基于無創(chuàng)血流動力學監(jiān)測的妊娠期高血壓精準控壓策略

王曉君，周曉陽，張烈民，夏劍清

高血壓是最常見的妊娠期心血管疾病，據(jù)統(tǒng)計，妊娠期發(fā)生高血壓的女性占妊娠期女性總數(shù)的5%～10%［1］，而在全球范圍內(nèi)，子癇前期發(fā)病率為2%～8%，在我國，子癇前期發(fā)病率為2%～6%［2］。近年來，隨著高血壓發(fā)病年齡前移、女性肥胖流行及生育年齡推遲、輔助生殖技術(shù)普及，妊娠前罹患高血壓的女性數(shù)量明顯增多。研究表明，妊娠期高血壓（pregnancy-induced hypertension，PIH）仍是目前孕產(chǎn)婦死亡（占9%～26%）及胎兒、新生兒并發(fā)癥的主要原因，其中母體風險因素主要包括胎盤早剝、卒中［3-4］、多器官功能衰竭、彌漫性血管內(nèi)凝血，胎兒風險因素主要包括早產(chǎn)（27%的子癇前期患者）、宮內(nèi)發(fā)育遲緩（25%的子癇前期患者）、胎死宮內(nèi)（4%的子癇前期患者）［5］。

由于倫理考量等限制，針對孕產(chǎn)婦這一特殊人群較難以獲得設(shè)計優(yōu)良的臨床研究，而國內(nèi)外大型隨機對照試驗均不會納入妊娠期、產(chǎn)褥期及哺乳期女性，因此目前尚缺乏關(guān)于PIH降壓藥物治療的新證據(jù)?，F(xiàn)階段，臨床實踐主要依據(jù)小樣本、觀察性臨床研究結(jié)果及臨床經(jīng)驗治療PIH，“何時開始降壓（降壓閾值為多少）可以獲益、能有效改善PIH患者母嬰結(jié)局的降壓目標值是多少”尚存在較大爭議［6］。

精準醫(yī)學研究集中于基因組序列，這無疑有助于先天性疾病及癌癥等基因相關(guān)疾病的治療，但目前關(guān)于包括PIH在內(nèi)的高血壓發(fā)病機制及疾病特征的基因水平的研究可謂“舉步維艱”。此外，由于高血壓是多基因病，全基因組掃描等僅能找到極少一部分相關(guān)基因且無法進行基因診斷，加之基因檢測成本高，因此全基因組掃描等方法尚不能廣泛應用于人群研究。生物阻抗法及先進的超聲、彩色多普勒診斷技術(shù)等無創(chuàng)血流動力學檢測系統(tǒng)可安全、簡便、準確檢測PIH患者母胎血流動力學指標，筆者借鑒精準醫(yī)學的理念，提出了基于無創(chuàng)血流動力學監(jiān)測的PIH精準控壓策略，意旨在PIH患者控壓達標同時通過充分結(jié)合個體血流動力學與表觀遺傳學特征而有針對性地調(diào)節(jié)、校正母胎血流動力學并使之達到平衡狀態(tài)。

1 降壓閾值及降壓目標值之爭

1.1 中國指南建議 中華醫(yī)學會婦產(chǎn)科學分會妊娠期高血壓疾病學組于2015年10月頒布的《妊娠期高血壓疾病診治指南》［7］推薦PIH患者降壓閾值為收縮壓≥140 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）和/或舒張壓≥90 mm Hg，降壓目標值≥130/80 mm Hg；2018年頒布的《中國高血壓防治指南》［8］推薦PIH患者血壓≥150/100 mm Hg時啟動降壓藥物治療（即血壓≥150/100 mm Hg為降壓閾值），降壓目標值為＜150/100 mm Hg，其降壓閾值與2010年頒布的《中國高血壓防治指南》［9］相同，但降壓目標值與2010年頒布的《中國高血壓防治指南》［9］不同（130～140/80～90 mm Hg）。

