細(xì)顆粒物暴露與心血管疾病隊(duì)列研究進(jìn)展

張泳巧，范中杰

心血管疾?。–VD）一直是世界各國(guó)的主要死因和疾病負(fù)擔(dān)，是危及人類健康環(huán)境的相關(guān)疾病之一。根據(jù)《中國(guó)心血管病報(bào)告2017》［1］，我國(guó)CVD患病率及病死率仍處于上升階段。CVD病死率居各病因之首，占居民疾病死亡構(gòu)成的40%以上。這使得我國(guó)CVD防控形勢(shì)變得十分嚴(yán)峻。

我國(guó)大氣污染問(wèn)題隨著工業(yè)化和城市化進(jìn)程的加快而日益嚴(yán)重。在大氣污染物中，細(xì)顆粒物（PM2.5）被認(rèn)為是首要污染物。2015年，中國(guó)因PM2.5導(dǎo)致的早死人數(shù)為151萬(wàn)人［2］。PM2.5是CVD發(fā)病和死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與CVD風(fēng)險(xiǎn)呈線性正相關(guān)，沒(méi)有安全閾值［3］，而且慢性暴露的相對(duì)危險(xiǎn)度遠(yuǎn)比急性暴露作用大［4］。流行病學(xué)病因研究中，隊(duì)列研究對(duì)病因假設(shè)檢驗(yàn)的能力較強(qiáng)，因此基于大型隊(duì)列進(jìn)行以CVD的發(fā)病率或病死率作為健康效應(yīng)指標(biāo)的長(zhǎng)期隨訪研究，以探討傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素外，PM2.5暴露對(duì)人群CVD的影響，并深入系統(tǒng)地研究其中的機(jī)制，對(duì)大氣污染暴露下人群CVD防治策略的制定具有十分重要的意義。目前國(guó)內(nèi)外已開(kāi)展了針對(duì)大氣PM2.5與人群CVD健康風(fēng)險(xiǎn)的流行病學(xué)研究，特別是基于前瞻性大樣本的隊(duì)列人群研究。本文主要對(duì)近年來(lái)關(guān)于大氣PM2.5暴露對(duì)CVD影響的前瞻性隊(duì)列研究予以綜述。

1 PM2.5相關(guān)概念

PM2.5指空氣動(dòng)力學(xué)直徑＜2.5 μm的顆粒物，主要來(lái)源于工農(nóng)業(yè)生產(chǎn)、交通運(yùn)輸尾氣排放和自然環(huán)境變化。PM2.5粒徑小、比表面積大，易于富集空氣中的毒害物質(zhì)，可檢測(cè)出數(shù)以千計(jì)的化學(xué)成分和生物組分（病毒、細(xì)菌、孢子、花粉等），是大氣環(huán)境中化學(xué)組成最復(fù)雜、危害最大的污染物之一。研究表明，PM2.5中的化學(xué)成分主要為硫酸鹽、硝酸鹽、銨鹽、鈉鹽、有機(jī)碳和元素碳等［5］。

流行病學(xué)和毒理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，大氣PM2.5或其組分暴露可引起包括肺功能、肺部和循環(huán)系統(tǒng)炎癥、氧化應(yīng)激、心臟自主神經(jīng)功能、血壓、免疫功能、血管內(nèi)皮功能、凝血功能以及脂質(zhì)代謝等途徑在內(nèi)的一系列變化。PM2.5致心臟損傷復(fù)雜，是多途徑、多機(jī)制作用的結(jié)果［6］，引起心肌梗死、缺血性腦卒中、血管功能障礙、心律失常和高血壓等CVD和其他疾?。?］。因此，越來(lái)越多以CVD發(fā)病率或病死率作為健康效應(yīng)指標(biāo)的長(zhǎng)期隨訪大型隊(duì)列研究正在開(kāi)展。對(duì)于隊(duì)列研究，暴露估計(jì)大多數(shù)采用衛(wèi)星數(shù)據(jù)來(lái)估算目標(biāo)區(qū)域環(huán)境的PM2.5濃度［7］，和應(yīng)用多種暴露評(píng)估方法綜合考慮了地理、氣象、污染物情況來(lái)估計(jì)個(gè)體水平暴露，如土地利用回歸模型［8］、統(tǒng)計(jì)插值法［9］等。但風(fēng)向、室內(nèi)外空氣流通（如使用空調(diào)）和使用交通工具的時(shí)間等因素均會(huì)影響暴露水平的估計(jì)。

