件的晚期胃癌56例，隨機分為DCF組及ECF組，兩者一般情況見表1。

表1 56例患者一般資料比較

1.2 入組標準

56例患者均經(jīng)胃鏡檢查及病理活檢確診。根據(jù)UICC分期患者符合Ⅲ～Ⅳ期；治療前均行全腹部增強CT掃描，胸部X線或CT檢查，血CEA、CA 125檢測，血常規(guī)、肝腎功能及電解質(zhì)、心電圖等檢查，必要時行心臟彩超檢查及心功能測試。治療前簽化療知情同意書；KPS評分≥60，預計生存期>3個月；所有患者均有至少一個可測量病灶(如體檢、X線、B超、CT掃描等)；血常規(guī)正常，肝腎功能大致正常；有轉(zhuǎn)移性肝癌，但血谷丙轉(zhuǎn)氨酶值小于正常值上限的1.5倍，血膽紅素值小于正常高值的1.5倍，無明顯化療禁忌證。排除僅有骨轉(zhuǎn)移或雙肺淋巴管粟粒狀轉(zhuǎn)移無法評估病灶者，昏迷、有精神疾病史不能配合治療者，對方案中任何一種藥物的衍生物過敏者。

1.3 治療方法

1.3.1 DCF組 多西紫杉醇(TXT)75 mg/m2加入生理鹽水250 mL靜脈滴注1 h，第1天；順鉑(DDP)25 mg/ m2加入生理鹽水500 mL靜脈滴注，第1～3天；5氟尿嘧啶(5-FU)2.4 g/m2持續(xù)48 h化療泵靜脈灌注；21天為1周期。為防止TXT引起的過敏反應及水鈉潴留，在給藥前1天開始連續(xù)口服地塞米松3天，7.5 mg每日2次；并于給藥前30 min靜脈推注地塞米松5 mg、肌肉注射苯海拉明40 mg、甲氰咪胍0.6加入生理鹽水100 mL靜脈滴注。用藥時采用TXT廠家配制的非聚氯己烯材料輸液管和0．22 μm過濾器，TXT給藥開始即給予心電監(jiān)護，每15 min監(jiān)測血壓、心率1次，連續(xù)監(jiān)測1 h，若血壓下降超過10 mmHg，調(diào)慢TXT滴速，血壓下降超過20 mmHg，暫停用藥待血壓恢復正常后繼續(xù)用藥。

1.3.2 ECF方案組 表阿霉素(EPI)50 mg/m2加入5%葡萄糖注射液中以1 mg∶1 mL靜脈推注，第1天；DDP 25mg/m2加入生理鹽水500 mL靜脈滴注，第1～3天；5-FU 2.4 g/m2持續(xù)48 h化療泵靜脈灌注，21天為1周期?；熎陂g給予昂丹司瓊及胃復安預防嘔吐和止吐，適當水化。

1.3.3 化療反應監(jiān)測與治療 每次化療前檢查血常規(guī)、肝腎功能、心電圖。若前一周期出現(xiàn)3～4級白細胞下降，下一周期化療結(jié)束48 h后即給予預防應用重組粒細胞集落刺激因子(G-CSF)。若治療過程中白細胞<3.0×109/L，中性粒細胞<1.5×109/L，即給予G-CSF皮下注射升白細胞治療；血小板<50×109/L，給予白介素-11或特比奧升血小板治療。

1.4 療效評定

化療前后每2周期及治療結(jié)束后4周行胸部X線或CT掃描，全腹部增強CT掃描，必要時行骨掃描及頭顱MRI掃描，以評估療效。全部療程結(jié)束后每3個月至半年全面復查胸、腹部增強CT掃描，評估腫瘤情況。

療效評定按照WHO實體瘤療效評價指標：(1)完全緩解(complete remission，CR)，所有可見病灶完全消失至少維持4周以上；(2)部分緩解(partial remission，PR)，可見病灶之和減少50%以上維持4周以上；(3)疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)，至少2周期(6周)治療后病灶無明顯變化，包括病灶穩(wěn)定，估計瘤體減少>50%或腫瘤體積增加不超過25%；(4)疾病進展(disease progression，PD)，指出現(xiàn)新病灶或估計原有病灶增加>25%。以CR+PR計算客觀緩解率(objective response rate，ORR)。中位生存期指將各個緩解病例的生存時間由小到大排列，取其中間數(shù)值即為中位生存期。