1.2 歐美指南建議 2013年，美國婦產(chǎn)科醫(yī)師學會（American Congress of Obstetricians and Gynecologists，ACOG）制定的《妊娠期高血壓疾病診治指南》［10］推薦PIH患者降壓閾值為≥160/110 mm Hg，降壓目標值為＜160/110 mm Hg，但由于沒有足夠的證據(jù)表明降壓治療可改善非重度PIH患者母胎預后，因此并不建議血壓持續(xù)＜160/110 mm Hg的輕度PIH或子癇前期患者采用降壓藥物治療。2018年，歐洲心臟 病 學 會（European Society of Cardiology，ESC） 和歐洲高血壓學會（European Society of Hypertension，ESH）制定的《歐洲高血壓管理指南》［11］推薦PIH、原有高血壓重疊PIH、高血壓合并亞臨床器官損傷或癥狀患者降壓閾值為收縮壓≥140 mm Hg或舒張壓≥90 mm Hg，而所有其他情況下PIH患者降壓閾值為收縮壓≥150 mm Hg 或舒張壓≥95 mm Hg。與最新版《歐洲高血壓指南》相似，2018年8月ESC發(fā)布的《2018 ESC妊娠期心血管疾病管理指南》［2］建議血壓為140～150/90～95 mm Hg的PIH患者只有在出現(xiàn)臟器功能損傷或癥狀時才開始啟動降壓藥物治療，否則只有當收縮壓≥150 mm Hg或舒張壓≥95 mm Hg時才建議開始啟動降壓藥物治療，由此可見，2018年頒布的《中國高血壓防治指南》［8］與《2018 ESC妊娠期心血管疾病管理指南》［2］更為接近。歐洲高血壓指南的特點是“大而全”，強調(diào)實用性并解決具體臨床問題，但由于納入指南的很多治療方法缺乏證據(jù)，因此其可信度較低。

1.3 正確看待指南建議 與中國及歐美高血壓指南建議的相對寬松的PIH患者降壓閾值及降壓目標值不同，2018年國際妊娠高血壓研究學會（International Society for the Study of Hypertension in Pregnancy，ISSHP）基于CHIPS研究（該研究為PIH患者將舒張壓降至85 mm Hg時的胎兒安全性問題提供了證據(jù)）建議PIH患者降壓閾值為≥140/90 mm Hg（或家庭自測血壓≥135/85 mm Hg），降壓目標值為 110～140/85 mm Hg［12］，但美國心臟協(xié)會（American Heart Association，AHA）則對此不以為然，并針對CHIPS研究結(jié)果指出，雖然降壓藥物治療可使輕中度PIH患者（收縮壓140～159 mm Hg或舒張壓90～109 mm Hg）進展為嚴重高血壓的風險降低50%、并發(fā)癥發(fā)生率較低且未出現(xiàn)醫(yī)生普遍擔心的血壓降低導致胎盤血流灌注不足的問題、對延長妊娠期有利，但并未證實其能夠降低子癇前期、早產(chǎn)、低胎齡兒及嬰兒死亡發(fā)生風險［13］。因此，美國心臟病學會（American College of Cardiology，ACC）/AHA 于 2017年11月頒布的《美國高血壓指南》［14］建議將PIH藥物治療啟動時間提前至擬孕階段，并推薦所有孕婦在妊娠期關(guān)注子癇前期的篩查和預防，即從擬孕階段就開始嚴密監(jiān)測和管理血壓，以將PIH的防控、診斷、治療前移，這符合血壓精細化管理的理念，而筆者所提出的基于無創(chuàng)血流動力學監(jiān)測的PIH精準控壓策略與之不謀而合。

