受控衰減參數(shù)無(wú)創(chuàng)定量診斷肝脂肪變性的研究進(jìn)展

馬亞楠，劉近春

山西醫(yī)科大學(xué)，山西 太原 030001

非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)是一組以肝臟脂肪沉積為病理特征的異質(zhì)性疾病[1]。NAFLD已成為最常見(jiàn)的慢性肝病，全球平均患病率約為25%，除引起肝臟損傷外，還會(huì)增加心血管疾病(CVD)、慢性腎病、骨質(zhì)疏松和結(jié)腸癌風(fēng)險(xiǎn)，且與血清維生素D水平、血清尿酸水平、多囊卵巢綜合征均具有相關(guān)性[2]，是一種多系統(tǒng)累及的代謝性肝病。為了更準(zhǔn)確地反映其發(fā)病機(jī)制并方便對(duì)患者進(jìn)行分層管理，現(xiàn)國(guó)際專家小組建議將其更名為代謝相關(guān)脂肪性肝病(metabolic associated fatty liver disease，MAFLD)[3]。因此，早期診斷肝脂肪變有助于評(píng)估疾病的預(yù)后及早期制訂合理的治療方案，延緩疾病進(jìn)展，減輕患者負(fù)擔(dān)。雖然肝臟活檢是診斷NAFLD的金標(biāo)準(zhǔn)，但其臨床推廣應(yīng)用往往受限于其明確的有創(chuàng)性及抽樣誤差[4]。普通超聲作為診斷脂肪肝的傳統(tǒng)手段，已成熟應(yīng)用多年，且醫(yī)療成本低，但對(duì)于肝臟脂肪含量在30%以下的敏感性低，一致性差，且對(duì)操作人員的依賴性強(qiáng)。近年來(lái)，瞬時(shí)彈性記錄儀(FibroScan)實(shí)施受控衰減參數(shù)(controlled attenuation parameter，CAP)被廣泛應(yīng)用于無(wú)創(chuàng)定量檢測(cè)肝臟脂肪變性程度，它的出現(xiàn)彌補(bǔ)了普通超聲不能定量評(píng)估肝臟脂肪含量及主觀性強(qiáng)的缺陷，且國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究[5-9]顯示，其靈敏度、特異度及可重復(fù)性良好，且混雜因素少，價(jià)格也與普通超聲相近，同時(shí)還能進(jìn)行肝硬度檢測(cè)(liver stiffness measurement,LSM)[10]，不僅如此，瑞士伯爾尼大學(xué)Margini等[11]研究發(fā)現(xiàn)，CAP值還與臨床首次肝功能失代償發(fā)生有獨(dú)立相關(guān)性，另外，CAP作為一種新穎且有前途的無(wú)創(chuàng)檢測(cè)技術(shù)，除了在肝臟脂肪含量、肝炎動(dòng)態(tài)變化以及肝衰竭預(yù)后領(lǐng)域廣為應(yīng)用外，其應(yīng)用價(jià)值還可擴(kuò)展至乳腺、甲狀腺，同時(shí)還可對(duì)心肌功能進(jìn)行檢測(cè)評(píng)估[12]。本文就CAP評(píng)估肝臟脂肪變性的研究進(jìn)展作一概述。

1 CAP評(píng)估肝脂肪變性的原理和操作方法

超聲衰減是其在介質(zhì)傳播過(guò)程中的一種物理性質(zhì)，表現(xiàn)為超聲在介質(zhì)中傳播時(shí)能量的損失，而脂肪被認(rèn)為是一種衰減介質(zhì)，因此，自20世紀(jì)80年代初以來(lái)，許多研究人員試圖通過(guò)簡(jiǎn)單的定量衰減參數(shù)來(lái)評(píng)估肝臟脂肪變性程度。FibroScan利用一種名為CAP的新型專利算法，實(shí)現(xiàn)了超聲衰減評(píng)估，儀器通過(guò)探頭振動(dòng)軸發(fā)出低頻率、低振幅彈性波，彈性波進(jìn)入體內(nèi)在組織中傳播，與此同時(shí)，探頭上的超聲換能器進(jìn)行連續(xù)的超聲采集以跟蹤彈性波的傳播并測(cè)量其速度，測(cè)量時(shí)使用頻率為3.5 MHz的超聲波，測(cè)量結(jié)果以dB/m為單位。彈性波的傳播速度與脂肪變性程度密切相關(guān)，其在脂肪組織內(nèi)的衰減系數(shù)為175～630 dB/m，因此，通過(guò)測(cè)量彈性波的傳播速度，可評(píng)估肝臟脂肪變性的程度，且CAP值會(huì)隨著肝脂肪變性程度的加重而增加。測(cè)量過(guò)程中，CAP的測(cè)量區(qū)域與LSM相同，只有當(dāng)LSM測(cè)量有效時(shí)才會(huì)評(píng)價(jià)此次測(cè)量的CAP值，因此，CAP通過(guò)受控瞬時(shí)彈性成像確保了測(cè)量時(shí)能夠自動(dòng)獲取肝臟超聲衰減數(shù)值，實(shí)現(xiàn)了肝臟脂肪變性的無(wú)創(chuàng)定量診斷[13]。