1.5 毒副反應評價標準

不良反應按WHO抗腫瘤藥物急性與亞急性毒性表現(xiàn)和分度標準，分為0～4度。

1.6 統(tǒng)計處理

數(shù)據(jù)采用SPSS 13．0軟件進行統(tǒng)計學分析。所有統(tǒng)計學檢驗均為雙側(cè)檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

兩組病例共完成196個周期，其中DCF組101個周期，ECF組95個周期，每組患者至少在完成2個周期化療后評價療效。DCF組28例均可評價療效，ECF組28例中有26例可評價療效，另2例退出，其中1例在第一周期化療期間因高血壓繼發(fā)腦頂葉出血轉(zhuǎn)神經(jīng)內(nèi)科治療，另1例在一周期化療后因經(jīng)濟原因停止進一步治療。

2.1 近期療效、中位生存期及總生存期

DCF組CR 2例，PR 16例，SD 4例，PD 6例，ORR 64.3%，生存時間為(13.71±1.02)個月，中位生存期14.2個月。ECF組CR 2例，PR 10例，SD 6例，PD 8例，ORR 46.2%。生存時間為(9.29±0.83)個月，中位生存期為8個月。經(jīng)卡方分析顯示客觀緩解率兩組差異無統(tǒng)計學意義，但是生存時間兩組統(tǒng)計學分析有顯著差異(表2，圖1)。

表2 兩組療效、生存時間觀察表

圖1 兩組生存時間對比圖

2.2 毒副反應

兩組方案主要不良反應為血液系統(tǒng)毒性，表現(xiàn)為白細胞、粒細胞減少，血紅蛋白減少；非血液系統(tǒng)毒性有惡心嘔吐、食納下降、脫發(fā)等。兩組均無過敏反應事件發(fā)生。DCF組特有的不良反應包括關(guān)節(jié)肌肉痛、水鈉潴留，對關(guān)節(jié)肌肉痛明顯者給消炎痛栓肛塞處理后緩解；水鈉潴留者均為1～2級，無需特殊處理。具體不良反應見表3，兩組比較差異均無統(tǒng)計學意義。

表3 DCF組與ECF組毒副反應比較

3 討論

目前由于胃癌的普查和篩查工作很難普及，絕大多數(shù)患者在就診時已經(jīng)是晚期，失去了手術(shù)根治的機會，即使能手術(shù)切除，術(shù)后也有很大機率出現(xiàn)局部復發(fā)[1]。全身靜脈化療成了進展期及晚期轉(zhuǎn)移性胃癌的主要手段，未經(jīng)治療的晚期患者，中位生存期3～4個月，最佳支持治療生存期3～5個月，應用化療后晚期胃癌的生存期可延長至7.5～12個月[2]。與最佳支持治療相比，全身化療能顯著延長生存時間，提高生存質(zhì)量[3]。上世紀80年代中期，F(xiàn)AMTX方案曾一度是晚期胃癌治療的標準方案，然而，其緩解率、有效時間和中位生存期都很低。之后的PF(氟尿嘧啶+順鉑)或ECF(表柔比星、順鉑、5-FU)方案也沒能延長疾病緩解期及明顯提高緩解率。目前晚期胃癌的化療尚無標準一線方案，近幾年來，紫杉類單藥或聯(lián)合其他化療藥物在進展期或晚期胃癌的治療中已顯示了較為明顯的優(yōu)勢，無論之前是否接受過化療，都能顯示出良好的抗瘤活性。