需要指出的是，不同于歐洲高血壓指南，2013年之后美國高血壓指南的制定堅持“無確鑿隨機對照試驗證據(jù)則不用”的原則，強調(diào)臨床指南是“臨床試驗結(jié)果的客觀薈萃”，而不是“臨床工作手冊”，因此其可信度較高。此外，2013年之后美國高血壓指南的出發(fā)點也非常獨特和新穎：血壓是心血管疾病的危險因素之一，而由于血壓的連續(xù)性、遞增性及獨立性使得正常血壓與高血壓之間并沒有明確界限，高血壓對人體造成的損傷從血壓很低（如110/70 mm Hg或更低即開始對人體造成損傷）到很高均一直存在、是一個連續(xù)的過程，因此并沒有一個絕對的高血壓閾值或降壓閾值［15］?？梢哉f，雖然臨床實際需要一個參考值來解決具體問題，但目前的確沒有確鑿的證據(jù)證明最佳血壓到底是多少，包括PIH在內(nèi)的高血壓患者的最佳降壓閾值及降壓目標值仍在探索中。雖然臨床試驗的證據(jù)是客觀的，但人們對其理解是主觀的，指南建議實質(zhì)上是專家對客觀證據(jù)的主觀理解，有可能是片面的，甚至是錯誤的。因此，指南建議只能作為參考，而不是“法規(guī)”或“鐵證”，更不能唯指南是從。此外，由于高血壓的危害存在地區(qū)及種族差異，血壓升高所致靶器官損傷程度及并發(fā)癥也有所不同，高血壓危害的個體化差異也決定了指南建議并不適合每例患者。

2 PIH的病因及發(fā)病機制

目前，PIH的具體病因及確切發(fā)病機制尚不完全明確，可能涉及以下幾個方面：（1）胎兒作為半同種異體抗原而不被母體排斥可能與母體產(chǎn)生的一種封閉抗體有關(guān)：由于HLA-DQA1及HLA-DR4等位基因在夫妻及母胎間的共享性增加、相容性增大，因此胎兒作為抗原對母體的致敏作用受限，但若孕婦產(chǎn)生的封閉抗體不足則會導致母胎間免疫失衡；（2）子癇前期患者胎盤組織中過氧化物酶體增殖物激活受體γ（peroxisome proliferator-activated receptors，PPAR-γ）基因表達下降而脂肪酸結(jié)合蛋白4（fatty acid-binding proteins，F(xiàn)ABP-4）基因表達升高，同一胎盤組織中FABP-4的表達與PPAR-γ的表達呈負相關(guān)，因此二者可能與子癇前期患者的發(fā)病及預后有關(guān)［16］；（3）胎盤組織中內(nèi)皮蛋白C受體表達減少可能與早發(fā)型重度子癇前期的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)［17］；（4）胎盤組織核轉(zhuǎn)錄因子5和單核細胞趨化蛋白1在早發(fā)型子癇前期的發(fā)生、發(fā)展過程中可能有一定作用［18］；（5）Elabela表達下調(diào)引起滋養(yǎng)層細胞浸潤不足及繼發(fā)性螺旋動脈重塑障礙可能是導致子癇前期的原因之一［19］；（6）血清血小板內(nèi)皮細胞黏附分子1水平隨PIH患者病情進展而不斷降低，而血清人可溶性血管內(nèi)皮生長因子受體1水平則隨PIH患者病情進展而逐漸升高，二者可能參與了PIH的發(fā)生［20-21］。