測(cè)量時(shí)患者空腹，取仰臥位，右手置于腦后，最大限度擴(kuò)展肋間隙，檢測(cè)區(qū)域選擇右側(cè)腋前線至腋中線第7、8、9肋間。一般選擇與肝活體組織檢查相同部位檢測(cè)。操作時(shí)，探頭涂上藕合凝膠，保持探頭與肋間隙皮膚表面垂直，測(cè)量時(shí)應(yīng)注意避開(kāi)大血管等結(jié)構(gòu)，輕壓探頭使壓力指示器顯示為綠色，顯示屏上M波形強(qiáng)度一致且分布均勻、A波形呈線形時(shí)即開(kāi)始檢測(cè)。要求每例對(duì)象成功檢測(cè)10次以上，取所有有效測(cè)量結(jié)果的中位數(shù)為最終結(jié)果。所有測(cè)量值的四分位間距(inter quartile range，IQR)與中位數(shù)的比值<30%且成功率(成功檢測(cè)次數(shù)/總檢測(cè)次數(shù))≥60%為有效測(cè)量。

2 CAP評(píng)估各級(jí)肝脂肪變性的最佳臨界值的選擇

我們根據(jù)肝活檢結(jié)果將肝脂肪變性分為：S0：<5%，S1：5%～33%，S2：34%～66%，S3：≥67%。法國(guó)Sasso等[13]較早開(kāi)展的一項(xiàng)多中心臨床試驗(yàn)中，共納入了115例來(lái)自不同國(guó)家和地區(qū)的慢性肝病患者(其中NAFLD患者17例)，同時(shí)接受CAP檢查與肝穿刺活組織檢查，進(jìn)行對(duì)照結(jié)果發(fā)現(xiàn)，CAP值與肝脂肪變性程度分級(jí)明顯相關(guān)(r=0.81)，受試者工作特征曲線下面積(AUROC)在≥S1為0.91(95%CI：0.86～0.97)，≥S2為0.95(95%CI：0.91～1)，≥S3為0.89(95%CI：0.75～1)，提示CAP值對(duì)肝臟脂肪變性具有良好的檢測(cè)效能。隨后，越來(lái)越多的國(guó)內(nèi)外學(xué)者致力于FibroScan的研究，將其與肝穿刺活組織檢查進(jìn)行對(duì)照，并得出了各級(jí)CAP的臨界值，但不同國(guó)家、不同地區(qū)得出的結(jié)果不完全一致，目前仍未確定統(tǒng)一的分期標(biāo)準(zhǔn)。

沈峰等[14]最早在我國(guó)探尋CAP診斷肝臟脂肪變性臨界值進(jìn)行的一項(xiàng)多中心臨床試驗(yàn)表明CAP鑒別5%脂肪變具有較高的準(zhǔn)確性，且基于CAP與BMI同樣獨(dú)立相關(guān)，同時(shí)對(duì)BMI進(jìn)行校正，當(dāng)BMI<25 kg/m2時(shí)，CAP診斷5%脂肪變性的最佳臨界值為244.5 dB/m，BMI≥25 kg/m2時(shí)，CAP診斷5%脂肪變性的最佳臨界值為269.5 dB/m。徐亮等[15]對(duì)427例慢性肝病患者的研究中得出，肝脂肪變性等級(jí)≥5%、≥34%和≥67%的CAP最佳臨界值分別為230 dB/m、252 dB/m和283 dB/m(AUROC值分別為0.803、0.942、0.938)，且CAP能很好地區(qū)分除S2與S3之外任何等級(jí)的脂肪肝，即CAP對(duì)區(qū)分中、重度脂肪肝的能力較差，這與CAP的影響因素有關(guān)，后面會(huì)進(jìn)一步闡述。一項(xiàng)[16]納入19篇文獻(xiàn)包括了多個(gè)研究中心共2 735例慢性肝病患者(其中20% NAFLD/NASH，均以肝臟活檢為對(duì)照)的薈萃分析得出：≥S1、≥S2和≥S3的CAP最佳臨界值分別為：248 dB/m、268 dB/m、280 dB/m，且強(qiáng)調(diào)在分析結(jié)果結(jié)合患病率、病因、糖尿病和BMI可以使CAP得到更好的解釋。

