基于凈效益回歸框架的胰島素類似物與人胰島素治療2型糖尿病的成本-效果分析

鄧丹 明鑫 尹錦 王怡 錢妍

摘 要 目的：比較胰島素類似物與人胰島素治療2型糖尿病的成本-效果，減輕患者疾病經濟負擔，同時為非隨機化的藥物經濟學研究提供新思路。方法：采用重慶市某三級甲等醫(yī)院的回顧性數(shù)據，共納入533例2型糖尿病患者為研究對象，通過傾向性評分匹配平衡組間差異，構建凈效益回歸框架來分析胰島素類似物與人胰島素治療2型糖尿病的成本-效果。結果：兩種治療方案的療效與成本存在正向關系——胰島素類似物的療效優(yōu)于人胰島素，兩者總有效率相差14.5%;相應的治療成本也是胰島素類似物高于人胰島素，平均總成本相差960.3元。每增加1個單位臨床效果（即總有效率），胰島素類似物組患者需要比人胰島素組多花費66.23元。凈效益回歸分析結果顯示，患者選擇治療方案的支付意愿臨界值為16 947.5元。結論：當患者的最大支付意愿大于16 947.5元時，適宜選擇胰島素類似物治療方案;反之，則適宜選擇人胰島素治療方案。傾向性評分技術應用于凈效益回歸分析可以為非隨機化藥物經濟學拓寬可用數(shù)據的來源。

關鍵詞 2型糖尿病;人胰島素類似物;人胰島素;傾向性評分匹配;凈效益回歸框架;成本-效果分析

ABSTRACT ? OBJECTIVE： To compare the cost-effectiveness of insulin analogues and human insulin in the treatment of type 2 diabetes mellitus， to reduce economic burden of patients， and to provide new ideas for non-randomized pharmacoeconomic research. METHODS： Retrospective data of a Third-grade Class-A hospital were adopted and 533 patients with type 2 diabetes were taken as object to balance the difference between groups through propensity score matching， and construct net-benefit regression framework so as to analyze the cost-effectiveness of insulin analogues and human insulin in the treatment of type 2 diabetes mellitus. RESULTS： There was a positive relationship between the efficacy and cost of the two therapeutic schemes， i.e. insulin analogues were more effective than human insulin， and the difference of total effective rate between the two schemes was 14.5%. The corresponding treatment cost of insulin analogues was higher than that of human insulin， and the average total cost difference was 960.3 yuan. The cost of insulin analogues was 66.23 yuan more than that of human insulin for each additional unit of clinical effect （total effective rate）. Results of net-benefit regression analysis showed that critical value of willingness to pay of therapy plan was 16 947.5 yuan. CONCLUSIONS： When the willingness to pay is more than 16 947.5 yuan， the insulin analogue scheme is suitable; on the contrary， the human insulin analogue scheme is suitable. The propensity scoring technology used for the net-benefit regression analysis can broaden the source of avaliable data for non-randomized pharmacoeconomic evaluation.

KEYWORDS ? Type 2 diabetes mellitus; Insulin analogues; Human insulin; Propensity scoring matching; Net-benefit regression framework; Cost-effectiveness analysis

糖尿病是一種以高血糖為特征的臨床常見疾病[1]。據國際糖尿病聯(lián)盟統(tǒng)計，2019年全球成年糖尿病患者約有4.63億，該數(shù)字于2045年將可能達到7億[2]。而中國作為全球人口大國，糖尿病患者人數(shù)高達1.164億[3]，是世界上糖尿病患者最多的國家，且發(fā)病態(tài)勢急速攀升[4]。作為一種慢性疾病，糖尿病病程長、并發(fā)癥多、醫(yī)療資源耗費巨大，給患者帶來了沉重的健康和經濟負擔[5]。其中，作為主要經濟負擔來源的直接醫(yī)療費用，其發(fā)展態(tài)勢近年來已經超過同期國內生產總值的年均增長速度[6]。因此，藥物經濟學的評估對糖尿病治療的重要性不言而喻[7]。糖尿病患者中，2型糖尿病患者占比最大，約達90%以上[8]。2型糖尿病患者在治療時若口服降糖藥效果不佳或存在口服藥禁忌，則需使用胰島素治療;尤其是病程較長時，胰島素治療可能是最主要的控糖措施[9]。臨床常用胰島素包括胰島素類似物與人胰島素等，相較于人胰島素，胰島素類似物在降低夜間低血糖發(fā)生風險與重癥低血糖方面凸顯出較強的優(yōu)勢，但其藥物成本也相應地明顯更高[7]。因此，醫(yī)師與患者在治療時需要從療效與經濟性兩方面綜合考慮，選擇出合適的治療方案。本研究采用回顧性數(shù)據，通過傾向性評分匹配平衡組間差異，構建凈效益回歸框架（Net-benefit regression framework，NBRF）來分析胰島素類似物與人胰島素治療2型糖尿病的成本-效果，以期減輕患者疾病經濟負擔，提高患者治療依從性，進而實現(xiàn)醫(yī)療衛(wèi)生資源的合理配置與高效利用。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取于2012年1月-2017年1月在重慶市某三甲醫(yī)院就診的5 217例2型糖尿病出院患者，通過納排標準的篩選，納入533例患者作為研究對象。其中，接受胰島素類似物治療的患者有349例，記為A組;接受人胰島素治療的患者有184例，記為B組。針對兩組患者的基本信息與用藥情況，進行回顧性研究。

