血清淀粉樣蛋白A 對(duì)2 型糖尿病及其常見(jiàn)并發(fā)癥影響的研究進(jìn)展

孫麗華，張永莉

(延安大學(xué)附屬醫(yī)院東關(guān)分院，陜西 延安)

0 引言

據(jù)流行病報(bào)告顯示，老齡化的加劇和長(zhǎng)期不良的生活方式使2 型糖尿病的患病率從1980 年的0.67%飆升2013 年的10.4%，患病率可能繼續(xù)升高[1]。SAA 在感染、免疫等眾多領(lǐng)域廣泛研究，并被應(yīng)用于臨床輔助判斷疾病活動(dòng)期和恢復(fù)期等，SAA 對(duì)糖尿病及其并發(fā)癥的作用機(jī)制尚不明確，故不斷探索 SAA 在啟動(dòng)或加速疾病進(jìn)展的 機(jī)制，使其成為早期診斷指標(biāo)和靶向治療的位點(diǎn)之一。本文主要從SAA 的概述、SAA作用于糖尿病及4 種常見(jiàn)并發(fā)癥可能機(jī)制這2 大方面進(jìn)行綜述。

1 SAA 的概述

SAA 被分離、命名已有50 多年歷史了，各生物的 SAA 基本結(jié)構(gòu)并不完全相同，在進(jìn)化的過(guò)程中具有顯著保守性，但在人類(lèi) SAA 發(fā)生了多種較小的變異。人類(lèi)的 SAA 基因都含有4 個(gè)外顯子和3 個(gè)內(nèi)含子的相同結(jié)構(gòu)，并且SAA 家族聚集在一個(gè)160 kb 內(nèi)11 p15.1 染色體區(qū)域，其包括急性期基因SAA1 和 SAA2，偽基因 SAA3 及結(jié)構(gòu)基因 SAA4[2]。SAA 的單體由4 個(gè)α 螺旋體及 C-結(jié)構(gòu)域構(gòu)成，螺旋1 和螺旋3 具有親水性和疏水性，可與螺旋2、螺旋4 相互作用，也可形成特殊的凹形疏水表面與脂蛋白結(jié)合，主要是高密度脂蛋白膽固醇( HDL)[3]。SAA 可作為一個(gè)樞紐，一邊連接 HDL，一邊通過(guò)C-結(jié)構(gòu)域與糖胺聚糖連接，在動(dòng)態(tài) HDL 平臺(tái)上介導(dǎo)各種蛋白質(zhì)、脂類(lèi)和蛋白聚糖之間的相互作用，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、運(yùn)輸?shù)?。SAA 還與許多其他不同的配體相互作用，如膽固醇、視黃醇、硫酸肝素蛋白聚糖、金屬離子、各種蛋白質(zhì)等，從而使 SAA 參與視黃醇轉(zhuǎn)運(yùn)、調(diào)節(jié)先天免疫以及動(dòng)脈粥樣硬化和某些癌癥等多種疾病[4]。SAA 屬于載脂蛋白家族中的高度異質(zhì)類(lèi)蛋白，是一種急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，當(dāng)機(jī)體受到細(xì)菌、病毒、腫瘤等炎癥刺激后引起單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等釋放炎癥因子腫瘤壞死因子(TNF)、白細(xì)胞介素6(IL-6)等作用于 SAA 表達(dá)通路，使其在4-6 小時(shí)內(nèi)可迅速升高約1000 倍。

2 SAA 與2 型糖尿病(DM)

2.1 2 型糖尿病是以胰島素抵抗為主逐漸進(jìn)展為胰島素缺乏的一種糖尿病類(lèi)型，故認(rèn)為胰島素抵抗可能是多數(shù)2 型糖尿病發(fā)病的始發(fā)因素。胰島素抵抗的發(fā)病機(jī)制至今未闡明，目前被廣泛認(rèn)可的機(jī)制是脂質(zhì)超載和炎癥反應(yīng)這兩個(gè)論點(diǎn)：一方面，脂肪細(xì)胞增大導(dǎo)致血液循環(huán)中游離脂肪酸(FAA)及其代謝產(chǎn)物水平增高，這些物質(zhì)在非脂肪細(xì)胞主要是肌細(xì)胞、肝細(xì)胞、胰島β 細(xì)胞內(nèi)大量沉積，從而抑制胰島信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)；另一方面，增大的脂肪細(xì)胞可促進(jìn)巨噬細(xì)胞分泌TNF、IL-6 等炎癥因子，進(jìn)一步通過(guò) Jun 氨基酸激酶(JNK)阻斷骨骼肌內(nèi)胰島信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，兩者相互交叉，相互補(bǔ)充。另外，2型糖尿病是免疫系統(tǒng)長(zhǎng)期活躍導(dǎo)致慢性炎癥的疾病，2 型糖尿病的發(fā)展過(guò)程中，可能存在先天性免疫、獲得性免疫或兩者的異常相互影響，但免疫細(xì)胞在炎癥和脂質(zhì)代謝的啟動(dòng)部位、相互作用還未被完全了解[5]。

