抑郁癥語義加工異常腦機(jī)制研究進(jìn)展

葉惠玲，呂 娜，范 青

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心，上海200030

抑郁癥（major depressive disorder，MDD）是一種常見且致殘率高的心理疾病，在中國人群中的終身患病率高達(dá)6.8%[1]。臨床上MDD 主要以持續(xù)的心境低落為特征，同時(shí)伴隨興趣減退、精神遲滯、認(rèn)知功能損害以及軀體不適，如食欲減退、睡眠障礙等癥狀[2]。MDD 的復(fù)發(fā)率高，在至少有1 次抑郁發(fā)作的患者中有1/3 的患者會(huì)再次發(fā)作[3]。復(fù)發(fā)史是非常重要的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)后指標(biāo)，可在臨床上預(yù)測(cè)哪些患者能從持續(xù)或預(yù)防性治療中受益[4]，因此預(yù)測(cè)MDD 的復(fù)發(fā)及降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)非常重要。MDD 復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的增加與認(rèn)知功能損害有關(guān)[5]。認(rèn)知神經(jīng)心理測(cè)驗(yàn)結(jié)果表明，MDD 患者的認(rèn)知功能損害主要表現(xiàn)在語言、注意力、工作記憶、處理速度和執(zhí)行功能等方面[6-8]，并且語言和執(zhí)行功能可預(yù)測(cè)首發(fā)MDD 患者12 個(gè)月后的疾病變化情況[9]。在語言功能損害方面，MDD 患者主要表現(xiàn)為語義加工、語言習(xí)得與記憶以及語言表達(dá)流暢等方面的障礙[10-12]。

語義加工指大腦對(duì)輸入的單詞、圖片、句子等刺激進(jìn)行理解以響應(yīng)所接受信息的心理過程[13]，在語言處理和產(chǎn)生中起著非常重要的作用。語義加工以存儲(chǔ)語言信息的語義網(wǎng)絡(luò)為基礎(chǔ)[14]。例如，在語言生成過程中，一個(gè)網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)的激活會(huì)增加語義相關(guān)概念的其他節(jié)點(diǎn)的激活（例如，在看到“桌子”后更容易對(duì)“椅子”進(jìn)行加工）。MDD患者被證明很難抑制消極的想法，這可能是由于語義網(wǎng) 絡(luò)混亂[15]。

已有研究[16-17]發(fā)現(xiàn)，MDD 患者在處理與語言以及情緒有關(guān)任務(wù)時(shí)額葉皮層出現(xiàn)過度激活或者激活水平過低。鑒于MDD 的高患病率和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，闡明MDD 的大腦功能機(jī)制，尤其是認(rèn)知功能損害如何引起大腦加工異常，對(duì)該疾病的治療和復(fù)發(fā)預(yù)測(cè)非常重要。本文將回顧近年來MDD 患者語義加工異常的神經(jīng)生理學(xué)證據(jù)。目前，主要有事件相關(guān)電位（event-related potential，ERP）檢測(cè)和功能性磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）2 種研究方法用于MDD 患者語義加工神經(jīng)機(jī)制的研究，再結(jié)合語義判斷任務(wù)和語義列表學(xué)習(xí)任務(wù)等語義解析任務(wù)加以判斷。

1 電生理研究

在ERP 的研究中，研究者主要關(guān)注MDD 患者在進(jìn)行語義判斷任務(wù)過程中的峰值以及潛伏期的變化。語義判斷任務(wù)包括自身參照任務(wù)、情緒詞屬性判斷任務(wù)以及句子正誤判斷任務(wù)。

自身參照任務(wù)是指處理與自我有關(guān)的語義加工任務(wù)，通常與不同屬性的情感詞匯相連接，如讓被試判斷句式“我是快樂的”是否在描述自己并進(jìn)行按鍵判斷。Klumpp 等[10]的研究發(fā)現(xiàn)MDD 患者在默讀含有正性、中性和負(fù)性詞匯的3 類句子（例如，今天我感覺快樂/好/悲傷）時(shí)，其N400 與健康被試沒有顯著差異。N400 被認(rèn)為是語義加工和整合的表征[18]，主要反映語言認(rèn)知加工的過程。但是，其他研究者得出了相反的結(jié)果。Kiang 等[19]發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，MDD 患者在判斷負(fù)性詞匯時(shí)N400 幅度顯著降低。兩者不一致的結(jié)果可能與實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)不同有關(guān)：Klumpp等[10]只讓被試默讀句子后按鍵，這可能導(dǎo)致被試只是簡單地默讀而不進(jìn)行語義加工；而Kiang 等[19]要求被試確保自己已經(jīng)完成語義加工過程后再按鍵。Grzybowski 等[20]發(fā)現(xiàn)，MDD 患者在情感詞匯材料呈現(xiàn)后的500 ms 內(nèi)存在注意力偏差，即感知情緒形容詞時(shí)P1 幅度高于健康對(duì)照，感知負(fù)性形容詞時(shí)P2 幅度低于正性形容詞且大腦右半球后部和左前方的振幅高于左半球。由此可見，MDD 患者在語義編碼的關(guān)鍵階段即信息感知階段就存在注意力偏差，并且出現(xiàn)大腦半球偏側(cè)化現(xiàn)象。