綜上，PIH的發(fā)生、發(fā)展與多基因有關(guān)，而這種多基因遺傳背景使得PIH易感性增加：母胎免疫平衡或免疫耐受失調(diào)則母胎界面生理性免疫抑制反應減弱，Th1介導的細胞免疫反應增強，絨毛滋養(yǎng)細胞浸潤能力下降（浸入僅達蛻膜段），胎盤淺著床，繼而子宮螺旋小動脈發(fā)育受阻于黏膜段、子宮螺旋小動脈痙攣，從而造成子宮胎盤供血不足、胎盤缺血缺氧并引起全身特別是腎臟小動脈痙攣、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)活性增強，導致腎缺血及水、鈉潴留并使胎盤凝血活酶釋放入血；此外，胎盤代謝障礙、細胞免疫反應增強、胎盤局部氧化應激可引發(fā)脂質(zhì)過氧化及絨毛間隙白細胞活化，進而導致血管內(nèi)皮細胞損傷［22］、內(nèi)皮源性血管舒縮因子平衡失調(diào)、血管舒縮功能紊亂（β-雌激素可部分促進前列腺素合成并抑制臍動脈收縮，但此抑制作用不依賴血管內(nèi)皮及雌激素受體，也不通過抑制蛋白激酶C通路）［23］、全身小動脈痙攣，加之血漿成分滲入血管壁導致相對血容量減少、血液黏度增高、凝血功能變化、紅細胞破壞增多等，最終引發(fā)PIH。PIH可導致胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩，如有螺旋動脈栓塞、蛻膜壞死及胎盤后出血則可導致胎盤早剝和早產(chǎn)，如胎盤多處發(fā)生梗死則常造成胎死宮內(nèi)。因此，子宮胎盤缺血是引發(fā)PIH的關(guān)鍵，而血管內(nèi)皮細胞激活及損傷則是PIH發(fā)生、發(fā)展過程中的重要中心環(huán)節(jié)之一，血管痙攣是PIH的主要病理改變。

3 基于無創(chuàng)血流動力學監(jiān)測的PIH精準控壓策略

3.1 無創(chuàng)監(jiān)測血流動力學指標 有研究表明，由于孕婦仰臥位時子宮動脈壓與臂動脈壓相比明顯降低，全身性低血壓時子宮動脈壓的下降較位于子宮壓迫部位上方的動脈更明顯，因此臂動脈血壓并不能準確反映子宮動脈血壓［24］；此外，妊娠時子宮輸入量與多數(shù)器官不同且基本不受動脈血氧分壓或二氧化碳分壓的影響，其中子宮動脈缺乏調(diào)節(jié)能力，臍動脈具有一定調(diào)節(jié)能力，胎盤動脈調(diào)節(jié)能力則較弱。筆者經(jīng)臨床觀察發(fā)現(xiàn)，約有20%的子癇患者發(fā)病前血壓僅輕度升高，但控制血壓不能防止子癇發(fā)作，據(jù)此推測PIH患者進行治療降壓時并不伴有靶器官外周血管阻力的減低，或者說外周血管阻力與血壓有關(guān)但不完全決定血壓高低，而血壓高或低均影響胎兒血流灌注。鑒于現(xiàn)有指南對PIH進行分類、分型、分級時并未將血流動力學變化作為考量參數(shù)（指標），因此筆者嘗試以此為切入點探究基于無創(chuàng)血流動力學監(jiān)測的PIH精準控壓策略。

從血流動力學角度看，血壓主要取決于心搏出量和外周血管阻力。血液受心臟推動而在血管中流動，流動的血液對單位面積血管壁的作用力即流動血液的側(cè)壓稱為血壓，而血管壁對流動的血液產(chǎn)生的切變力是血流動力學和血液流變學產(chǎn)生生理、病理作用的所共有的重要因素，其可通過影響血管內(nèi)皮而維持血管穩(wěn)定并調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮功能，在高血壓的發(fā)生、發(fā)展過程中具有重要作用。血流動力學指血液在血管系統(tǒng)中流動而產(chǎn)生的力學，主要研究血流量、血流阻力、血壓、切應力、擾動流等及相互作用［25］。可以說，血流是血流動力學的原因，血壓是血流動力學的結(jié)果，高血壓本質(zhì)上為血流動力學異常。