綜上，由于研究對(duì)象在病因、年齡、種族等方面存在一定的差異，我們得出的臨界值也不完全一致，但不同的研究結(jié)果均提示CAP值≥300 dB/m基本可以判斷肝臟存在中、重度脂肪變性，因此，CAP雖可定量評(píng)估肝脂肪變性，但我們臨床工作中應(yīng)用CAP評(píng)估肝脂肪變性臨界值的確定仍需結(jié)合各地區(qū)、各種族、更大樣本量的研究結(jié)果。

3 CAP臨床篩查肝臟脂肪變性的靈敏度、特異度、可重復(fù)性及一致性評(píng)估

徐亮等[15]在FibroScan實(shí)施CAP無(wú)創(chuàng)定量檢測(cè)肝脂肪變性應(yīng)用價(jià)值的研究中，納入427例慢性肝病患者，以肝活檢為對(duì)照，得出CAP診斷肝臟脂肪變性>S0、>S1和>S2的靈敏度和特異度分別為0.689和0.782、0.951和0.789、0.944和0.901。Andrade等[8]對(duì)159例慢性肝病患者進(jìn)行研究，得出相應(yīng)的結(jié)果分別為0.816和0.765、0.935和0.841、0.951和0.890。隨后，Karlas等[16]綜合各地區(qū)多中心較高質(zhì)量的研究結(jié)果(共包括2 735例慢性肝病患者)進(jìn)行薈萃分析發(fā)現(xiàn)，CAP檢測(cè)各等級(jí)肝脂肪變性的靈敏度和特異度較好，以248 dB/m、268 dB/m、280 dB/m為最佳截?cái)嘀祦?lái)定義脂肪變性程度>S0、>S1和>S2，其靈敏度和特異度分別為0.688(95%CI：0.600～0.750)和0.822(95%CI：0.761～0.897)、0.773(95%CI：0.690～0.838)和0.812(95%CI：0.749～0.879)、0.882(95%CI：0.765～0.956)和0.776(95%CI：0.720～0.821)。以上研究結(jié)果均以肝臟組織學(xué)結(jié)果為對(duì)照得出，證明CAP在診斷各級(jí)肝臟脂肪變性時(shí)均表現(xiàn)出較高的靈敏度和特異度。

相對(duì)于普通B超，CAP除了靈敏度和特異度方面表現(xiàn)良好外，在診斷性能方面的主要優(yōu)勢(shì)在于其診斷肝脂肪變性的一致性及可重復(fù)性好，對(duì)操作者的依賴小。沈峰[17]等對(duì)63例NAFLD患者進(jìn)行CAP重復(fù)性測(cè)量研究，結(jié)果顯示同一操作者兩次操作組內(nèi)相關(guān)系數(shù)(intraclass correlation coefficient，ICC)為0.848(95%CI：0.761～0.905，P<0.01)，不同操作者對(duì)同一患者進(jìn)行檢測(cè)的ICC為0.718(95%CI：0.607～0.896，P<0.01)，均表現(xiàn)出了很好的相關(guān)性。另外一項(xiàng)[18]來(lái)自美國(guó)的多中心臨床試驗(yàn)對(duì)961例NAFLD患者進(jìn)行兩次CAP檢查，其中838例患者兩次檢查均由同一操作者進(jìn)行，123例患者的第2次CAP檢查由另一操作者進(jìn)行，經(jīng)過(guò)Spearman相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，無(wú)論是在同一操作者前后(r=0.82)還是不同操作者之間(r=0.70)均表現(xiàn)出了很好的相關(guān)性。

從單一群體小樣本研究到目前越來(lái)越多的多中心、大樣本的研究，F(xiàn)ibroScan實(shí)施CAP無(wú)創(chuàng)定量檢測(cè)肝脂肪變性的靈敏度、特異度、可重復(fù)性及一致性的優(yōu)良表現(xiàn)得到了越來(lái)越多臨床研究的肯定。盡管CAP與肝脂肪變性有明確的相關(guān)性，但其劃分不同程度脂肪變性的性能表現(xiàn)卻不一致，Wong等[19]納入不同地區(qū)及種族共754例患者的多中心臨床研究發(fā)現(xiàn)，CAP值對(duì)中、重度肝脂肪變性分層的準(zhǔn)確性較輕度脂肪肝欠佳，這與Sasso等[13]及Jung等[20]對(duì)在CAP值量化重度脂肪肝方面得出的結(jié)論一致，因此我們后續(xù)在以肝組織學(xué)為對(duì)照的研究中，可考慮根據(jù)最新的代謝相關(guān)脂肪性肝病共識(shí)，對(duì)患者進(jìn)行更細(xì)致的分層研究，比較不同組分中CAP的診斷性能。同時(shí)結(jié)合CAP的其他相關(guān)影響因素，更加靈活、具體的開(kāi)展臨床應(yīng)用。