2 國(guó)內(nèi)外大氣PM2.5暴露與CVD相關(guān)流行病學(xué)研究

2.1 國(guó)外研究情況 大氣PM2.5污染對(duì)CVD影響的隊(duì)列研究主要集中在北美洲和歐洲。多項(xiàng)研究結(jié)果表明，長(zhǎng)期暴露于PM2.5與CVD死亡風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。典型的隊(duì)列研究有對(duì)210萬(wàn)普通中年城市居民進(jìn)行10年隨訪的加拿大國(guó)家隊(duì)列研究，結(jié)果顯示PM2.5濃度每升高10 μg/m3，心腦血管死亡風(fēng)險(xiǎn)增加1.15〔95%CI（1.07，1.24）〕［10］；美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)（American Cancer Society，ACS）對(duì)50萬(wàn)人長(zhǎng)達(dá)16年隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，PM2.5與心血管死亡率之間存在正相關(guān)〔RR=1.09，95%CI（1.03，1.16）〕［11］；哈佛六城市研究，即美國(guó)東部6個(gè)城市共8 111人進(jìn)行了14～16年的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，居住在大氣污染最嚴(yán)重的城市死亡風(fēng)險(xiǎn)比大氣污染最輕的城市高26%〔95%CI（8%，47%）〕，而PM2.5與超額死亡關(guān)系最密切［12］。1987—1996年納入12萬(wàn)人的荷蘭隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，PM2.5濃度每升高10 μg/m3，心腦血管死亡風(fēng)險(xiǎn)增加4%〔95%CI（9%，21%）〕［8］。這些研究表明，PM2.5暴露會(huì)增加CVD死亡風(fēng)險(xiǎn)，當(dāng)PM2.5濃度降低，病死率即可隨之下降，且這種PM2.5暴露的長(zhǎng)期效應(yīng)主要發(fā)生在最初的2年內(nèi)。最近對(duì)12個(gè)低收入和中等收入國(guó)家的85項(xiàng)隊(duì)列研究進(jìn)行Meta分析顯示，PM2.5濃度每增加10 μg/m3，心血管死亡率增加0.47%［13］。然而對(duì)22個(gè)歐洲隊(duì)列研究的Meta分析未發(fā)現(xiàn)PM2.5與心血管死亡率之間存在任何關(guān)聯(lián)［14］。這種差異可能是由于心血管風(fēng)險(xiǎn)狀況的變化，如減少吸煙、增加藥物和醫(yī)療行為等。

相對(duì)于病死率而言，PM2.5長(zhǎng)期暴露對(duì)心腦血管疾病發(fā)病率影響的相關(guān)研究較少。其中歐洲多中心隊(duì)列研究入組了參與歐洲空氣污染效應(yīng)研究的11組達(dá)10萬(wàn)余人的隊(duì)列人群，并對(duì)其進(jìn)行了平均11.5年的隨訪發(fā)現(xiàn)，當(dāng)年平均PM2.5濃度每升高5 μg/m3時(shí)，冠狀動(dòng)脈事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)可增加13%［15］。納入35 303名非高血壓成年人的加拿大隊(duì)列研究結(jié)果顯示，長(zhǎng)期暴露下PM2.5濃度每升高10 μg/m3，高血壓發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加1.13〔95%CI（1.05，1.22）〕［16］。另一項(xiàng)來(lái)自亞洲韓國(guó)的研究中，對(duì)13余萬(wàn)沒(méi)有心臟基礎(chǔ)病的成年人進(jìn)行了平均7年的隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，主要心血管事件與PM2.5高濃度水平呈線性相關(guān)，且當(dāng)PM2.5濃度升高1 μg/m3時(shí)，發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)比增加1.36〔95%CI（1.29，1.43）〕［17］。這些研究表明PM2.5長(zhǎng)期暴露與CVD發(fā)病率之間存在密切的正相關(guān)關(guān)系。