研究表明，妊娠晚期女性動脈壁彈性減低［26］，PIH患者由于血管重塑障礙而導致臍動脈阻力指數(shù)（resistant index，RI）及收縮期血流速度（systolic velocity，SV）/舒張末期血流速度（diastolic velocity，DV）比值（S/D）增高、臍動脈阻力增加、動脈壁彈性減退、子宮胎盤及臍血流灌注不足，繼而造成胎盤絨毛血管痙攣、血管內(nèi)皮損傷，最終導致胎兒血流阻力升高及不良結(jié)局［27-29］。筆者在臨床工作中聯(lián)合采用中、西藥治療PIH，初步觀察到在短期內(nèi)血壓達標（不增加用藥數(shù)量）的同時調(diào)節(jié)異常的胎兒血流動力學可改善母嬰結(jié)局，提示在PIH患者尤其是有PIH病史及高血壓家族史者早期可能存在外周血管阻力增加，存在血流動力學異常。

研究表明，搏動指數(shù)（pulse index，PI）主要反映血管壁彈性，RI主要反映血管阻力，S/D及時間平均流速（time velocity mean，TVM）主要反映血流灌注情況［30］，而方便、實用、可重復、無創(chuàng)的彩色多普勒超聲技術(shù)能準確測量PIH患者腦動脈、腎動脈、肱動脈、子宮動脈、臍動脈、胎盤（床）動脈等的RI、PI、SV、DV、S/D、TVM，但目前我國關(guān)于高血壓患者血流動力學的研究仍處于起步階段，尚無基于我國PIH患者的無創(chuàng)血流動力學指標的參考范圍，大型臨床試驗及以此為臨床切入點的PIH細胞分子生物學機制亟待開展。

3.2 科學合理地選擇降壓藥物 科學合理選擇降壓藥物是PIH患者實現(xiàn)精準控壓的關(guān)鍵，鑒于藥物對妊娠的潛在風險，因此PIH患者選擇降壓藥物時需十分謹慎。我國2015年的《妊娠期高血壓疾病診治指南》［7］及《2017 ACC/AHA高血壓指南》［14］均推薦妊娠期口服的首選降壓藥物為拉貝洛爾、硝苯地平。

3.2.1 拉貝洛爾 拉貝洛爾對α1、β-腎上腺素受體具有選擇性、競爭性拮抗作用，且β＞α1（口服3：1），但其對β2-受體幾乎無影響。由于口服拉貝洛爾數(shù)天后PIH患者臥位、立位及活動時心率均降低，口服拉貝洛爾1～6個月后PIH患者α1-受體阻滯作用減弱而β-受體阻滯作用不變，因此拉貝洛爾適用于從開始降壓至胎兒分娩時間不長的PIH患者。研究表明，拉貝洛爾內(nèi)源性擬交感活性甚微，具有膜穩(wěn)定作用，有利于抑制心律失常，并可通過阻滯血管平滑肌突觸后膜α1受體而直接擴張血管、降低外周阻力、擴張冠狀動脈但不影響心搏出量、胎盤及腎臟血流；此外，拉貝洛爾還可通過阻滯α1腎上腺素受體而減少或消除β-腎上腺素受體阻滯引起的外周血管收縮、外周阻力增加及糖脂代謝異常，直接阻斷中樞神經(jīng)系統(tǒng)β-受體并通過降低交感神經(jīng)張力而降壓［31］、抑制交感神經(jīng)中樞興奮性、減弱興奮性神經(jīng)元活動、減少交感神經(jīng)纖維傳導及交感神經(jīng)沖動傳出、減輕兒茶酚胺持續(xù)增高所致代謝異常及心血管損傷，繼而抑制反射性心動過速，減慢心率。