4 CAP與代謝綜合征組分的相關(guān)性

NAFLD作為代謝綜合征在肝臟的表現(xiàn)逐漸受到多學(xué)科重視，并且人們認(rèn)識(shí)到脂肪肝常常會(huì)與其他肝臟疾病共存(如病毒性肝炎、自身免疫性肝炎和酒精性肝炎等)對(duì)疾病的發(fā)生發(fā)展產(chǎn)生協(xié)同作用，因此為了準(zhǔn)確反映這一認(rèn)知，今年由來(lái)自22個(gè)國(guó)家代表組成的專家小組整合了目前對(duì)NAFLD患者異質(zhì)性的理解，提出了一個(gè)新的術(shù)語(yǔ)建議——代謝相關(guān)脂肪性肝病(metabolic associated fatty liver disease，MAFLD)[21]。CAP既被廣泛用于評(píng)估肝臟脂肪變性，同時(shí)它與代謝綜合征組分之間的關(guān)系也受到廣泛關(guān)注。范建高教授團(tuán)隊(duì)[22]在CAP與代謝綜合征關(guān)系的臨床研究中納入了健康體檢人群2 461名，研究了CAP與各代謝綜合征組分的相關(guān)性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，CAP值與代謝綜合征組分個(gè)數(shù)呈正相關(guān)，且CAP值隨著代謝綜合征組分個(gè)數(shù)增加而增加，即CAP值可在一定程度上反映代謝綜合征的嚴(yán)重程度。同時(shí)發(fā)現(xiàn)，CAP值越高，代謝綜合征及其各組分的患病率越高，提示機(jī)體合并各種代謝紊亂的可能性也在隨著肝脂肪變性的嚴(yán)重程度的增加而增加。而國(guó)外則有直接應(yīng)用CAP在健康體檢者中進(jìn)行代謝綜合征篩選的報(bào)道[23]，研究發(fā)現(xiàn)，僅CAP評(píng)分AUROC就可以達(dá)到0.79，最終模型中，AUROC則可以提高到0.88，而該模型僅包含4個(gè)參數(shù)(CAP評(píng)分、性別、年齡和BMI)。除健康體檢人群外，考慮到世界范圍內(nèi)人口老齡化程度的加重，也有學(xué)者[24]關(guān)注到了中老年NAFLD患者CAP值與代謝綜合征組分的相關(guān)性。研究發(fā)現(xiàn)，CAP值與代謝綜合征患病率、代謝綜合征組分的數(shù)量、肥胖、高甘油三酯血癥、高血壓、高血糖、高尿酸血癥呈正相關(guān)，研究結(jié)果為預(yù)防和延緩中老年非酒精性肝病的進(jìn)展提供了新的預(yù)警策略。

5 CAP診斷肝脂肪變性的影響因素及其局限性

目前CAP在評(píng)估肝臟脂肪變性方面的診斷價(jià)值已在眾多高質(zhì)量臨床研究中得到證實(shí)，且研究發(fā)現(xiàn)，CAP值與肝臟脂肪變性和體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)獨(dú)立相關(guān)。一項(xiàng)[15]關(guān)于CAP診斷價(jià)值的研究中經(jīng)過(guò)一元線性相關(guān)回歸分析、多元逐步回歸分析后發(fā)現(xiàn)，CAP除與肝脂肪變性程度有關(guān)外，還與BMI獨(dú)立相關(guān)，且隨著B(niǎo)MI升高，CAP檢測(cè)成功率呈下降趨勢(shì)，正常體質(zhì)量和肥胖組檢測(cè)成功率分別為93.9%和75.0%。未發(fā)現(xiàn)其受肝纖維化、炎癥等因素的影響，因此認(rèn)為CAP適用于檢測(cè)各個(gè)階段的慢性肝病患者脂肪變性。Andrade等[8]在159例慢性肝病患者的研究中發(fā)現(xiàn)，CAP值與肝脂肪變性及BMI之間呈顯著正相關(guān)，同時(shí)與2型糖尿病、高血壓、高膽固醇及高甘油三酯也有相關(guān)性，而與炎癥反應(yīng)、纖維化、轉(zhuǎn)氨酶無(wú)關(guān)；BMI>25 kg/m2、血脂異常、不同病因與較高的CAP值獨(dú)立相關(guān)。另外一項(xiàng)[7]納入5 323例患者的研究發(fā)現(xiàn)，與CAP升高顯著相關(guān)的因素有BMI>25 kg/m2、代謝綜合征、酗酒、肝臟硬度>6 kPa。由此可知，隨著代謝綜合征、肥胖、糖尿病或高血壓的發(fā)病率及其余導(dǎo)致脂肪肝的病因的增加，CAP值會(huì)隨之升高，也就是說(shuō)CAP在反映肝臟脂肪變性的同時(shí)，也可能反映了代謝綜合征的嚴(yán)重程度。