2.2 國(guó)內(nèi)研究情況 中國(guó)CVD發(fā)病率居于世界前列，但大氣PM2.5長(zhǎng)期暴露與CVD健康危害的隊(duì)列研究較少，中國(guó)香港的研究報(bào)道，大氣PM2.5濃度每升高10 μg/m3，人群CVD死亡風(fēng)險(xiǎn)增加22%［7］。而對(duì)中國(guó)臺(tái)灣的43 227人隨訪數(shù)據(jù)中調(diào)整了吸煙狀況、乙醇攝入量、婚姻狀況等可能的混雜因素后，研究未發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期暴露于PM2.5與CVD病死率增加有關(guān)［18］。原因可能是：該研究觀察到的CVD死亡例數(shù)較少；研究對(duì)象為職業(yè)暴露特征和經(jīng)濟(jì)水平相似的公務(wù)員或教師；并且僅在臺(tái)北地區(qū)開(kāi)展，PM2.5濃度的取值范圍較小等。

最近，有學(xué)者評(píng)估了CVD與較高濃度PM2.5的關(guān)系，對(duì)中國(guó)45個(gè)地區(qū)的189 793名40歲或以上的男性進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究，發(fā)現(xiàn)PM2.5濃度每升高10 μg/m3，CVD死亡風(fēng)險(xiǎn)增加 9%［19］。

2.3 分層分析 大部分研究還進(jìn)行了分層分析，以探討控制變量對(duì)污染物與事件結(jié)局關(guān)系以及篩選敏感人群，其中女性、老年人、吸煙、受教育程度高及體質(zhì)指數(shù)（body mass index，BMI）高的人更容易受大氣污染的影響，是CVD的易感人群，但研究結(jié)論無(wú)統(tǒng)一說(shuō)法?；綇?fù)臨健康研究（AHS）發(fā)現(xiàn)，女性是PM2.5相關(guān)CVD死亡易感人群［20］。此外，慢暴露中，當(dāng)環(huán)境PM2.5濃度每升高10 μg/m3，來(lái)自加州女教師的隊(duì)列人群缺血性心臟病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加20%［9］，美國(guó)東北和中西部大城市的護(hù)士健康隊(duì)列人群冠心病死亡風(fēng)險(xiǎn)增加2.02〔95%CI（1.07，3.78）〕［21］，美國(guó)36個(gè)大城市的65 893名無(wú)CVD病史的絕經(jīng)后婦女人群心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加24%〔95%CI（9%，41%）〕［22］。而在加拿大開(kāi)展的45余萬(wàn)人的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，男性是PM2.5相關(guān)的冠心病死亡的易感人群［23］。吸煙是研究PM2.5和CVD關(guān)系的重要混雜因素［24］。2012年哈佛六城市隊(duì)列研究［12］、護(hù)士健康隊(duì)列［21］、1993年哈佛六城市隊(duì)列研究［25］顯示，相較于曾經(jīng)吸煙者與從未吸煙者，PM2.5使現(xiàn)在吸煙者的CVD死亡風(fēng)險(xiǎn)增加。但是ACS隊(duì)列研究顯示，從未吸煙者的心肺疾病死亡風(fēng)險(xiǎn)反而高于曾經(jīng)吸煙者和現(xiàn)在吸煙者［26］。上述研究結(jié)論并不完全一致原因可能是不同地區(qū)PM2.5成分不同，人群生活狀態(tài)不同，比如飲食習(xí)慣、鍛煉情況及實(shí)際工作環(huán)境不同等，而女性、吸煙是否為易感人群需要更多的證據(jù)去證實(shí)。

