低分子肝素注射液的研究進(jìn)展

諸逸菲，王純，馬維娜(通訊作者*)

(1.上海健康醫(yī)學(xué)院，上海；2.上海市嘉定區(qū)中心醫(yī)院，上海)

1 目前常用的低分子肝素

LMWHs 的藥理和臨床特性具有多樣性，可以分為低分子肝素鈉和低分子肝素鈣兩大類(lèi)。因其不同藥劑之間的等效性不一致，故LMWHs 不適合作為治療時(shí)相互換算的藥物[1]。目前，常用的低分子肝素有低分子肝素鈣注射液(速碧林)、依諾肝素鈉注射液(克賽)、達(dá)肝素鈉注射液(法安明)、低分子量肝素鈉注射液(齊征)等。

1.1 低分子肝素鈉

低分子肝素鈉結(jié)合了一價(jià)的鈉離子，具有防止血小板粘附和聚集，降低血液粘稠度，阻止凝血酶原轉(zhuǎn)變成凝血酶和對(duì)抗凝血酶等作用?？煽焖侔l(fā)揮抗血栓效果，且對(duì)凝血、纖溶系統(tǒng)影響較小[2]。低分子肝素鈉皮下注射時(shí)局部出血的不良反應(yīng)相對(duì)明顯。低分子肝素鈉皮下注射后3 小時(shí)達(dá)到血漿峰值，然后下降，但至24 小時(shí)仍可監(jiān)測(cè)，半衰期約3.5 小時(shí)，用藥期間抗Ⅱa 因子活性低于抗Xa 因子活性，皮下注射生物利用度接近98%。

1.2 低分子肝素鈣

低分子肝素鈣結(jié)合了二價(jià)鈣離子，其對(duì)鈣離子的親和力大于對(duì)鈉離子的親和力，相較于低分子肝素鈉不影響毛細(xì)血管的通透性，局部出血的副作用相對(duì)要輕一些。低分子肝素鈣皮下注射后3 小時(shí)達(dá)到血漿峰值，隨后逐漸下降，用藥后24 小時(shí)仍可監(jiān)測(cè)到，消除半衰期約3.5 小時(shí)，其半衰期比較長(zhǎng)，能夠有效的抑制血小板聚集和釋放[3]。

2 低分子肝素的作用機(jī)制

2.1 在腫瘤方面的作用機(jī)制

許多臨床研究顯示，LMWHs 具有一定的抗腫瘤作用。Minna 等[4]總結(jié)了現(xiàn)有的文獻(xiàn)，認(rèn)為其在抗腫瘤方面有多重作用機(jī)制：①抑制惡性腫瘤的增殖：LMWHs 抑制腫瘤細(xì)胞起源的內(nèi)皮細(xì)胞，干擾細(xì)胞的增殖。②抑制腫瘤浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移：LMWHs 可通過(guò)抑制乙酰肝素酶、抑制選擇素等機(jī)制抑制腫瘤的浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移。③抗腫瘤血管生成：LMWHs 通過(guò)促凝血分子激活凝血途徑，改變基因表達(dá)[5]。④誘導(dǎo)惡性腫瘤細(xì)胞的凋亡或分化。

2.2 在心血管方面的作用機(jī)制

急性心肌梗死的主要發(fā)病機(jī)制為粥樣硬化斑塊破裂使得血小板粘附、聚集， 從而形成血栓，引起心肌細(xì)胞缺氧缺血性壞死。LMWHs 對(duì)Xa 因子的強(qiáng)抑制作用， 可以減少出血癥狀，對(duì)纖維蛋白的溶解也起到較好作用， 還可以形成抗凝血復(fù)合物， 從而抑制凝血酶， 起到輔助提高溶栓治療效果的作用[6]。

2.3 在腎病方面的作用機(jī)制

腎病綜合征的發(fā)生機(jī)制目前還未明確，可能與基因突變、腎小球過(guò)濾屏障等有關(guān)。而腎病綜合征患者處于高凝狀態(tài)，會(huì)增加血栓風(fēng)險(xiǎn)，臨床上給予LMWHs 來(lái)增強(qiáng)Xa 的活性?？筙a 因子活性作為機(jī)體抗凝重要指標(biāo)，要使Xa /Ⅱa 比值高，才能提高抗凝效果，減小出血風(fēng)險(xiǎn)。黃喬木[7]等的研究表明低分子肝素對(duì)凝血酶、凝血活性因子X(jué)a 有較好的抑制作用，從而能明顯改善腎病綜合征高凝狀態(tài)，促進(jìn)腎功能改善。

3 臨床應(yīng)用

LMWHs 代表一組抗血栓和抗凝藥物，最初是在20 世紀(jì)80 年代為預(yù)防外科手術(shù)血栓而開(kāi)發(fā)的。如今，這些藥物在臨床上的適應(yīng)癥包括腫瘤治療、靜脈血栓形成、心血管疾病，以及腎臟性疾病[1]。

3.1 在腫瘤治療中的應(yīng)用

惡性腫瘤人群由于腫瘤侵襲血管等因素普遍血液高凝，是發(fā)生深靜脈血栓的高風(fēng)險(xiǎn)人群，靜脈血栓栓塞癥(VTE)會(huì)增高惡性腫瘤患者的病死率。近年來(lái)臨床研究不斷探索發(fā)現(xiàn)，與普通肝素(UFH)相比，低分子肝素鈉預(yù)防肺癌患者VTE 的效果更顯著，對(duì)動(dòng)脈血?dú)庵笜?biāo)、凝血功能指標(biāo)和血小板的影響小，有助于提高患者生存質(zhì)量。