局限性：FibroScan的M型探頭測(cè)量范圍為皮下2.5～6.5 cm的區(qū)域內(nèi)，如果皮膚-肝包膜距離(skin-capsule depth，SCD)>2.5 cm可影響CAP測(cè)量精確性[13]。一項(xiàng)對(duì)101例經(jīng)活檢證實(shí)的NAFLD患者和60例非NAFLD對(duì)照患者的研究[25]發(fā)現(xiàn)使用M探針獲得的CAP能夠很好地反映肝脂肪變性，但在肥胖個(gè)體中的準(zhǔn)確性較低。除了SCD，有研究[18]表明，女性、BMI>30 kg/m2及CAP的四分位間距(IQR)≥40 dB/m時(shí)，CAP診斷脂肪肝的準(zhǔn)確性同樣下降。近年來(lái)，XL探針的發(fā)明克服了M探針在肥胖患者中應(yīng)用的局限性，其在皮膚表面以下有更大的測(cè)量深度，可保證測(cè)量的準(zhǔn)確性。一項(xiàng)[26]以肝活檢(liver biopsy，LB)為金標(biāo)準(zhǔn)，比較M與XL探針診斷性能的研究中，236例慢性肝病患者分別用M和XL探針檢測(cè)各脂肪變性等級(jí)，使用AUROC評(píng)估診斷性能，M與XL探針各級(jí)AUROC分別為：S1：0.82vs0.83，S2：0.89vs0.88，S3：0.92vs0.93，采用Delong試驗(yàn)對(duì)AUROC進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)兩種探頭診斷性能差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這與Oeda等[27]進(jìn)行的一項(xiàng)采用FibroScan M/XL探針診斷NAFLD患者肝纖維化和脂肪變性的多中心、前瞻性研究得出的結(jié)論一致。因此，臨床上我們可以根據(jù)患者的具體情況選擇不同探頭類(lèi)型克服SCD對(duì)CAP精確性的影響。

6 小結(jié)與展望

NAFLD已成為世界重要的公共衛(wèi)生負(fù)擔(dān)之一，全球超10億人受影響，4個(gè)歐洲大國(guó)(英國(guó)、法國(guó)、德國(guó)和意大利)直接歸因于NAFLD的年估計(jì)醫(yī)療費(fèi)用超過(guò)350億美元，美國(guó)超過(guò)1 000億美元[28]。然而其發(fā)病機(jī)制尚不明確，且起病隱匿，多數(shù)患者在出現(xiàn)肝功能損傷甚至進(jìn)展至肝硬化之前均因無(wú)明顯癥狀和認(rèn)識(shí)不足而存在診斷及干預(yù)不及時(shí)的現(xiàn)象。早期發(fā)現(xiàn)并且積極采取強(qiáng)化生活方式等有效干預(yù)措施可延緩疾病進(jìn)展，降低高成本并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。目前國(guó)外大量多中心大樣本的研究數(shù)據(jù)均對(duì)CAP篩查NAFLD的效果予以肯定，但中國(guó)目前尚缺乏多中心大樣本的臨床研究，且CAP在臨床廣泛推廣應(yīng)用的時(shí)間尚短，其長(zhǎng)期預(yù)后應(yīng)用研究才剛剛開(kāi)始，尚無(wú)經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)報(bào)道，臨床應(yīng)用的長(zhǎng)期獲益仍不明確，因此這一指標(biāo)在肥胖、高血壓、糖尿病及代謝綜合征等NAFLD的高危人群中還未被列為常規(guī)篩查項(xiàng)目，未來(lái)研究應(yīng)注重CAP篩查肝脂肪變性的遠(yuǎn)期成本效果分析，從衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)角度評(píng)價(jià)CAP篩查NAFLD的長(zhǎng)期收益，為NAFLD在高危人群中的篩查提供依據(jù)。