2.2 SAA 在脂質(zhì)代謝方面對(duì)胰島素抵抗的影響

早期研究表明SAA 可通過(guò)影響脂質(zhì)代謝參與胰島素抵抗的進(jìn)程。目前關(guān)于 SAA 對(duì)脂質(zhì)代謝影響多集中于HLD- C、低密度脂蛋白膽固醇( LDL- C)，進(jìn)而影響心腦血管等，對(duì)于直接影響甘油三酯(TG)及脂肪酸的研究報(bào)道相對(duì)較少。SAA可通過(guò)以下四種作機(jī)制影響脂肪組織脂質(zhì)代謝[6-8]：(1)SAA可使過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體α(PPARα)、膽固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1 c( SREBP-1 c)、CCAAT/增強(qiáng)子結(jié)合蛋白a(C/EBPa)等與脂肪細(xì)胞儲(chǔ)存相關(guān)的重要轉(zhuǎn)錄因子的基因表達(dá)降低，使脂肪細(xì)胞存儲(chǔ)能力下降；(2)SAA 可使與脂肪生成相關(guān)主要酶如甘油醛-3-磷酸脫氫酶(G3 PDH)、脂肪合成酶(FAS)的基因表達(dá)減少，使得游離脂肪酸的消耗受抑制；(3)SAA 通過(guò)磷酸化激素敏感脂肪酶( HSL)和通過(guò)細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(ERK)、蛋白激酶 A( PKA)依賴(lài)途徑下調(diào)包被蛋白來(lái)誘導(dǎo)脂肪分解，增加游離脂肪酸的生成；(4)葡萄糖作為合成甘油磷酸鹽的重要原料之一，而甘油磷酸鹽可合成甘油三酯的骨架結(jié)構(gòu)，當(dāng)SAA 通過(guò)降低脂肪細(xì)胞中葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4(GLUT4)的表達(dá)使葡糖糖攝取減少時(shí)，可能會(huì)導(dǎo)致脂肪細(xì)胞儲(chǔ)備下降。由此可知，SAA 通過(guò)增加游離脂肪酸合成、減少消耗，降低脂肪細(xì)胞儲(chǔ)備能力，使游離脂肪酸增加，導(dǎo)致胰島素抵抗。

2.3 SAA 在炎癥反應(yīng)方面對(duì)胰島素抵抗的影響

研究顯示包括SAA 在內(nèi)的多種炎癥指標(biāo)與胰島素抵抗及糖尿病相關(guān)[9][10]。評(píng)估 SAA 對(duì)胰島素抵抗?jié)撛谟绊憰r(shí)發(fā)現(xiàn)應(yīng)用重組人類(lèi) SAA 處理的3 T3- L1 脂肪細(xì)胞可減弱胰島素敏感性、上調(diào) JNK、下調(diào)胰島素受體底物- 1( IRS-1)的酪氨酸激酶磷酸化和 GLUT4 的表達(dá)，用JNK 抑制劑對(duì)細(xì)胞進(jìn)行預(yù)處理，則胰島素抵抗可部分恢復(fù)，從而證實(shí)了 SAA 可能是胰島素抵抗的一個(gè)標(biāo)志物。SAA 可通過(guò)以下四種作機(jī)制參與炎癥反應(yīng)：1.SAA 可通過(guò)激活脂肪細(xì)胞、免疫細(xì)胞中的 NF- kB 和 MAPK 信號(hào)通路( p44/42，p38 和 p46- JNK)增加脂肪細(xì)胞產(chǎn)生 IL-6、IL-8、趨化因子(MCP-1)和免疫細(xì)胞產(chǎn)生 IL-6、IL-8、TNFa 等炎癥介質(zhì)，從而產(chǎn)生胰島素抵抗[7]；2.Tanis 作為SAA 的結(jié)合受體，在糖尿病患者骨骼肌和脂肪組織中Tanis 的基因表達(dá)與SAA 呈正相關(guān)，故SAA 可能使Tanis 受體過(guò)表達(dá)而降低了葡萄糖攝取，減少基礎(chǔ)糖原和胰島素刺激的糖原合成，減弱了胰島素對(duì)PEPCK 基因表達(dá)的抑制作用[11-12]；3.SAA 可與甲酰肽樣受體1(FPRL-1)結(jié)合后可激活 NF-κB 和PPARγ 進(jìn)而上調(diào)基質(zhì)MMPs 等進(jìn)而介導(dǎo)促炎反應(yīng)[13]；4.SAA 作為脂肪細(xì)胞分泌的促炎癥脂肪因子之一，可引起單核-巨噬細(xì)胞等分泌釋放炎癥因子，使炎癥細(xì)胞驅(qū)化、聚集于肝臟、脂肪組織、骨骼肌，產(chǎn)生胰島素抵抗[14]。肥胖、缺乏運(yùn)動(dòng)、吸煙、飲食習(xí)慣、心理壓力、感染等被認(rèn)為是先天免疫系統(tǒng)的激活因子，可導(dǎo)致慢性低度炎癥，長(zhǎng)期的微炎癥和內(nèi)在免疫系統(tǒng)活化的狀態(tài)與糖尿病的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)[15]，SAA對(duì)不同類(lèi)型的免疫細(xì)胞(T 細(xì)胞、B 細(xì)胞、NK 細(xì)胞等)的作用有待進(jìn)一步研究。