2.4 PM2.5的化學(xué)成分與CVD流行病學(xué) 只有少數(shù)文獻(xiàn)研究了PM2.5的化學(xué)組成相關(guān)的健康效應(yīng)，并且發(fā)現(xiàn)PM2.5中的毒性化學(xué)組分及其濃度影響CVD的發(fā)病率和病死率。有研究量化北京和廣州大氣PM2.5發(fā)現(xiàn)，含量較高的金屬和多環(huán)芳烴可解釋38%和24% PM2.5體外氧化應(yīng)激反應(yīng)［27］。LIN等［28］研究了PM2.5組分，發(fā)現(xiàn)有機(jī)碳、元素碳、硫酸鹽、硝酸鹽和銨與CVD病死率相關(guān)。最近一項(xiàng)研究PM2.5成分對(duì)CVD影響的薈萃分析表明，PM2.5中的毒性成分包括黑炭、有機(jī)碳、硝酸鹽、硫酸鹽、鋅、硅、鐵、鎳、釩和鉀與不良心血管事件相關(guān)，其中，黑炭和有機(jī)碳與CVD發(fā)病率和病死率的相關(guān)性最強(qiáng)［29］。原因可能是不同地區(qū)，PM2.5來(lái)源及組分不同，亦有可能人群敏感性不同。但值得注意的是PM2.5不同化學(xué)成分對(duì)健康的不同影響，需要進(jìn)一步研究來(lái)闡明內(nèi)在生物學(xué)機(jī)制。

總體而言，不同人群及區(qū)域的相關(guān)隊(duì)列研究提示，大氣PM2.5暴露可致人群CVD發(fā)病率或病死率呈現(xiàn)不同程度的上升趨勢(shì)，但分布特征存在一定差異，其中女性和老年人群可能為易感人群。

3 個(gè)人防護(hù)措施

在人群中，尤其對(duì)有基礎(chǔ)CVD的易感人群，采取有效措施進(jìn)行CVD的一級(jí)和二級(jí)預(yù)防，對(duì)減少大氣污染的健康危害至關(guān)重要。除了在政府層面設(shè)立大氣質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及推進(jìn)節(jié)能減排等措施之外，對(duì)于個(gè)人而言，采用個(gè)體化措施來(lái)防范大氣污染的健康危害值得推廣。

個(gè)人防護(hù)措施包括，合理飲食，鍛煉身體，在霧霾嚴(yán)重及交通高峰時(shí)減少外出，室內(nèi)安裝濾過(guò)功能佳的屏障及使用空氣凈化器，戴防護(hù)口罩等，均對(duì)大氣污染的不利影響有一定抵抗作用［30-31］。此外，炎性反應(yīng)及氧化應(yīng)激途徑是目前公認(rèn)的介導(dǎo)大氣PM2.5和CVD的重要機(jī)制［4］，因此，使用抗炎和抗氧化膳食補(bǔ)充劑進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)干預(yù)或藥物來(lái)降低PM2.5暴露對(duì)CVD風(fēng)險(xiǎn)［32］。

多項(xiàng)動(dòng)物和體外實(shí)驗(yàn)研究表明，多不飽和脂肪酸（PUFA）、抗氧化維生素（維生素C和維生素E）等膳食補(bǔ)充劑可預(yù)防PM2.5對(duì)心血管的損傷［33-34］。而以人體為研究對(duì)象時(shí)，研究發(fā)現(xiàn)食用富含ω-3脂肪酸的魚(yú)油補(bǔ)充劑可改善受試者的心率變異性和脂質(zhì)代謝［35-36］，食用富含ω-9脂肪酸的橄欖油可降低受試者的血脂和血小板聚集，改善內(nèi)皮功能［37-38］。但對(duì)于抗氧化維生素，目前研究?jī)A向在預(yù)防CVD的效果可能有限［39-40］，甚至在補(bǔ)充高劑量維生素E時(shí)全因死亡率增加［41］。因此，需要更多的研究來(lái)驗(yàn)證抗氧化維生素與大氣PM2.5暴露相關(guān)的心血管不良效應(yīng)的療效。

同理，具有抗炎或抗氧化特性的藥物，可對(duì)抗大氣PM2.5在CVD的不良效應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物可通過(guò)介導(dǎo)氧化應(yīng)激反應(yīng)途徑，減少血管炎癥及內(nèi)皮功能紊亂［42-43］，還可減少長(zhǎng)期暴露人群體內(nèi)的炎性因子水平［30，44］，因此是CVD治療和預(yù)防中最有效的治療策略之一。

但上述干預(yù)措施是否可產(chǎn)生長(zhǎng)期的有效的健康作用，以及是否有其他簡(jiǎn)易可行的具有保護(hù)作用的個(gè)體化措施有待進(jìn)一步探索。

