基于腦腸軸理論探討腸道菌群與帕金森病的相關(guān)性

劉金粉，吳宜駿，夏秋怡，孫靈芝

(1.山東中醫(yī)藥大學(xué)(經(jīng)十路校區(qū))，山東 濟(jì)南;2.臨沭縣中醫(yī)醫(yī)院，山東 臨沂；3.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，山東 濟(jì)南)

0 引言

我國(guó)65 歲以上老年人患本病的概率大約為1700/10 萬(wàn)，帕金森病在全人群中的發(fā)病率為0.3%[1]。近年來(lái)，有關(guān)于腦腸軸的理論研究大量涌現(xiàn)，它是指腦與腸道之間的相互影響，同時(shí)也是將腦與腸道聯(lián)系起來(lái)的雙向調(diào)節(jié)系統(tǒng)，這其中包括:胃腸道、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(Central nervous system，CNS)、自主神經(jīng)系統(tǒng)(Autonomic nervous system，ANS)、腸神經(jīng)系統(tǒng)(Enteric nervous system，ENS)、神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)等，通過(guò)神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)發(fā)揮作用[2]。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)帕金森病的發(fā)病機(jī)制以及臨床治療研究的不斷深入，證實(shí)了帕金森病等神經(jīng)系統(tǒng)病變與腦腸軸的交互作用具有相關(guān)性。下面我們嘗試從腦腸軸理論及從肝脾論治帕金森病的相關(guān)性，以期為帕金森病的臨床治療找到新的出路。

1 腦腸軸與帕金森病

1.1 腸道菌群與帕金森病的相關(guān)性

胃腸道感覺(jué)神經(jīng)沿迷走神經(jīng)、內(nèi)臟神經(jīng)和盆腔神經(jīng)3 條主要通路進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)[2]，這就決定了胃腸菌群的協(xié)調(diào)平衡與帕金森病等神經(jīng)系統(tǒng)疾患相互影響，在帕金森病患者的非運(yùn)動(dòng)癥狀中，消化道癥狀尤為突出，如許多帕金森病患者同時(shí)伴有胃腸蠕動(dòng)能力減弱、食欲減退、便秘等消化道癥狀，而帕金森病患者的消化道癥狀又極為重要的影響著患者的生存質(zhì)量，加大了治療帕金森病的難度。人體胃腸道內(nèi)存在大量有益菌群，種類(lèi)紛繁復(fù)雜，其基因總數(shù)約為人體基因數(shù)量的150倍[3]。Scheperjans 等[4]研究發(fā)現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組相比較，經(jīng)檢驗(yàn)得出實(shí)驗(yàn)組患者糞便中普氏菌減少了77.6%，并且發(fā)現(xiàn)PD 患者異常步態(tài)的嚴(yán)重程度與大腸桿菌的數(shù)量呈正相關(guān)關(guān)系。SCHEPERJANS 等人的研究還發(fā)現(xiàn)了富含普雷沃氏菌科的人帕金森病的發(fā)病率較其他人群低，且普雷沃氏菌科的高糞便豐度作為對(duì)于排除帕金森病的生物學(xué)標(biāo)志物具有重要意義。PD 患者的腸道，其結(jié)腸平滑肌的多巴胺含量明顯低于正常人水平，而人體中約50%的多巴胺右腸道所產(chǎn)生[5]。NIELSEN等[6]認(rèn)為幽門(mén)螺桿菌的感染人群比未感染者更易發(fā)生帕金森病。帕金森病患者胃腸運(yùn)動(dòng)障礙，或許提示了胃腸道炎癥的存在。多項(xiàng)研究均表明胃腸道功能與帕金森病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，調(diào)節(jié)胃腸道菌群與帕金森病的治療息息相關(guān)。