1.1.1 納入標準 ①參照《中國2型糖尿病防治指南》（2017年版）的糖尿病判斷標準，患者符合下列3項中任何1項即可診斷為2型糖尿?。翰秃?小時血糖（2 hPBG）≥11.1 mmol/L（200 mg/dL）、空腹血糖（FBG）≥ 7.0 mmol/L（126 mg/dL）、有糖尿病癥狀且隨機血糖≥11.1 mmol/L（200 mg/dL）;②治療用藥為胰島素類似物或者人胰島素的患者;③患者患病時長為5～10年;④患者通過飲食或運動等方式治療但療效不佳。

1.1.2 排除標準 ①1型糖尿病患者;②心腦血管疾病患者;③認知功能障礙者;④患有非常嚴重的胃腸道疾病者;⑤中重度神經病變者;⑥孕婦或哺乳期婦女;⑦肝、腎功能不全者。

1.2 數(shù)據收集

本研究數(shù)據包含：患者治療所花費的成本數(shù)據、療效數(shù)據、疾病信息和個人基本人口學信息。成本數(shù)據來源于患者治療期間醫(yī)療機構所記錄的全部衛(wèi)生資源的消耗。疾病信息包括患者入院時病情嚴重程度、是否患有其他慢性疾病、住院治療時間等。個人基本人口學信息包括年齡、性別、婚姻狀況等。

療效數(shù)據判斷標準：（1）無效——患者經過治療后的尿糖、血糖下降程度未達到標準水平，疾病癥狀無明顯改善。（2）有效——患者經過治療后血糖較治療前下降10%以上、2 hPBG<10.0 mmol/L（180 mg/dL）或者FBG<8.3 mmol/L（150 mg/dL），疾病癥狀與治療前比較有明顯改善。（3）顯效——患者經過治療后血糖較治療前下降30%以上、2 hPBG<8.3 mmol/L（150 mg/dL）或FBG<7.2 mmol/L（130 mg/dL），疾病癥狀基本消失。以有效率和顯效率之和作為總有效率。

1.3 研究方法

1.3.1 基于一般化加速建模（GBM）的傾向性評分匹配 為消除觀察性研究中混雜因素的影響，通過GBM估算出傾向值，并進行傾向性評分匹配，入選相應樣本作為成本-效果分析的最終研究對象。GBM算法作為一種非參數(shù)方法，能夠自適應地進行傾向性評分匹配，而不用預設特定的模型[10]。這個特點使其在應用于未知數(shù)據結構時可以達到較低的預測誤差。本研究以GBM算法替代Logistic回歸，以估計傾向值進行0.25 σ卡尺內最鄰近匹配，從而消除A、B兩組患者在觀測協(xié)變量（個人基本人口學信息和疾病信息）不一致情況下的影響。協(xié)變量均衡性檢驗采用標準化偏差法（SD）[11]。

1.3.2 構建NBRF 為解決增量成本-效果比（ICER）分析結果的不確定性，通常采用NBRF實現(xiàn)對ICER指標的區(qū)間估計[12-13]。ICER通常用于藥物經濟學中比較2種及以上治療方案的經濟性[14]，其公式為：

ICER=（C1-C0）/（E1-E0）

其中，C1和C0分別表示A組和B組的成本，E1和E0分別表示效果。ICER的判斷標準為：設定單位健康收益的最大支付意愿（WTP）為λ，當一個方案相較于另一個方案的ICER低于λ時，則表明該方案經濟性更佳。假設A、B兩組的成本之差用ΔC表示，效果之差用ΔE表示，則可用公式表示為：