4 局限性和展望

雖然有關(guān)大氣污染物暴露和心血管風(fēng)險(xiǎn)的研究已經(jīng)取得了一定進(jìn)展，但為了更好地指導(dǎo)我國(guó)衛(wèi)生政策的制定及衛(wèi)生資源分配，還要考慮以下不足：（1）研究結(jié)果的外推性，相較歐美發(fā)達(dá)國(guó)家，我國(guó)在PM2.5理化特征、人群遺傳學(xué)背景和人群敏感性等方面存在較大差異，而且社會(huì)經(jīng)濟(jì)水平也不同（CVD發(fā)病率和病死率不同），故無(wú)法直接應(yīng)用國(guó)外相關(guān)研究的結(jié)論。（2）大氣PM2.5對(duì)心血管風(fēng)險(xiǎn)長(zhǎng)期效應(yīng)的隊(duì)列研究仍較少，我國(guó)幅員遼闊，氣候條件、城市化、工業(yè)化程度不同，不同地區(qū)的污染物濃度和種類也有所差別，仍需進(jìn)行能代表各個(gè)不同污染物濃度梯度的地區(qū)的多隊(duì)列證據(jù)來(lái)支持。（3）暴露的估計(jì)，目前的隊(duì)列研究，污染物暴露未精確到個(gè)體水平。而且研究對(duì)象基線數(shù)據(jù)的改變（如吸煙狀態(tài)、乙醇攝入量、住址變更等），污染物歷史暴露資料的缺乏等均可致暴露錯(cuò)分，甚至錯(cuò)誤估計(jì)因果關(guān)系的大小和方向。（4）統(tǒng)計(jì)過(guò)程中不可避免存在潛在混雜因素，研究對(duì)象患CVD危險(xiǎn)因素的變化（例如，減少吸煙，增加藥物和醫(yī)療）均可能導(dǎo)致研究結(jié)果偏倚，應(yīng)充分記錄可能影響因素的變化情況，并進(jìn)一步發(fā)掘潛在混雜因素等。

綜上所述，國(guó)內(nèi)外大氣PM2.5污染的隊(duì)列研究為PM2.5長(zhǎng)期暴露的心血管健康危害提供了豐富的流行病學(xué)證據(jù)，鑒于國(guó)內(nèi)較高的大氣PM2.5污染水平以及較大的人口規(guī)模，不同來(lái)源污染暴露及其不同成分、濃度可能引起的健康危害和復(fù)雜機(jī)制，考慮開(kāi)展大氣PM2.5污染的出生隊(duì)列研究，深入探索大氣PM2.5的理化性質(zhì)和人群暴露特征、更準(zhǔn)確地評(píng)估PM2.5長(zhǎng)期暴露的健康效應(yīng)及其機(jī)制以及有效的個(gè)體化防護(hù)措施，從而為改善國(guó)民健康提供科學(xué)依據(jù)。

本文文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索電子數(shù)據(jù)庫(kù)，包括PubMed、EMBase、Medline和Web of Science，截至2018-08-01，檢索關(guān)鍵詞為：“fine particulate matter”O(jiān)R“PM2.5”）OR（“constituents”O(jiān)R“components”O(jiān)R“species”O(jiān)R“black carbon”O(jiān)R“BC”O(jiān)R“elemental carbon”O(jiān)R“EC”O(jiān)R“nitrate”O(jiān)R“nitrates”O(jiān)R“sulfate”O(jiān)R“sulfates”O(jiān)R“metals”）AND（“nonaccidental”O(jiān)R“all”O(jiān)R“cardiovascular”）AND（“mortality”O(jiān)R“hospitalization”O(jiān)R“hospital admissions”O(jiān)R“emergency department visits”），限制研究對(duì)象為人群，非綜述。文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：入組關(guān)于細(xì)顆粒物污染與心血管疾病病死率或者發(fā)病率（包括門(mén)急診率和住院率）相關(guān)的隊(duì)列研究。入組的研究?jī)H包括英文文獻(xiàn)，且針對(duì)普通人群。排除標(biāo)準(zhǔn)：非人群研究、僅報(bào)道氣體污染物相關(guān)的研究、數(shù)據(jù)不完整的研究。陰性結(jié)果不作為排除標(biāo)準(zhǔn)。

作者貢獻(xiàn)：張泳巧進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，資料收集、整理，撰寫(xiě)論文及修訂；范中杰負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無(wú)利益沖突。