多西紫杉醇是一種半合成的紫杉醇類抗腫瘤藥，是從紅豆杉的樹皮或針葉中提取或半合成的，通過干擾細胞有絲分裂和分裂間期細胞功能所必需的微管網(wǎng)絡而起抗腫瘤作用，與游離的微管蛋白結(jié)合，促進微管蛋白配成穩(wěn)定的微管，同時抑制其解聚，導致喪失了正常功能的微管束的產(chǎn)生和微管的固定，從而抑制細胞的有絲分裂而致其壞死和凋亡。多西紫杉醇與微管的結(jié)合不改變原絲的數(shù)目，同時其抑微管解聚、促進微管二聚體聚合成微管的能力約是紫杉醇的2倍[4]。多西紫杉醇單藥(75～100 mg/m2,每3周1次)應用于晚期胃癌大宗病例一線治療，總有效率17%～20%，中位生存時間(MST)32.6周[5]。一線治療失敗后再引入多西紫杉醇，總有效率還可達20%[6]，即使二線使用較低劑量強度的多西紫杉醇(36 mg/m2,每周1次)，總有效率也有5%[7]。高輝等[8]報道多西紫杉醇聯(lián)合順鉑、5氟尿嘧啶方案治療進展期胃癌總有效率56.3%，對初治病例療效好于復治病例。在美國一項多中心Ⅲ期臨床研究(V325)[9]中，455例初治晚期胃癌患者被隨機分為DCF及CF兩組，DCF方案與CF方案化療的2年生存率分別為18%與9%，總生存期分別為9.2個月、8.6個月，DCF組的中位疾病進展時間(TTP)為5.6個月，而CF組僅為3.7個月；DCF組生活質(zhì)量惡化時間明顯較CF組晚2.3個月。結(jié)果顯示DCF組2年生存率、總生存期及中位TTP均較CF組明顯提高，生活質(zhì)量的差異可能與治療組(DCF方案)使用了大量的糖皮質(zhì)激素有關(guān)?；赩325的研究，2006年美國食品藥品管理局(FDA)批準DCF用于治療以前未經(jīng)化療的晚期胃癌及胃食管結(jié)合部癌。但是由于東西方人種的差異，V325試驗在顯示DCF方案有效性的同時也暴露了該方案的嚴重不良反應，尤其是3～4級粒細胞減少，導致患者難以耐受DCF方案。近年來國內(nèi)外多家機構(gòu)設計了許多改良方案，如DC或DF，或分別以卡培他濱和奧沙利鉑替代5-FU和順鉑，或改變給藥方法為每周給藥。初步結(jié)果顯示上述改良方案的不良反應較DCF明顯降低，生存期似有延長趨勢，但療效并無明顯差異。

本研究中DCF組CR 2例，PR 16例，ORR 64.3%；ECF組CR 2例，PR 10例，ORR 46.2%，兩組差異無統(tǒng)計學意義；中位生存期DCF組為14.2個月，ECF組為8個月，差異有統(tǒng)計學意義。結(jié)果顯示DCF組的客觀緩解率雖較ECF組高，但差異并無顯著性，原因可能與入組病例較少無法進一步深層次分析有關(guān)。

DCF方案的主要毒副反應為惡心、嘔吐，骨髓抑制，脫發(fā)及輕度水鈉潴留，經(jīng)對癥支持處理后均能恢復，無需推遲化療。本組病例在治療中出現(xiàn)的不良反應，其中3～4級中性粒細胞減少為10.7%(3/28)，與國外報道稍有出入。方案中采用5-FU持續(xù)靜脈滴注，使腫瘤細胞暴露于氟尿嘧啶的時間延長，對胸苷酸合成酶的抑制時間延長，增加了氟尿嘧啶的抗癌活性。順鉑為細胞周期非特異性藥物，主要與DNA鏈上的堿基作用，引起DNA復制障礙，抑制癌細胞分裂，對各期細胞均有殺傷作用，以G1期最敏感，廣泛應用于惡性腫瘤的治療。研究表明多西紫杉醇、順鉑與5-FU聯(lián)用有協(xié)同作用，從而增強彼此的抗癌作用。

本研究表明，國產(chǎn)多西紫杉醇、順鉑聯(lián)合5-FU持續(xù)化療泵灌注化療一線治療晚期及進展期胃癌，能使患者生存期明顯提高，血液系統(tǒng)及胃腸道等不良反應均可以耐受，但因病例數(shù)較少，其療效及毒副反應仍需大宗病例臨床進一步觀察。

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