如何正確運用方差分析
——交叉設(shè)計定量資料一元方差分析

胡純嚴(yán) ，胡良平 ，2*

（1.軍事科學(xué)院研究生院，北京 100850；2.世界中醫(yī)藥學(xué)會聯(lián)合會臨床科研統(tǒng)計學(xué)專業(yè)委員會，北京 100029

交叉設(shè)計是考察一個試驗因素和兩個區(qū)組因素（即重要非試驗因素）對定量觀測結(jié)果影響的一個試驗設(shè)計方法。本文將介紹該設(shè)計類型的要點、定量資料一元方差分析的計算公式，并基于SAS軟件實現(xiàn)交叉設(shè)計定量資料一元方差分析。

1 交叉設(shè)計的要點

1.1 概述

當(dāng)試驗中涉及一個試驗因素，還涉及兩個區(qū)組因素（其中一個為時期因素，另一個為個體因素）時，若它們之間的交互作用不存在或可以忽略不計，一種節(jié)省樣本含量的設(shè)計方法為交叉設(shè)計。根據(jù)試驗因素的水平數(shù)和時期因素的水平數(shù)，可將交叉設(shè)計分為三種類型，即2×2交叉設(shè)計（或二階段交叉設(shè)計）、3×3交叉設(shè)計和三階段交叉設(shè)計［1］。

若每個區(qū)組中只有一個受試對象（觀察單位），則稱為“單個體型交叉設(shè)計”；否則，就稱為“多個體型（不能節(jié)省樣本含量）交叉設(shè)計”［2］。

1.2 2×2交叉設(shè)計

【例1】在針麻研究中，為比較A、B兩種參數(shù)電針刺激后痛閾值上升情況，以條件近似的16只大白鼠進行交叉試驗。先將每兩只條件相同的大白鼠配成一對，共8對。用隨機方法決定每對中一只大白鼠接受刺激的順序，另一只大白鼠接受刺激的順序相反。試驗結(jié)果如表1所示［3］。

表1 給大白鼠兩種不同參數(shù)電針刺激后痛閾值上升數(shù)（mA）

1.3 3×3交叉設(shè)計

【例2】假定為了研究A、B、C三種藥物對高血壓的治療效果，希望考察三種藥先后用于同一位患者的療效，于是進行了如下試驗研究。從高血壓患者中隨機選取12名，隨機均分成6組，每組患者接受藥物的順序依次為 ABC、ACB、BAC、BCA、CAB、CBA，觀測每次服藥后的血壓值。設(shè)計與資料見表 2［1］。

表2 A、B、C三種藥物用于每一位高血壓患者的療效觀測結(jié)果（kPa）

1.4 三階段交叉設(shè)計

【例3】假定有A、B兩種治療高血壓的藥物，擬通過小規(guī)模的預(yù)試驗來進行探索性研究，以判斷兩種藥物的療效之間的差別是否有統(tǒng)計學(xué)意義。研究者給出了以下兩種設(shè)計方案。

方案一：從高血壓患者中隨機選取12名，再用隨機的方法讓其中6名患者在三個時期內(nèi)按先A后B再A的順序接受治療，記為ABA；另外6名患者在三個時期內(nèi)按先B后A再B的順序接受治療，記為BAB。觀測的指標(biāo)是血壓下降值（kPa）。設(shè)計與資料見表 3［1］。

表3 方案一中高血壓患者在三個時期服用兩種藥的血壓下降值（kPa）

方案二：從高血壓患者中隨機選取12名，按病情、性別、年齡等重要的非試驗因素將12名患者配成6對，每對中的兩名患者在前述重要的非試驗因素方面非常接近。再采用隨機的方法讓每對中的一名患者在三個時期內(nèi)按先A后B再A的順序接受治療，記為ABA；另外一名患者在三個時期內(nèi)按先B后A再B的順序接受治療，記為BAB。觀測的指標(biāo)是血壓下降值（kPa）。設(shè)計與資料見表4［1］。

表4 方案二中高血壓患者在三個時期服用兩種藥的血壓下降值（kPa）

2 交叉設(shè)計定量資料一元方差分析的公式

2×2交叉設(shè)計定量資料一元方差分析的計算公式見表 5［3-4］。

表5 2×2交叉設(shè)計定量資料一元方差分析表

表5中各統(tǒng)計量的計算公式如下：

3 交叉設(shè)計一元定量資料的實例與SAS實現(xiàn)

3.1 對例1的分析與解答

【分析與解答】設(shè)例1資料所需要的SAS程序如下：

【SAS輸出結(jié)果及解釋】

以上第一部分輸出的是交叉方差分析模型的計算結(jié)果，因F=29.68，P＜0.000 1，說明該模型具有統(tǒng)計學(xué)意義。

以上第二部分輸出的是交叉設(shè)計模型中的三個因素的方差分析結(jié)果，除時間因素（time）外，另兩個因素都有統(tǒng)計學(xué)意義?？梢栽谏厦娴倪^程步程序中刪除時間因素（time）后重新運行程序，得到如下結(jié)果：