在情緒詞屬性判斷任務(wù)中，向被試呈現(xiàn)正性、中性和負(fù)性詞匯，要求其根據(jù)詞匯的屬性進(jìn)行按鍵反應(yīng)，同時(shí)采集腦電信號(hào)。Liu 等[21]發(fā)現(xiàn)MDD 患者和健康對(duì)照對(duì)情緒詞進(jìn)行語義加工時(shí)大腦活動(dòng)表現(xiàn)出顯著差異；MDD 患者對(duì)負(fù)性詞匯的反應(yīng)時(shí)間較慢，在加工正性和負(fù)性詞匯時(shí)大腦中央和左側(cè)區(qū)域激活水平顯著低于健康被試。Yang等[22]發(fā)現(xiàn)相比正性詞匯，MDD 患者在感知負(fù)性詞匯時(shí)大腦右后區(qū)P1 潛伏期明顯下降，大腦前區(qū)P2 振幅顯著降低、N2 振幅顯著增高、P3 振幅顯著下降，表明MDD 對(duì)情感材料語義加工時(shí)存在負(fù)性加工偏差，負(fù)性加工偏差起始于感知處理的早期階段并在后期認(rèn)知階段持續(xù)存在。上述研究發(fā)現(xiàn)，MDD 患者從感知到認(rèn)知評(píng)估整個(gè)語義加工過程中都存在負(fù)性加工偏向，并且大腦表現(xiàn)出語義加工的偏側(cè)化現(xiàn)象。

相對(duì)于詞匯加工，句子加工更加復(fù)雜，包含了語義加工和句法加工。在句子正誤判斷任務(wù)中，Iakimova 等[23]讓女性MDD 患者判斷所給的句子是否有意義并進(jìn)行按鍵反應(yīng)；結(jié)果顯示，相比健康被試，MDD 患者句子正誤判斷的準(zhǔn)確性較低、反應(yīng)更慢，N400 和晚期正成分（late positive component，LPC）的潛伏期延長，但兩者P200、N400 和LPC 的峰值無顯著差異。抑郁癥患者進(jìn)行語義加工時(shí)N400 是否存在異常表現(xiàn)，Iakimova 等[23]、Klumpp等[10]和Kiang 等[19]的研究結(jié)果都不一致，這可能與實(shí)驗(yàn)材料以及研究范式不同有關(guān)，因此還需要進(jìn)一步的研究 來驗(yàn)證。

總的來說，基于不同情感材料和不同形式的語義任務(wù)，電生理研究數(shù)據(jù)表明MDD 存在負(fù)性加工偏倚，語義加工異常起始于感知加工的早期階段，在隨后的各個(gè)加工階段持續(xù)存在，并且有大腦半球偏側(cè)化現(xiàn)象。

2 腦影像研究

fMRI 技術(shù)具有較高的空間分辨率，可以從形態(tài)和功能兩方面直接獲得在特定任務(wù)下激活的腦區(qū)[24]，因此被廣泛用于探究MDD 患者語義加工時(shí)特定腦區(qū)活動(dòng)水平。結(jié)合特定的語義任務(wù)，如語義判斷任務(wù)、語義列表學(xué)習(xí)任務(wù)（semantic list learning task，SLLT），研究者們發(fā)現(xiàn)了MDD 患者大腦語義加工時(shí)存在異常激活。

在進(jìn)行消極詞匯的自我參照判斷任務(wù)時(shí)，與對(duì)照組相比，MDD 患者內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)（medial prefrontal cortex，MPFC）和前扣帶回（anterior cingulate cortex，ACC）喙部表現(xiàn)出過度激活。ACC 喙部在MPFC 與抑郁癥狀之間起到中介作用，且MPFC、ACC 喙部和杏仁核激活水平之間存在正相關(guān)關(guān)系[25]。Li 等[26]同樣發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，MDD 患者M(jìn)PFC 中央的激活水平顯著較高，MPFC背側(cè)的激活水平顯著較低。以往的研究發(fā)現(xiàn)，MPFC 在社會(huì)認(rèn)知加工時(shí)起著重要的作用[27-28]，與個(gè)人信息有關(guān)的判斷也會(huì)激活MPFC[29]。MDD 患者對(duì)負(fù)性情緒信息進(jìn)行自我加工時(shí)，MPFC 的激活水平異常，這可能是MDD患者消極認(rèn)知偏差的重要原因，但仍需要更多的研究 驗(yàn)證。