臨床防治VTE 常采用抗凝藥物如肝素類(lèi)、磺達(dá)肝癸鈉等[8]，其中依諾肝素鈉在抗凝治療中被廣泛應(yīng)用，對(duì)惡性腫瘤化療后預(yù)防深靜脈血栓有著重要意義。魏朝暉[9]等對(duì)84 例惡性腫瘤化療患者實(shí)行普洛靜依諾肝素鈉預(yù)防性注射治療，結(jié)果表明依諾肝素鈉安全性高，能有效降低深靜脈血栓發(fā)生率。Carrier[10]等研究顯示用達(dá)肝素預(yù)防血栓，可以降低靜脈血栓栓塞或DVT 的發(fā)生率，顯著降低腹部肝癌手術(shù)后VTE的發(fā)生率。Van Matre[11]等研究顯示與普通肝素相比，使用低分子肝素能顯著降低臨床重要出血事件和癌癥危重患者肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥的發(fā)生率。

3.2 在心血管治療中的應(yīng)用

多項(xiàng)研究表明，早期應(yīng)用低分子肝素對(duì)急性心肌梗死患者溶栓治療效果較好，可提高急性心肌梗死患者冠狀動(dòng)脈的再通率，明顯縮短血管再通時(shí)間[12]。

陳先燕[13]對(duì)60 例急性心肌梗死患者使用低分子鈣注射液(速碧林)治療，其中對(duì)照組的患者使用擴(kuò)冠、服用阿司匹林等常規(guī)治療，而觀察組在此基礎(chǔ)上再進(jìn)行速碧林腹部皮下注射治療，觀察和對(duì)比兩組數(shù)據(jù)。研究證實(shí)了用速碧林治療后有顯著的抗凝效果，明顯提高了患者的預(yù)后效果，降低了并發(fā)癥的發(fā)生率。多婷婷[14]等研究出在急性心肌梗死患者介入治療前運(yùn)用低分子肝素鈣治療，治療結(jié)局較佳，對(duì)患者心功能的改善具有重大意義，且安全性較高。魏華偉[15]的研究顯示采用依諾肝素鈉治療急性心肌梗死的臨床療效顯著，安全性更高。Lazrak 等[16]探討并研究得出，由于LMWHs 療效可預(yù)測(cè)，使用方便，正在取代UFH 成為肺動(dòng)脈栓塞及不穩(wěn)定心絞痛的一線治療。

3.3 在腎病治療中的應(yīng)用

腎病綜合征是由于腎小球?yàn)V過(guò)膜對(duì)血漿蛋白通透性增高，濾過(guò)屏障受損，產(chǎn)生大量蛋白尿，引起一系列病理改變。腎病綜合征常伴有高凝狀態(tài)，在血液透析中長(zhǎng)期使用UFH抗凝，不但出血危險(xiǎn)性大，而且容易導(dǎo)致骨質(zhì)疏松和高脂血癥[17]。采用LMWHs 抗凝血液透析，輸血量少，對(duì)血小板影響小，出凝血時(shí)間恢復(fù)快，比UFH 更適合有出血傾向的患者[18]。

黃喬木[7]等將150 例腎病綜合征患者分為常規(guī)組和治療組，常規(guī)組接受潑尼松片治療，治療組在此基礎(chǔ)上給予低分子肝素4 100 IU 皮下注射，1 次/d，維持2 個(gè)月。然后對(duì)臨床療效、腎功能、不良反應(yīng)及抗Xa 因子活性進(jìn)行比較，結(jié)果顯示低分子肝素能較好地抑制凝血酶、凝血活性因子X(jué)a，從而能明顯改善腎病綜合征高凝狀態(tài)及其患者的腎功能，提升治療效果。

3.4 聯(lián)合用藥

LMWHs 與其他藥物聯(lián)用在臨床上能發(fā)揮更好的防治效果。莫智媛[19]對(duì)160 例行腫瘤切除術(shù)的惡性腫瘤婦女進(jìn)行研究得出，低分子肝素鈉聯(lián)合氣壓治療對(duì)婦科腫瘤術(shù)后患者進(jìn)行預(yù)防血栓治療，能夠有效改善患者血流狀態(tài)，預(yù)防深靜脈血栓(DVT)發(fā)生。王欣等[3]對(duì)64 例急性心肌梗死患者進(jìn)行觀察研究發(fā)現(xiàn)，尿激酶靜脈溶栓聯(lián)低分子肝素鈣治療急性心肌梗死的效果確切，能提高臨床治療效果和血管再通情況。Roberge 等[20]基于有限的證據(jù)研究得出，低分子肝素加小劑量阿司匹林可以降低有肺栓塞(PE)病史的女性的PE 和小于胎齡兒的患病率。

4 小結(jié)和展望

LMWHs 由于具有更低的分子量，更高的抗Xa，抗Ⅱa 比值，低分子肝素較普通肝素具有生物利用度高、皮下注射吸收好、口服易吸收、半衰期長(zhǎng)、不良反應(yīng)少、臨床效應(yīng)可預(yù)測(cè)性強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)，在臨床上得到了廣泛的應(yīng)用[21]。

LMWHs 還有很多研究前景，未來(lái)研究的方向包括評(píng)估低分子肝素在預(yù)防高危人群深靜脈血栓形成以及在妊娠、癌癥、肥胖、腎功能不全和兒童等情況下治療血栓形成的有效性[1]。隨著臨床上對(duì)低分子肝素的運(yùn)用越來(lái)越關(guān)注，低分子肝素將成為有潛力發(fā)展成為治療其他血栓相關(guān)疾病的新藥物。