交感神經(jīng)激活與兒茶酚胺活性增加是導致血壓與心率同步升高的主要原因［32］，其中心率增快反映了交感神經(jīng)興奮性的增強及副交感神經(jīng)興奮的減弱，而血壓升高可進一步造成心功能損傷并引起心率增快，直接損傷心血管系統(tǒng)，因此，高血壓和交感神經(jīng)興奮互為因果。動物實驗表明，長期心率增快可增加血管剪切應力并通過誘導內(nèi)皮基因表達和影響細胞信號通路而導致血管氧化應激、內(nèi)皮功能異常和管壁結(jié)構(gòu)改變［33］，因而拉貝洛爾適當降低PIH患者心率（糾正貧血等繼發(fā)原因引起的心率增快）后有可能通過減輕其血管剪切應力而協(xié)助降壓。研究表明，拉貝洛爾可通過阻滯腎小球旁細胞β1-受體而抑制腎素分泌和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)、降低腎素及血管緊張素Ⅱ活性、阻斷血管緊張素Ⅱ介導的細胞增殖，通過血管緊張素Ⅱ 1型受體刺激增加細胞凋亡而增加動脈順應性、提高血管組織中心鈉素及前列環(huán)素等舒血管物質(zhì)含量并增強其作用、降低血液黏滯性，從而改善微循環(huán)，緩解高血壓所致血管內(nèi)皮損傷。此外，由于拉貝洛爾可擴張外周血管、降低血管阻力，因此其理論上可能更適合于高血壓合并外周動脈疾病患者，并可在改善PIH患者胎盤組織缺血缺氧同時減輕氧化應激及炎性反應，抑制細胞增殖、凋亡及血小板聚集，增加動脈順應性，改善微循環(huán)及血管內(nèi)皮功能［34］。

需要注意的是，由于拉貝洛爾為脂溶性水楊酸氨衍生物，分子量小，口服后從腸道吸收迅速而完全，1～2 h達到血藥濃度峰值，t1/2為6～8 h，首關(guān)效應為70%，降壓強度與劑量有關(guān)，常用口服劑量為50～150 mg、3～4次/d，因此臨床使用過程中便于調(diào)整劑量；此外，拉貝洛爾進入人體內(nèi)后約50%與血漿蛋白結(jié)合，具有一定中樞β-受體阻滯作用并可促進胎肺成熟，因此較易通過結(jié)構(gòu)相似的血-腦脊液屏障和胎盤屏障。研究表明，PIH可導致母胎交換面積、胎盤絨毛毛細血管表面積明顯縮小及基底膜厚度增加、絨毛間隙或絨毛微血管血流量減少并造成濃度差降低、彌散速度或彌散交換減慢［35］，而拉貝洛爾較易透過胎盤膜，可通過良好的擴張血管、降低血管阻力等作用而增加PIH患者子宮胎盤及臍血管血流、加快藥物彌散速度并進一步協(xié)同降壓，最終達到改善PIH患者胎兒血流量的目的。

3.2.2 硝苯地平 硝苯地平屬第二代雙氫吡啶類鈣離子拮抗劑，非高度血管選擇性，分子量略高于拉貝洛爾，口服后經(jīng)胃腸道吸收迅速而完全，組織分布廣泛，體內(nèi)持續(xù)作用時間達6～8 h，但體內(nèi)血漿蛋白結(jié)合率高達92%～98%，這可能不利于其通過胎盤膜運轉(zhuǎn)；此外，硝苯地平不良反應與其劑量有關(guān)，由于其不便于通過增加劑量而增加濃度差、加快彌散速度及提高藥物胎盤滲透性、臨床療效，因此不適于PIH患者長期服用，同時由于硝苯地平可反射性地興奮交感神經(jīng)并進一步增強PIH患者交感神經(jīng)興奮性，在利尿、排鈉后刺激腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)并誘發(fā)負性鈉平衡等，因此也可能不利于PIH患者胎盤血流的改善。