ΔC/ΔE≤λ

實際上，研究通常采用每組的平均成本和平均效果來計算ICER，即：

ICE[R] =（C1-C0）/（E1-E0）

雖然關于ICER估計的統(tǒng)計學方法在不斷進步，但它依然有自身的限制，表現(xiàn)為當兩組平均效果接近于一致，即limf（E1-E0）=0時，比率不再具有連續(xù)性。為解決該問題，本文采用最大支付意愿λ來進行標量變換，可用公式（式中的NMB表示凈效益）表示為：

NMB=λ（E1-E0）-（C1-C0）

由此可以得出：

NMBi=λ（Ei-Ci）

同時，凈效益分析也可以將患者的疾病特征和人口學特征通過構建線性回歸模型的方式來控制其對凈效益的影響，從而得出治療方案的差異對凈效益的影響。其回歸模型結構為：

NMBi=β0+[∑][j=1][p]θjxij+β1ti+ti[∑][j=1][p]γjxij+εi

式中，NMBi表示凈效益，[∑][j=1][p]θjxij表示各協(xié)變量對凈效益的影響，β1表示不同治療方案對凈效益的影響，ti表示不同治療方案的啞變量，ti[∑][j=1][p]γjxij表示各協(xié)變量與治療方案的交叉項，β0為方程截距（常量），εi表示隨機誤差。

本文運用GBM算法進行傾向值匹配，能夠將多維協(xié)變量對凈效益的影響簡化為一維傾向值對凈效益的影響，從而平衡組間差異，消除兩組患者協(xié)變量不一致的情況，更簡潔地反映其因果效應。因此，可以將傾向值作為自變量引入回歸模型中，以此來說明各協(xié)變量對凈效益的影響。本文構建模型的基本結構為：

λEi-Ci=β0+β1ti+β2（Ps）i+εi

其中，（Ps）i表示不同治療方案的傾向值。效果Ei為分類指標，分為無效、有效、顯效等3類。考慮到患者經濟能力不同造成的最大支付意愿λ存在差異，本文在凈效益回歸分析時，通過模擬不同范圍λ的取值進行分析。

該模型的判定標準為：當β1>0時，B組方案比A組方案更經濟;當β1<0時，A組方案比B組方案更經濟;當β1≈0時，兩組方案的經濟性相當。

1.3.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 22.0軟件進行統(tǒng)計學分析。服從正態(tài)分布的計量資料用均數(shù)±標準差（x±s）表示并進行t檢驗，不服從正態(tài)分布的計量資料用四分位數(shù)間距[P50（P25，P75）]表示并進行秩和檢驗;計數(shù)資料用百分數(shù)（%）表示并進行χ2檢驗。P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 傾向性評分匹配結果

在個人基本人口學信息如性別、醫(yī)保類別、婚姻狀況、年齡等方面，兩組患者的差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;在個人疾病信息如入院病情嚴重程度、是否患其他慢性病、用藥時長方面，兩組患者的差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），由此可見基線資料在兩組患者之間存在不均衡的情況。采用GBM算法估計傾向值，并進行0.25 σ卡尺內最鄰近匹配，結果共145對樣本匹配成功，匹配后組間差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），詳見表1。與匹配前相比，匹配后變量的標準化偏差大幅度減小，整體逼近于0，且大部分變量的標準化偏差<10%，詳見圖1。

2.2 臨床效果分析結果

從臨床效果來看，A組的總有效率為58.6%，B組的總有效率為44.1%，A組顯著高于B組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），詳見表2。

2.3 成本分析結果

患者的疾病成本包括3個方面：間接成本、直接醫(yī)療成本與無形成本。其中，間接成本是指患者由于傷殘或疾病不能進行正常的社會生產，從而造成的生產力損失;直接醫(yī)療成本是指患者在疾病治療期間所消耗的醫(yī)療資源成本，主要包括醫(yī)護人員的勞動、藥物的費用等;無形成本通常指患者本身所承受的身體和心理方面的創(chuàng)傷，一般不單獨測量，可以忽略。為了方便計算，本文參照人力資本法計算間接成本，用患者的住院天數(shù)乘以重慶市居民日平均收入（詳見表3）得到;選用患者的住院總費用作為直接醫(yī)療成本;無形成本忽略不計。經統(tǒng)計計算，B組患者的總成本、間接成本和直接醫(yī)療成本均顯著低于A組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05），詳見表4。

