肝門部膽管癌的診斷與外科治療進展

劉俊鵬，蘇 洋

中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院肝膽脾外科，遼寧 沈陽 110004

肝門部膽管癌(hilar cholangiocarcinoma，HC)又稱“Klatskin瘤”，是一種起源于膽管黏膜上皮的惡性腫瘤，占膽管癌的50%～60%[1]。它發(fā)生于膽囊管開口以上的膽管，包括肝總管、肝管分叉部、左右肝管的第一、二級分支，可延伸到肝內(nèi)。手術(shù)切除是目前唯一可能治愈的方式。由于其早期癥狀隱蔽，肝門部解剖結(jié)構(gòu)復(fù)雜，易侵犯周圍血管等原因，HC根治性手術(shù)切除率低，預(yù)后較差[2]。隨著近幾年診療技術(shù)的進步，HC根治性切除率及生存率有所提高。我們就HC的診斷與外科治療作一概述。

1 HC的診斷

1.1 臨床表現(xiàn)HC早期癥狀往往是非特異性的，可出現(xiàn)上腹部疼痛、不適、厭食、體質(zhì)量減輕和(或)瘙癢。高達90%的患者在中晚期可出現(xiàn)明顯的黃疸，但對于肝總管未完全阻塞的患者也可無黃疸癥狀。約10%的患者可能有急性膽管炎的癥狀。一些長期膽道梗阻和(或)門靜脈受累的患者可能同時伴有門脈高壓，但較少見。其他如肝臟腫大、肝硬化等也為本病常見的癥狀[3]。

1.2 實驗室檢查血清生化檢查多提示有梗阻性黃疸。當狹窄同時引起左、右肝管或肝總管梗阻時會出現(xiàn)膽紅素、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase, ALP)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(γ-glutamyltranspeptidase, GGT)升高等肝功能受損表現(xiàn)。若狹窄只造成左肝管或右肝管單一梗阻時，患者可有ALP、GGT升高而無膽紅素升高。隨著疾病的進展，白蛋白(albumin, ALB)、血紅蛋白和乳酸脫氫酶水平也可隨之下降[4]。

HC無特異性的腫瘤標志物。約85%的膽管癌患者伴有糖類抗原19-9(CA19-9)升高；但在良性膽道梗阻中，CA19-9也可升高[5]。CA19-9可作為術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的評估指標[5-6]。值得注意的是，約10%的患者為路易斯(Lewis)抗原無產(chǎn)物型，不分泌CA19-9[7]。約65%的膽管癌患者伴有CA125升高。約30%的膽管癌患者伴癌胚抗原(carcinoembryonic antigen, CEA)升高。在《肝門部膽管癌規(guī)范化診治專家共識(2015)》[3]中推薦腫瘤標志物CA19-9，聯(lián)合CEA、CA125等多項腫瘤指標提高其鑒別診斷率。

1.3 影像學檢查超聲常作為一種篩查手段。它對發(fā)現(xiàn)膽管的擴張較為敏感，但不能對腫瘤的浸潤范圍做出準確評估[8]。

多層螺旋計算機斷層成像(multidetector computed tomography, MDCT)是HC定位定性診斷、腫瘤分型及可切除性評估主要的手段[9]。MDCT可發(fā)現(xiàn)90%以上的膽管腫瘤，且可以提供有無實質(zhì)浸潤及膽管、門靜脈、肝動脈的侵犯[3]。MDCT對門靜脈受累的準確率為96%，對肝動脈受累的準確率為93%，對浸潤范圍判斷的準確率為80%[10]。MDCT可系統(tǒng)評估浸潤范圍及其與圍肝門區(qū)脈管結(jié)構(gòu)的關(guān)系，對于準確判斷腫瘤可切除性和精準切除具有重要價值。

核磁共振成像(MRI)/磁共振胰膽管成像(MRCP)是HC最佳的影像學檢查手段[11]。MRI/MRCP可準確地描述膽管狹窄情況、腫瘤定位、侵襲的范圍，但缺乏對血管受累情況的準確判斷[7，11]。推薦聯(lián)合應(yīng)用MRI與CT進行術(shù)前評估，其準確率超過75%[7]。

經(jīng)皮肝膽管引流術(shù)(percutaneous transhepatic biliary drainage, PTCD)、經(jīng)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)(endoscopic retrograde cholangiopancreatography, ERCP)和PET-CT可作為其他影像學手段的補充。ERCP和PTCD為有創(chuàng)檢查，可行膽管造影、細胞學檢查、術(shù)前減黃等操作[7]。PET-CT可用于評估遠處及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的情況[12]。

對懷疑淋巴結(jié)腫大的患者，可行超聲內(nèi)鏡(endoscopic ultrasonography，EUS)或腹腔鏡細針穿刺(fine needle aspiration，F(xiàn)NA)活檢，但可能增加腫瘤播散的風險[7]。