3 SAA 與糖尿病腎病(DN)

糖尿病腎病是2 型糖尿病常見(jiàn)并發(fā)癥之一，是終末期腎病的主要原因。目前臨床上主要用腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)和尿白蛋/肌酐比值(AER)對(duì)糖尿病腎病進(jìn)行診斷及分期，但約有20%的2 型糖尿病患者在使用ACEI/ARB 類(lèi)藥物后即使發(fā)展到3 期或以上的 CKD 仍可保持正常蛋白尿。AER 和GFR 的變化逐漸被認(rèn)為是糖尿病CKD 的補(bǔ)充而非強(qiáng)制性表現(xiàn)，故早期糖尿病腎病應(yīng)被更加重視[16]。研究發(fā)現(xiàn)SAA 與尿白蛋白呈顯著正相關(guān)， 提示 SAA 與 DN 嚴(yán)重程度相關(guān)[17]。SAA 引起DN 可能的機(jī)制如下：(1)SAA 可能是足細(xì)胞炎癥基因轉(zhuǎn)錄的重要調(diào)控因子，其可上調(diào)足細(xì)胞促炎基因如 C3、Ccl2、 Ccl5、 Itgb2、 Il1 rn、 Cxcl1 的 表 達(dá)，使 得 足 細(xì) 胞 通 過(guò)NF- KB 通路促進(jìn)了趨化因子和細(xì)胞因子的生成[18]。(2)SAA增加可能是足細(xì)胞內(nèi)JAK2 信號(hào)傳導(dǎo)的結(jié)果和原因，形成惡性循環(huán)，并且發(fā)現(xiàn)腎臟中存在的主要是局部產(chǎn)生SAA3，而不是全身產(chǎn)生的SAA1 與SAA2[19]。(3)SAA 能在調(diào)理素作用下增加中性粒細(xì)胞的氧代謝率，使活性氧產(chǎn)生增加對(duì)微血管損傷；(4)SAA 可引起反應(yīng)性系統(tǒng)性淀粉樣變性，長(zhǎng)期升高的循環(huán) SAA 會(huì)形成淀粉樣纖維而沉積在腎小球內(nèi)，從而造成不可逆轉(zhuǎn)的腎臟結(jié)構(gòu)損傷，將SAA 水平降低到參考范圍內(nèi)的治療可防止淀粉樣蛋白沉積的進(jìn)一步積累，可導(dǎo)致淀粉樣蛋白退化并且改善與淀粉樣蛋白相關(guān)的器官功能障礙，顯著提高長(zhǎng)期生存率[20]。Brad P.等人[21]對(duì)2 型糖尿病和 DKD 患者的縱向隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn)血清 SAA 水平越高，死亡和終末期腎病的風(fēng)險(xiǎn)越高，認(rèn)為 SAA 可成為非常有價(jià)值的 DKD 靶向性生物標(biāo)志物。