硝苯地平控釋片采用精確激光打孔和滲透泵恒速控制釋放技術(shù)，在體內(nèi)呈零級動力學，可持續(xù)釋放16～18 h且無首關(guān)效應，口服6 h后可達到血藥濃度峰值并可使有效血藥濃度平穩(wěn)維持24 h。通常情況下，硝苯地平控釋片起始劑量為20 或30 mg/次、1次/d，之后可根據(jù)患者情況逐步增加劑量至90 mg/d或改用硝苯地平緩釋片，20 mg/次，1次/12 h。目前研究認為，硝苯地平控釋片或緩釋片雖起效緩慢、血藥濃度波動小、血壓控制相對平穩(wěn)且不會改變血壓晝夜節(jié)律，但其終究不是真正的長效鈣離子拮抗劑，且t1/2不夠長，不能持續(xù)、平穩(wěn)地控制24 h血壓；此外，硝苯地平控釋片或緩釋片具有明顯血管選擇性，可反射性興奮交感神經(jīng)，不利于降低血壓變異性［36］；此外，硝苯地平控釋片或緩釋片還可影響基礎(chǔ)狀態(tài)的動脈直徑及血流動力學并增加血管內(nèi)皮素含量，對肱動脈內(nèi)皮依賴性血管舒張功能無明顯改善作用［37］，但其對子宮動脈、臍動脈或胎盤動脈是否有此影響還有待進一步研究證實。

需要注意的是，硝苯地平可能加重PIH患者交感神經(jīng)興奮性而造成胎盤臍部血管對兒茶酚胺等較全身血管更為敏感，因此拉貝洛爾與硝苯地平以適宜劑量聯(lián)用可抵消后者所致反射性交感神經(jīng)興奮、心動過速，從而減慢心率，可能會在降壓同時降低血壓變異性，增加母胎獲益。Meta分析結(jié)果證實，不同種類的藥物存在藥理學上的協(xié)同作用，在降壓方面合理的藥物聯(lián)合治療較單藥治療可達到“1+1＞2”的效果，而兩藥聯(lián)用帶來的血壓降幅是單藥治療的4倍，如藥物搭配得當（如單片復合制劑），藥物不良反應也可互相抵消［38］，這進一步印證了科學合理地選擇降壓藥物對PIH患者精準控壓至關(guān)重要，但不同種類降壓藥物、同一種藥物不同劑量（劑量增減）、單用或聯(lián)用、不同使用時間、是否容易通過胎盤屏障及不同的藥物作用機制、不良反應等不僅決定了不同的降壓效果，也決定了其對血管內(nèi)皮細胞、血壓變異性、胎兒血流動力學、血液流變學產(chǎn)生的影響不同。因此，科學合理地使用依從性好的長效降壓藥物（包括降壓機制不同、不良反應相抵消的西藥聯(lián)合及對胎兒安全、易通過胎盤屏障的具有擴容、抗凝、活血化瘀、改善微循環(huán)作用的中西藥結(jié)合）是PIH患者實現(xiàn)精準控壓的基礎(chǔ)，但目前關(guān)于PIH患者的藥物干預研究多為回顧性研究且研究結(jié)果多不一致，因此開展相關(guān)前瞻性大規(guī)模臨床試驗仍是當務之急。