1.4 HC的分期根據(jù)腫瘤的解剖位置和生長特征，國外學者提出了幾種不同的分期方式。這些分期對于手術(shù)治療、術(shù)后護理和預(yù)后評估有著重要的指導價值。

Bismuth-Corlette分型是目前臨床上最常用的分型方法。它僅根據(jù)患者膽道腫瘤的累及范圍進行分型，而未考慮血管、淋巴等遠處轉(zhuǎn)移的情況。它對于術(shù)前決策指導及預(yù)后情況評估提供的幫助有限[3]。

美國癌癥聯(lián)合委員會(American Joint Commission for Cancer，AJCC)的腫瘤TNM分期包括了血管、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況等因素。然而AJCC分期主要依賴于病理標本的評估。它主要用于指導HC術(shù)后的輔助治療，且有助于評估預(yù)后及隨訪等研究[3]。

Jarnagin等[13]根據(jù)腫瘤的侵犯位置、膽管受累情況、門靜脈受累和肝葉萎縮的情況提出了MSKCC分期，又稱Jarnagin Blumgart分期。MSKCC分期與腫瘤可切除性和患者的總體生存率高度相關(guān)。該分期系統(tǒng)依據(jù)門靜脈受累和肝葉萎縮來決定可切除性，有助于肝部分切除的術(shù)前決策。

2011年國際膽管癌協(xié)作組(International Clubroot Working Group，ICWG)根據(jù)腫瘤沿膽管內(nèi)的生長范圍、腫瘤大小、腫瘤形態(tài)、肝動脈及門靜脈受累情況、未來剩余肝臟體積(future liver remnant，F(xiàn)LR)、肝炎病毒、淋巴及遠處轉(zhuǎn)移情況等提出了新的分期系統(tǒng)。該系統(tǒng)能對可切除性及預(yù)后做出較為全面、準確地評估，但其涉及指標多且復(fù)雜,不易在臨床廣泛應(yīng)用[3]。

2 外科治療

2.1 關(guān)于術(shù)前減黃多數(shù)HC患者需合并肝切除術(shù)才能達到根治性切除，但這對于梗阻性黃疸患者可引起肝衰竭甚至死亡[14]。關(guān)于HC術(shù)前減黃，目前仍存在一定爭議。

支持者認為術(shù)前膽道引流(pre-operative biliary drainage，PBD)能提高患者營養(yǎng)狀態(tài)，改善肝功能及再生能力，且能提高患者對手術(shù)的耐受性。另外，PBD可以控制膽管炎，降低術(shù)后肝衰竭的發(fā)生風險[15]。一項多中心研究表明，PBD可以降低術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率，但并不能降低患者死亡率，不能改善患者術(shù)后生存率[16]。

反對者認為，PBD無論是通過經(jīng)內(nèi)鏡鼻膽管引流術(shù)(ENBD)還是PTCD均可能引起膽道感染、胰腺炎、膽瘺、胰瘺、出血等并發(fā)癥，且有腫瘤播散的風險。這可能會影響患者預(yù)后，延長患者術(shù)后住院時間[15]。同時ENBD可能會影響術(shù)前影像學檢查，尤其是MRI/MRCP，甚至影響術(shù)中觸診來確定腫瘤的大小和范圍。

大多數(shù)學者認為，行PBD還應(yīng)根據(jù)患者年齡、黃疸持續(xù)時間、肝腎功能、患者體能和營養(yǎng)狀況、預(yù)計手術(shù)方式等因素綜合判斷。目前大多數(shù)學者認為以下情況應(yīng)做術(shù)前減黃：高膽紅素血癥需要行擴大范圍肝切除，F(xiàn)LR不足40%，尤其是合并有膽管炎，或營養(yǎng)不良，或需要行選擇性門靜脈栓塞(portal vein embolization, PVE)的患者[17]。

PBD的最常見方法包括ENBD和PTCD，不同的減黃方式各有利弊，目前尚無統(tǒng)一定論[18]。一些研究報道稱，PTCD成功率高且減黃效果優(yōu)于ENBD，但ENBD術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率低于PTCD[19]。Kawakubo等[20]研究認為：ENBD與PTCD在不同Bismuth-Corlette分型的患者術(shù)前減黃效果差異較大。Bismuth-Corlette Ⅲ、Ⅳ型是行ENBD失敗的高危因素，更適合行PTCD[21]。但又有學者證明，PTBD是預(yù)后不良的獨立指標，同時有報道稱PTCD可能造成腫瘤的種植轉(zhuǎn)移[19]。綜上所述，HC患者應(yīng)根據(jù)具體情況綜合考慮，并制定個體化治療方案。

2.2 關(guān)于未來剩余肝體積在《肝門部膽管癌規(guī)范化診治專家共識(2015)》[3]中提出：擬行擴大肝切除術(shù)(≥5個肝段)的HC患者，術(shù)前推薦行選擇性PVE。PVE可安全有效地增加FLR，從而降低術(shù)后肝衰竭發(fā)生風險。該方法通常經(jīng)皮將栓塞材料注入到患側(cè)肝臟的靜脈中，阻斷其血流供應(yīng)，使得對側(cè)肝臟的代償性增生，從而改善預(yù)后[22]。在《肝門部膽管癌規(guī)范化診治專家共識(2015)》[3]中提到，F(xiàn)LR/全肝體積(TLV)<40%是PVE的適應(yīng)證；如合并有其他肝臟基礎(chǔ)疾病，F(xiàn)LR/TLV <50%是其適應(yīng)證。近些年來，有學者提出了一種快速增加FLR的方法，即聯(lián)合肝臟分割和門靜脈結(jié)扎的二步段肝切除術(shù)(associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy，ALPPS)[23]。然而該方法手術(shù)難度大、風險高、術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率及病死率相對較高[23-24]。所以目前該方法在臨床中應(yīng)用較少。