4 SAA 與糖尿病視網(wǎng)膜病變病(DR)

AAO 在最新的DR 臨床指南顯示DR 已經(jīng)成是成年人視力損害的主要原因。目前臨床上常用眼底照相篩查，主要根據(jù)微血管病變將 DR 分為非增殖期視網(wǎng)膜病變( NPDR)與增殖期視網(wǎng)膜病變( PDR)。對(duì)角膜、房水、玻璃體、視網(wǎng)膜這些研究樣本利用蛋白質(zhì)組學(xué)方法分析顯示包括SAA 在內(nèi)的幾種物質(zhì)具有良好的特征，可作為DR 的生物標(biāo)志物[22]。一項(xiàng)研究[23]顯示與對(duì)照組糖尿病患者相比較，NPDR 和PDR 組患者血清及玻璃體腔內(nèi)SAA 水平均隨著視網(wǎng)膜病變的加重進(jìn)一步升高，并且發(fā)現(xiàn)血清中SAA 水平與病程、肥胖、血糖、血脂和微血管病變相關(guān)，提示 SAA 可能參與了 DR 疾病的發(fā)生、發(fā)展，并與病情的嚴(yán)重程度成正比，使SAA 水平的檢測(cè)成為DR 的早期診斷和藥物干預(yù)的潛在依據(jù)。目前關(guān)于SAA 與DR 多為相關(guān)性研究，對(duì)于SAA 引起DR 的機(jī)制研究甚少，可能的機(jī)制是SAA 可能通過(guò)刺激內(nèi)皮細(xì)胞及單核細(xì)胞中細(xì)胞因子的表達(dá)，加劇血栓形成，并和內(nèi)臟脂肪素協(xié)同促進(jìn)TNF-α 分泌，三種物質(zhì)的異常表達(dá)促進(jìn)了眼內(nèi)動(dòng)脈重塑和新生內(nèi)膜的生長(zhǎng)作用，加速疾病的進(jìn)展[24]。目前認(rèn)為糖尿病視網(wǎng)膜病變不只是一種微血管并發(fā)癥，視網(wǎng)膜微血管系統(tǒng)與神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)有密切的關(guān)系，并且前者可能后者控制，但SAA 是如何作用于糖尿病患者的神經(jīng)元、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞而促進(jìn)DR 進(jìn)展仍然不確定，可能是通炎癥反應(yīng)相互溝通[25]。

5 SAA 與糖尿病大血管病變

糖尿病患者較正常人更易發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化，并且發(fā)展迅速，導(dǎo)致心腦血管意外事件發(fā)生率大大增加。動(dòng)脈粥樣硬化由脂質(zhì)代謝、炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)、免疫反應(yīng)等多個(gè)復(fù)雜因素和環(huán)節(jié)所致。目前關(guān)于 SAA 與大血管病變的研究較多，長(zhǎng)期升高的 SAA 會(huì)增加小鼠的動(dòng)脈粥樣硬化，即使伴隨 SAA 增加的短期炎癥反應(yīng)也可能增加心腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)[26]。SAA 引起大血管病變的機(jī)制如下：(1)SAA 可與動(dòng)脈硬化斑塊周?chē)膬?nèi)皮細(xì)胞及單核巨噬細(xì)胞等細(xì)胞表面的 Toll 樣受體TLR2、TLR4、以及 FPRL1 相結(jié)合，激活下游相關(guān)的級(jí)聯(lián)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路如NF- KB 信號(hào)通路、 JNK/ AP-1 信號(hào)通路，活化核轉(zhuǎn)錄因子，啟動(dòng)相關(guān)靶基因的轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)炎癥相關(guān)細(xì)胞因子表達(dá)[13]；(2)SAA 可與巨噬細(xì)胞表面的清道夫受體受體 B1( SR- B1)和CD36 相結(jié)合，激活下游的 JNK 及 P38 MAPK 信號(hào)通路，上調(diào) IL-1、IL-8、IL-23、TNF-α 等炎癥相關(guān)因子的表達(dá)[27-28]，炎癥因子促進(jìn)單核巨噬細(xì)胞的粘附、遷徙，加速動(dòng)脈硬化的進(jìn)展；(3)動(dòng)脈硬化斑塊內(nèi) IL-6、TNF-α 隨 SAA 升高而升高，一方面 IL-6 可導(dǎo)致組織缺氧和自由基產(chǎn)生增加，激發(fā)氧化應(yīng)激，致血管內(nèi)皮功能失調(diào)，TNF-α 可直接損傷內(nèi)皮細(xì)胞，使其通透性增加，消弱了內(nèi)皮細(xì)胞的屏障功能，另一方面二者可協(xié)同進(jìn)一步增強(qiáng)對(duì)巨噬細(xì)胞的趨化作用和吞噬作用，從而加速動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生；(4)SAA 可能通過(guò)自身或上調(diào)驅(qū)化黏附相關(guān)因子單核細(xì)胞趨化蛋白(MPC-1)及血管細(xì)胞粘附分子(VCAM-1)的表達(dá)驅(qū)化、誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞至病變區(qū)域吞噬異常沉積的脂質(zhì)成為泡沫細(xì)胞，加速斑塊形成[29-30]；(5)SAA 可促進(jìn)膽固醇酯水解酶的增加，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)游離膽固醇的增加，并且 SAA 會(huì)降低巨噬細(xì)胞 ACAT 的活性，這促進(jìn) SAA 置換與 HDL 結(jié)合的 Apro1，形成 SAA/ HDL 復(fù)合物，從而抑制膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運(yùn)，加速巨噬細(xì)胞的吞噬清除能力，增加泡沫細(xì)胞的形成，使脂質(zhì)在病變區(qū)域沉積[4]；(6)SAA 可誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞的表型從靜止收縮型向合成增殖型轉(zhuǎn)變，合成增殖型的平滑肌細(xì)胞影響動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和增殖，對(duì)局部組織重塑起重要作用[31]；(7)SAA 可通過(guò)誘導(dǎo)金屬蛋白酶9(MMP-9)的表達(dá)，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)的降解，從而影響粥樣斑塊的穩(wěn)定性[32]。上述表明SAA 在大血管病變中發(fā)揮重要作用，可作為的大血管病變的標(biāo)志物之一。