SLLT 是測(cè)量被試基于語義線索（詞語類別）對(duì)單詞進(jìn)行編碼、學(xué)習(xí)和再認(rèn)的能力，即測(cè)量語義信息編碼以及提取的能力，任務(wù)包括編碼、干擾和無聲演練3 個(gè)階段[30]。在編碼期間（相對(duì)無聲排練），老年抑郁癥（late-life depression，LLD）患者的左側(cè)額下回（inferior frontal gyrus，IFG）的激活水平顯著高于對(duì)照組[31]，而非老年的抑郁癥患者IFG 的激活水平?jīng)]有明顯升高[32]。IFG 是一個(gè)涉及認(rèn)知調(diào)控和控制語義/語音檢索和分析的重要腦區(qū)[33-35]， 在基于語義線索進(jìn)行編碼時(shí)，LLD 患者可能需要更大程度地激活I(lǐng)FG 以將編碼的單詞存儲(chǔ)到記憶中。

基于不同的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，研究者們發(fā)現(xiàn)MDD 患者語義加工時(shí)MPFC 和IFG 處于異常激活狀態(tài)，但仍需更多的實(shí)驗(yàn)證據(jù)支持這一結(jié)論。

3 總結(jié)與展望

抑郁癥的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)非常高，在臨床治愈后殘留的語言加工方面的認(rèn)知功能損害值得關(guān)注。目前的研究在一定的程度上揭示了MDD 患者語義加工的神經(jīng)生物基礎(chǔ)，為MDD 的語言加工機(jī)制研究帶來了更深入直觀的證據(jù)，但是仍然還有許多內(nèi)容有待進(jìn)一步的研究。

目前的研究大多涉及詞匯層面的語義加工，缺乏對(duì)句子和語篇理解層面的更為復(fù)雜的語義加工的腦機(jī)制研究。值得注意的是，目前的研究中不同類型的語言任務(wù)和范式包含著不同的認(rèn)知加工過程[36]，還不足以將語義加工與其他認(rèn)知加工分離。比如，語義判斷任務(wù)中也包括決策加工、運(yùn)動(dòng)控制等其他認(rèn)知加工過程。

最近一項(xiàng)研究為語義加工腦機(jī)制的研究提供了新的思路。Huth 等[37]對(duì)聽演講的健康被試的大腦進(jìn)行fMRI 掃描，結(jié)合大數(shù)據(jù)分析描繪了一張?jiān)敿?xì)反映出人類大腦跨皮層語義加工圖譜。參考該研究方法，未來的研究可以結(jié)合fMRI、語義實(shí)驗(yàn)范式以及機(jī)器學(xué)習(xí)建模來獲得MDD 患者的語義認(rèn)知地圖。通過比較MDD 患者的跨皮層語義加工圖譜與健康人的差異，可以對(duì)MDD 患者語言加工的神經(jīng)機(jī)制有更全面的理解。

未來的研究還可以在自然情境下研究MDD 患者語義加工腦機(jī)制。由于fMRI 技術(shù)方面的局限性，被試都往往不做出聲反應(yīng)，因而不足以描述自然的語言情境下MDD患者語義加工腦機(jī)制。近些年來，功能性近紅外光譜技術(shù)（functional near-infrared spectroscopy，fNIRS）越來越多被運(yùn)用在實(shí)驗(yàn)情景和自然情境下的高級(jí)認(rèn)知神經(jīng)科學(xué)的研究，非常適合用來研究健康人群以及精神疾病患者的語言功能缺陷的腦機(jī)制[38]。基于fNIRS 的超掃描技術(shù)被廣泛用于研究不同個(gè)體之間的腦-腦同步性，比如溝通對(duì)話[39-41]、 合作任務(wù)[42]、音樂制作[43]等等方面。未來的研究可以探究在自然情境對(duì)話或者結(jié)構(gòu)式的訪談中，MDD 患者與健康被試的大腦同步性，MDD 患者在對(duì)話交流溝通中對(duì)語言信息是如何加工的，以更好地補(bǔ)充MDD 患者語義加工的神經(jīng)機(jī)制。

參·考·文·獻(xiàn)

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