1.2 腦腸軸在帕金森病中的發(fā)病機(jī)制

腦腸軸是由神經(jīng)內(nèi)分泌和免疫因子介導(dǎo)的受心理、社會(huì)因素影響的大腦和胃腸道之間的一個(gè)雙相的調(diào)節(jié)系統(tǒng)。它包括3個(gè)層次: 第1 層次是腸神經(jīng)系統(tǒng)的局部調(diào)控；第2 層次是位于椎前神經(jīng)節(jié)接受和調(diào)控來(lái)自腸神經(jīng)系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)兩方面的信息；第3 層次是中樞神經(jīng)系統(tǒng)由腦的各級(jí)中樞和脊髓接受內(nèi)外環(huán)境變化時(shí)傳入的各種信息，經(jīng)過(guò)整合，再由植物神經(jīng)系統(tǒng)和神經(jīng)一內(nèi)分泌系統(tǒng)將其調(diào)控信息傳送到腸神經(jīng)系統(tǒng)或直接作用于胃腸效應(yīng)細(xì)胞[7]。腦腸軸系統(tǒng)通過(guò)迷走神經(jīng)、傳入神經(jīng)以及調(diào)節(jié)腦腸肽的分泌來(lái)影響著帕金森病的發(fā)生與發(fā)展。

2 中醫(yī)從肝脾論治帕金森病的研究

2.1 中醫(yī)從肝脾論治帕金森病的臨床經(jīng)驗(yàn)

祖國(guó)醫(yī)學(xué)認(rèn)為“百病多痰、怪病多痰”，祖國(guó)醫(yī)學(xué)認(rèn)為痰與頭搖肢顫的發(fā)生有關(guān)，痰熱內(nèi)蘊(yùn)，熱極生風(fēng)，從而導(dǎo)致肢體顫動(dòng)不止。而痰濕的生成與脾胃關(guān)系最為密切，脾胃受損，運(yùn)化水濕無(wú)力，導(dǎo)致痰濁阻于體內(nèi)，郁而化熱，擾動(dòng)筋脈不寧，顫動(dòng)不已?！端貑?wèn)·至真大要論》載：“諸風(fēng)掉眩，皆屬于肝”?！暗簟弊忠饧粗w震顫搖動(dòng)，屬于風(fēng)象，而肝為風(fēng)木之臟，風(fēng)盛則動(dòng)。痰熱與肝風(fēng)相夾為患，擾動(dòng)筋脈不寧。常治以平肝潛陽(yáng)熄風(fēng)、健脾豁痰止顫，臨床常用柴胡加龍骨牡蠣湯加減，其基本組成為：柴胡10g，黨參15g，茯苓15g，黃芩10g 桂枝6g，生龍骨15g，生牡蠣15g，清半夏9g，熟大黃5g，代赭石10g，玄參20g，麥冬20g，生地20g，大棗10g，生姜3g。方中，柴胡、黃芩調(diào)理肝脾；龍骨、牡蠣平肝熄風(fēng)；玄參、麥冬、生地滋陰增液，潛陽(yáng)熄風(fēng)；清半夏健脾化痰，和胃降逆；熟大黃清瀉腑熱，和胃氣；石菖蒲、郁金清熱化痰；全蝎舒筋活絡(luò)；炙甘草調(diào)和諸藥。以肝脾為辨證思路解決了許多臨床帕金森病的難題。