6 SAA 與糖尿病周?chē)窠?jīng)病變(DPN)

DPN 是糖尿病常見(jiàn)并發(fā)癥之一，隨著病情進(jìn)展，甚至可能導(dǎo)致足部潰瘍及截肢。目前臨床主要采用電生理檢查、多種感覺(jué)檢查、影像學(xué)檢查及血清學(xué)等多種手段，但對(duì)早期診斷欠佳。研究顯示細(xì)胞因子、驅(qū)化因子、Toll 樣受體、淋巴細(xì)胞等通過(guò)多種慢性炎癥通路對(duì)DPN 的進(jìn)展產(chǎn)生不同的影響。目前認(rèn)為DPN 發(fā)病機(jī)制主要是由高血糖癥引發(fā)的代謝通路(如多元醇通路、己糖胺通路、蛋白激酶 C(PKC) 通路等) 導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)氧化還原，以及糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)的堆積等[33]，AGEs 作為SAA 的受體之一，但關(guān)于DPN 患者的研究甚少，SAA 是否作用于代謝通路、引起AGEs 堆積尚不確定，有待進(jìn)一步研究。

綜上，SAA 主要通過(guò)調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、介導(dǎo)炎癥反應(yīng)導(dǎo)致胰島素抵抗參與2 型糖尿病的發(fā)生發(fā)展。SAA 是否可通過(guò)免疫系統(tǒng)對(duì)糖尿病產(chǎn)生影響有待進(jìn)一步研究。眾所周知，胰島素抵抗與糖尿病各種并發(fā)癥有密切的聯(lián)系，可進(jìn)一步促進(jìn)疾病發(fā)展。另外，SAA 對(duì)于血管相關(guān)并發(fā)癥影響較大，通過(guò)多個(gè)信號(hào)通路介導(dǎo)細(xì)胞因子釋放，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)和代謝異常，主要表現(xiàn)為血管通透性改變、脂質(zhì)或淀粉樣物質(zhì)沉積、血管重塑等。目前對(duì)于SAA 直接導(dǎo)致神經(jīng)變性研究很少，SAA 是如何對(duì)神經(jīng)細(xì)胞、膠質(zhì)細(xì)胞等產(chǎn)生作用需要更多的研究證明。由于糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)病是復(fù)雜而緩慢的過(guò)程，不能排除其他因素與SAA 相互作用，目前SAA 還沒(méi)有被廣泛接受作為有效的生物標(biāo)志物來(lái)監(jiān)測(cè)糖尿病及其并發(fā)癥以及評(píng)估嚴(yán)重程度等，隨著對(duì)其基礎(chǔ)研究的不斷深入，SAA 有希望為2 型糖尿病及其并發(fā)癥的早期診斷、靶向治療提供更多新的思路。