2.3 手術(shù)治療完整的手術(shù)切除是治療膽管癌的首選方法，而對于不能接受根治性切除的患者，應(yīng)爭取行膽腸內(nèi)引流術(shù)，從而控制膽道感染、改善肝功能、延長生命并提高生活質(zhì)量。手術(shù)切除的目標是R0切除[25]。這需要充分的術(shù)前評估，比如：腫瘤的部位和侵犯的范圍、門靜脈和肝動脈受累的情況、肝功能儲備情況、FLR、是否需要PBD、有無淋巴結(jié)及遠端轉(zhuǎn)移等。

HC可以根據(jù)Bismuth-Corlette分型來決定根治性切除范圍[3]。具體如下：Ⅰ型作單純膽管癌局部切除、膽管空腸Roux-en-Y吻合術(shù)；Ⅱ型聯(lián)合小范圍肝切除或尾狀葉切除；Ⅲ型膽管癌切除聯(lián)合尾葉切除加左半肝、右半肝切除(Ⅲb和Ⅲa)加淋巴結(jié)清掃；Ⅳa期聯(lián)合三葉的擴大肝切除，受侵血管的切斷重建，淋巴結(jié)清掃；Ⅳb型非手術(shù)治療或肝移植。

HC是否行擴大的單側(cè)肝葉切除術(shù)主要取決于同側(cè)膽管的受侵犯范圍及程度。由于解剖位置的原因，尾狀葉容易受到腫瘤侵犯。因此在《肝門部膽管癌專家共識》(2015版)[1]中建議對于進展期HC常規(guī)行聯(lián)合尾狀葉切除，特別是Bismuth Ⅱ型、Ⅲ型、Ⅳ型。另外在《膽管癌診治臨床實踐指南》(2015版)[26]中也指出聯(lián)合尾狀葉切除可顯著降低復(fù)發(fā)率并延長生存年限。但是對于非進展期HC是否應(yīng)行肝尾狀葉切除，仍存在一定爭議。

HC易伴有肝動脈或門靜脈侵犯。聯(lián)合門靜脈和(或)肝動脈切除重建，已被證明有助于提高R0切除率，延長生存時間并改善預(yù)后[10，27]。雖然聯(lián)合門靜脈(或)肝動脈切除重建目前已在許多大型醫(yī)療中心開展，但仍存在一定的爭議[10，15]。

肝門部解剖結(jié)構(gòu)較為復(fù)雜，腫瘤被發(fā)現(xiàn)時往往有血管的侵犯或轉(zhuǎn)移，所以手術(shù)根治切除機會也較小。一般而言，對于無法根治性切除者可爭取行姑息性手術(shù)以改善患者的生活質(zhì)量。姑息性手術(shù)中膽腸吻合術(shù)是較為常用的方法，約75%的患者在3個月內(nèi)黃疸減輕。此外，對于不適合手術(shù)或無法切除的腫瘤患者，經(jīng)皮或內(nèi)鏡放置支架能有效降低黃疸水平并改善瘙癢癥狀[4]。

2.4 肝移植對于無法切除的HC及FLR不足的患者，肝移植可能是唯一根治的方法。肝移植受肝源不足、費用較高、入選標準嚴格，術(shù)后復(fù)發(fā)率高等影響。早期肝移植術(shù)后5年生存率不足20%，甚至HC曾被認為是肝移植的禁忌[28]。但Mayo診所報道稱，對于不可切除的膽管癌患者在術(shù)前聯(lián)合化療后再行肝移植術(shù)可以顯著提高術(shù)后的無瘤生存期和總體生存期，其5年生存率可達74%[29]。Ricardo等[30]研究也表明，聯(lián)合術(shù)前放化療的肝移植患者較單純行肝移植的患者，其5年生存率可由38%提升至65%。Rea等[31]和Loveday等[32]研究也分別證實了肝移植術(shù)前配合放化療可以顯著提高5年生存率并取得了較好的療效。因此，對無法切除HC的患者可考慮行聯(lián)合新輔助放化療的肝移植術(shù)，以延長患者生存時間并提高其生存質(zhì)量。

3 結(jié)論

目前HC的手術(shù)治療仍是肝膽外科最復(fù)雜的難題之一。早期診斷并行根治性手術(shù)治療對延長患者生存時間具有重要意義。對于無法行根治手術(shù)的患者爭取改善生活質(zhì)量。最近以光動力療法、免疫治療為代表的非手術(shù)治療方式也為臨床治療帶來了新的希望。目前關(guān)于HC的治療仍在不斷探索以尋找更有效的治療手段。