3.3 準確測量血壓 PIH精準控壓策略也離不開血壓的準確測量。動態(tài)血壓監(jiān)測雖可有效監(jiān)測血壓變異性，但重復性欠缺、難以普及，而診室血壓并不能反映高血壓患者真實血壓變化及心血管風險，采用家用電子血壓計進行家庭血壓監(jiān)測可部分彌補上述二者的不足?！?018歐洲高血壓管理指南》［11］特別推薦動態(tài)血壓監(jiān)測和家庭血壓監(jiān)測用于診斷白大衣性高血壓、隱匿性高血壓，并可結(jié)合診室血壓排除一過性高血壓，其中家庭血壓監(jiān)測還可準確評估慢性高血壓［39］；但有研究表明，約50%的白大衣性PIH會進展為PIH，約8%的白大衣性PIH會進展為子癇前期［40］，另有約20%會進展為PIH，約20%的一過性PIH會進展為子癇前期［41］，因此應注意對隱匿性PIH進行及時干預，并對一過性PIH、白大衣性PIH患者進行嚴格血壓管理，以防漏診，而在臨床實踐中，應注意監(jiān)測、記錄妊娠前或妊娠早期血壓并以此為孕婦血壓基線，警惕血壓在妊娠早期未出現(xiàn)下降的情況，特別是在不了解孕婦血壓基線的情況下，妊娠12周后首次所測血壓即使正常也不能排除潛在慢性高血壓的可能，血壓＜140/90 mm Hg但較基線血壓升高30/15 mm Hg者，有PIH病史及家族史的擬孕者或已孕者，計劃妊娠的高齡、肥胖及需借助輔助生殖技術(shù)者均應作為血壓精細化管理的重點對象，加強血壓管理。

需要指出的是，所有家庭血壓測量儀應定時校正，并采用數(shù)天的平均血壓作為孕婦家庭血壓，建議采用2013版《歐洲高血壓指南》［42］推薦的遠程血壓監(jiān)測方法，即設(shè)計、應用輕巧、便捷、可佩戴在患者身上并能通過無線電通信技術(shù)將患者隨時隨地所測血壓反饋至醫(yī)生的設(shè)備，以全面掌握PIH患者血壓變異性，實現(xiàn)動態(tài)血壓的有效控制，最終達到PIH精準控壓的目的。此外，在擬孕或已孕階段，或在降壓治療同時還應注意生活方式的干預，包括控制體質(zhì)量，限鹽、富鉀膳食，定期有氧運動，放松心情、平穩(wěn)情緒，控制誘因及危險因素，治療合并癥，適當糾正與妊娠相關(guān)的貧血、血脂異常等，避免使用非甾體消炎藥等對血壓有影響的藥物。

4 小結(jié)與展望

綜上所述，PIH患者降壓閾值及降壓目標值目前尚存在爭議，未來可借鑒美國高血壓相關(guān)指南的理念，提倡在擬孕階段即進行血壓精細化管理、精準測量血壓（能真實反映24 h血壓波動情況），同時酌情啟動無創(chuàng)血流動力學監(jiān)測，以較早地發(fā)現(xiàn)PIH，并探索出適合我國國情的基于無創(chuàng)血流動力學監(jiān)測的PIH患者最佳降壓閾值及降壓目標值，同時深入研究平均動脈壓（中心動脈壓）、血壓變異性與PIH患者母胎血流動力學變化的關(guān)系及其對母胎的影響，以進一步具體了解PIH發(fā)生、發(fā)展過程?；跓o創(chuàng)血流動力學監(jiān)測的PIH精準控壓策略的最終含義為：在臨床實踐中以無創(chuàng)血流動力學監(jiān)測為基礎(chǔ)，定量調(diào)整診療方法及治療強度、避免簡單的對癥處理，同時結(jié)合藥物藥動學特點和藥物治療時間學概念，科學合理地選擇降壓藥物與治療方案，力爭精準診斷、精準施策、精準控壓［43］，在降壓藥物治療同時精心調(diào)節(jié)異常的血流動力學并追蹤治療效果、預判母嬰預后，最終使母嬰受益最大化、改善母嬰結(jié)局，如防止PIH患者分娩后新發(fā)動脈粥樣硬化及減少高血壓等心血管疾病發(fā)生風險等［44-48］。

作者貢獻：王曉君、周曉陽進行文章的構(gòu)思與設(shè)計，文獻及資料檢索，對文章整體負責，監(jiān)督管理；王曉君對文獻結(jié)果進行分析與解釋，撰寫論文；周曉陽負責文章的質(zhì)量控制及審校；張烈民、夏劍清進行數(shù)據(jù)收集、整理，協(xié)助文獻及資料檢索。

本文無利益沖突。