在以上第一部分結(jié)果中，與前文類似結(jié)果相比，誤差自由度由14增加為15，誤差均方由0.025 669 64下降為0.024 479 17。

在以上第二部分結(jié)果中，與前文類似結(jié)果相比，兩個因素對應(yīng)的F值都有所增加且P值相應(yīng)地有所變小。說明采用現(xiàn)在的隨機區(qū)組設(shè)計定量資料一元方差分析模型擬合此定量資料更合適。

由上述結(jié)果可知，A參數(shù)電針刺激后痛閾值的均值（2.87）高于B參數(shù)電針刺激后痛閾值的均值（2.34）。

3.2 對例2的分析與解答

【分析與解答】設(shè)例2資料所需要的SAS程序如下：

【SAS輸出結(jié)果及解釋】

以上第一部分輸出的是交叉方差分析模型的計算結(jié)果，因F=9.95，P＜0.000 1，說明該模型具有統(tǒng)計學(xué)意義。

以上第二部分輸出的是交叉設(shè)計模型中的三個因素的方差分析結(jié)果，除時間因素（time）外，另兩個因素都有統(tǒng)計學(xué)意義?？梢栽谏厦娴倪^程步程序中刪除時間因素（time）后重新運行下面的程序：

【SAS輸出結(jié)果及解釋】

以上第一部分結(jié)果中，與前文類似結(jié)果相比，誤差自由度由20增加為22，誤差均方由138.761 11上升為139.482 32。

以上第二部分結(jié)果中，與前文類似結(jié)果相比，兩個因素對應(yīng)的F值略微減少，P值也變小。說明采用現(xiàn)在的隨機區(qū)組設(shè)計定量資料一元方差分析模型擬合此定量資料更合適。

以上輸出的結(jié)果是三種降壓藥對應(yīng)的血壓平均值及標(biāo)準(zhǔn)差。

由圖1可看出：A藥與B藥所對應(yīng)的均值之間的差別具有統(tǒng)計學(xué)意義，B藥的療效好于A藥的療效。

圖1 采用TUKEY法對三種藥物所對應(yīng)的均值的兩兩比較結(jié)果

3.3 對例3的分析與解答

【分析與解答】設(shè)例3資料所需SAS程序如下：

【SAS輸出結(jié)果及解釋】

以上第一部分輸出的是交叉方差分析模型的計算結(jié)果，因F=2.62，P=0.022 5，說明該模型有統(tǒng)計學(xué)意義。

以上第二部分輸出的是交叉設(shè)計模型中的三個因素的方差分析結(jié)果，僅試驗因素（treat）具有統(tǒng)計學(xué)意義（F=7.59，P=0.011 9）。若按單因素兩水平（因為試驗因素只有兩個水平）設(shè)計定量資料一元方差分析計算，則輸出結(jié)果如下：

以上輸出結(jié)果是單因素兩水平設(shè)計定量資料一元方差分析模型的計算結(jié)果，F(xiàn)=7.36，P=0.010 4，說明此模型有統(tǒng)計學(xué)意義。此結(jié)果的第一行，與前面關(guān)于模型的分析結(jié)果相同（因為模型中只有一個兩水平的試驗因素）。

由上述結(jié)果可知，A藥的平均血壓下降值（3.11）大于B藥的平均血壓下降值（2.39）。

4 討論與小結(jié)

4.1 討論

本文給出的3個實例都屬于“單個體型區(qū)組因素（即每個區(qū)組內(nèi)只有一個受試對象）的交叉設(shè)計”，在時期因素的兩個或多個水平下對每個區(qū)組里的一個受試對象進行重復(fù)試驗和測量，嚴(yán)格地說，各區(qū)組上的多個測定結(jié)果之間存在一定程度的相關(guān)性，故不符合方差分析關(guān)于定量資料應(yīng)滿足“獨立性”的要求；更為嚴(yán)重的是，在第1個時間點之后的多次測定結(jié)果不可避免地要受到之前“處理”的影響，特別是當(dāng)試驗因素類似“藥物種類”或“藥物劑量”時，這種影響可能是持續(xù)的逐漸累積的過程，這種現(xiàn)象被稱為“攜帶效應(yīng)”［5］。因此，單個體型交叉設(shè)計定量資料一元方差分析結(jié)果的精確度不夠高。解決這個問題的措施有如下三個：其一，采用多個體型區(qū)組因素的交叉設(shè)計，即每個區(qū)組里應(yīng)包含多個受試對象（其數(shù)目應(yīng)等于時期因素的水平數(shù)）；其二，可嘗試采用混合效應(yīng)模型處理定量資料，通過尋找適合的方差和協(xié)方差結(jié)構(gòu)的混合效應(yīng)模型［6-7］，最大限度地提高結(jié)果的精確度；其三，可嘗試采用廣義估計方程方法求解交叉設(shè)計定量資料方差分析模型中的參數(shù)［8-9］。

4.2 小結(jié)

本文介紹了交叉設(shè)計的要點，介紹了交叉設(shè)計定量資料一元方差分析的計算公式；借助SAS軟件對三個實例（即三種不同類型）進行交叉設(shè)計定量資料的一元方差分析。在討論中，指出單個體型交叉設(shè)計存在的不足之處，并提供了三個解決措施。