2.4 ICER分析結果

本研究結果顯示，采用胰島素類似物治療的A組患者總有效率為58.6%，所花費的平均總成本為11 161.1元; 采用人胰島素治療的B組患者總有效率為44.1%，所花費的平均總成本為10 200.8元。通過對比分析，A組患者花費的成本和獲得的有效率均高于B組患者，對應的ICER分析結果為66.23，表明為多獲得1個單位健康效果（本文的“健康效果”即總有效率），采用胰島素類似物治療的患者需要比采用人胰島素治療的患者多花費66.23元。

2.5 結合傾向值與NBRF分析結果

從NBRF分析結果可以看出，λ的不同取值對結果的影響較大（詳見表5）。通過λ和β1的散點圖發(fā)現(xiàn)，兩者近似表現(xiàn)為線性關系（詳見圖2）。進一步的線性回歸結果顯示，當λ=16 947.5元時，β1≈0。由此可得，如果患者的最大支付意愿λ>16 947.5元，更適合采用胰島素類似物治療的A方案;如果患者的最大支付意愿λ<16 947.5元，更適合選擇人胰島素治療的B方案。

凈效益回歸分析通常需要引入λ來說明患者的最大支付意愿，其取值具有一定的主觀性與隨機性。因此，考慮到λ取值對結果的影響，本文對λ進行了敏感性分析，詳見表6、圖3。結果顯示，當λ遠離16 947.5時，虛擬變量β1的P值減小，1-P/2值（單側檢驗）增大，β1的可信度較高;當λ趨近于16 947.5時，虛擬變量β1的P值增大，1-P/2值（單側檢驗）降低，即β1的可信度降低，此時會對醫(yī)師或患者的決策產生影響。

根據圖3成本-效果可接受曲線結果，患者選擇治療方案的支付意愿臨界值為16 947.5元。如果患者的最大支付意愿小于16 947.5元，則從療效和經濟性考慮，可建議患者選擇B方案，即人胰島素治療;如果大于16 947.5元，可建議患者選擇A方案，即胰島素類似物治療。

3 ?討論

2型糖尿病作為一種慢性疾病，患者通常需要長期服藥來控制血糖維持在正常水平，但治療周期長、并發(fā)癥多等一系列問題給患者帶來了巨大的經濟負擔。因此，在面對眾多治療藥物時，如何選擇更具成本-效果優(yōu)勢的治療方法對患者至關重要[15]。

本研究采用成本-效果分析法，對胰島素類似物與人胰島素治療2型糖尿病進行了藥物經濟學評價。結果表明，胰島素類似物的療效優(yōu)于人胰島素，兩者的總有效率相差14.5%;相應的治療成本也是胰島素類似物高于人胰島素，平均總成本相差960.3元，提示兩種治療方案的療效與成本存在正向關系。同時，ICER分析結果顯示，每增加1個單位臨床效果，胰島素類似物方案組患者需要比人胰島素方案組多花費66.23元，進一步說明了療效較好的胰島素類似物，其治療花費的成本也較高。而凈效益回歸分析結果表明，當患者的最大支付意愿小于16 947.5元時，選擇人胰島素治療具有更好的成本-效果優(yōu)勢;而對于經濟富裕的患者，可以考慮采用胰島素類似物治療。敏感性分析結果（表6）顯示，患者的最大支付意愿在小于15 000元或大于20 000元時，這兩種方案選擇的可信度更高，側面反映出治療方案選擇的最大支付意愿臨界值在15 000～20 000元范圍中。

隨機化臨床試驗是進行藥物經濟學評價研究的前提，然而其獲得的真實世界數(shù)據通常存在基線不平衡等問題。傾向性評分技術能夠在不同治療方案患者基線資料不一致的情況下平衡組間差異，消除協(xié)變量不一致對結果造成的影響。因此，本文從上述角度出發(fā)，在傳統(tǒng)的NBRF中加入了傾向性評分技術，控制協(xié)變量的影響。此外，傾向性評分技術還可用于當單一站點臨床試驗數(shù)據可能存在局限性時，需匯總多站點的有效數(shù)據而由此衍生出的藥物治療對比組之間基線不齊的情況。本研究表明，將傾向性評分技術應用于凈效益回歸分析具有可行性與實用性，它不僅可為非隨機化的藥物經濟學評價提供嶄新的思路，也擴寬了可用數(shù)據的來源。

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（收稿日期：2020-08-14 修回日期：2020-10-22）

（編輯：胡曉霖）