研究表明，中藥對(duì)調(diào)解腸道菌群平衡具有重大作用，中藥可通過(guò)影響腸道菌群結(jié)構(gòu)發(fā)揮健康促進(jìn)和疾病預(yù)防作用[8]。從現(xiàn)有的實(shí)驗(yàn)以及研究可知，不論是單一味中藥，還是某一味中藥的單一成分，或者是完整的中藥方劑，都對(duì)腸道菌群有著一定的良性調(diào)節(jié)作用[9]。中藥尚有保護(hù)胃腸道黏膜屏障的作用，使腸道菌群不致移位。中藥大多以口服的方式進(jìn)入人體，但藥物的有效成分需要經(jīng)過(guò)胃腸道的菌群代謝后才能有效的吸收，且腸道菌群對(duì)于藥物作用具有減毒作用，若藥物毒副作用較大，則腸道菌群具有減輕藥物毒性的作用。中藥通過(guò)對(duì)腸道菌群的影響，亦能改善帕金森病的癥狀。戴軍等[10]認(rèn)為帕金森病以肝脾受損，氣血虧虛，其基本病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí)，治療應(yīng)以補(bǔ)虛培本為主，平肝熄風(fēng)、活血化痰為原則，觀察溫膽益腦湯治療帕金森患者的臨床效果，臨床結(jié)果表明溫膽益腦湯聯(lián)合多巴絲肼治療帕金森病在一定程度上改良了帕金森病患者的認(rèn)知功能和基本生存能力。古青春等[11]認(rèn)為帕金森病的發(fā)病歸責(zé)于風(fēng)與痰，應(yīng)以熄風(fēng)化痰止顫為基本治療原則，但本病周期較長(zhǎng)，纏綿難愈，導(dǎo)致肝脾不足，故提出疏肝與培本，予疏肝養(yǎng)元止顫方兼顧疏肝、培本、熄風(fēng)3 個(gè)方面為治療原則。臨床效果較為顯著，尤其在改善運(yùn)動(dòng)癥狀的方面。胡劍秋等[12]總結(jié)熊輔信主任經(jīng)驗(yàn)，認(rèn)為本病是肝腎陰虛、木失所養(yǎng)、疏泄失司、氣血痰濁瘀滯，常用補(bǔ)陽(yáng)還五湯兼以祛風(fēng)除痰，治療本病的痰熱風(fēng)動(dòng)證型30 例，治療組總有效率超過(guò)90%，且不良反應(yīng)明顯少于對(duì)照組(P＜0.05)，服用安全度高，提高患者生存質(zhì)量。王汝鐸等[13]將對(duì)照組口服多巴絲肼治療，治療組用清心化痰湯聯(lián)合多巴絲肼治療；對(duì)照組和治療組有效率分別為71%、93.3%( P＜0.05)。

肝脾相關(guān)在中醫(yī)藥理論中占有重要地位，二者在生理和病理上聯(lián)系緊密。在生理上，古有唐容川《血證論》中所述“木之性土于疏泄食氣入胃全賴(lài)肝木之氣疏泄之而水谷乃化”。肝脾協(xié)作，共同參與飲食物的運(yùn)化。在病理上，則有“木郁土壅”之說(shuō)，肝氣郁結(jié)則中焦升降之氣亦能受累。反之，若脾胃疏泄不及，也可影響肝氣之舒暢條達(dá)，謂之“土壅木郁”。肝主疏泄的生理功能與調(diào)節(jié)下丘腦-垂體軸有關(guān)，中醫(yī)理論中的脾主運(yùn)化與胃腸功能相關(guān)，而以腦腸軸失衡為主要原因的胃腸疾病和神經(jīng)系統(tǒng)疾病，其中醫(yī)病機(jī)大多是肝失疏泄與脾失運(yùn)化，此即肝脾相關(guān)理論的現(xiàn)代西醫(yī)理論基礎(chǔ)是腦腸軸失衡。帕金森病的核心病機(jī)是痰熱風(fēng)動(dòng)，從平肝潛陽(yáng)熄風(fēng)、健脾豁痰止顫的角度治療帕金森病，收效甚佳。

現(xiàn)階段，西醫(yī)在治療帕金森病時(shí)主要采用左旋多巴替代療法，但卻無(wú)法真正阻止帕金森病的發(fā)展進(jìn)程，且西藥的療效在3～5年后就開(kāi)始衰減，不僅有較為嚴(yán)重的藥物副作用(厭食、惡心、頭暈、精神障礙及異動(dòng)癥等)，且長(zhǎng)期服用此類(lèi)藥物還會(huì)導(dǎo)致“開(kāi)關(guān)現(xiàn)象”、劑末現(xiàn)象和肌張力運(yùn)動(dòng)障礙等[14]。所以在帕金森病的診治過(guò)程中加入中醫(yī)藥的治療則顯得尤為重要。然而現(xiàn)如今的腦腸軸理論尚不完備，臨床運(yùn)用有所欠缺，積極研究腦腸軸與帕金森病之間的關(guān)系，對(duì)于日后制定新的帕金森病治療方案有重大意義。