抗凝藥物預(yù)防與治療腫瘤患者靜脈血栓栓塞癥的研究進(jìn)展

李萍 李明春 王春燕

摘 要 目的：綜述抗凝藥物預(yù)防和治療腫瘤患者靜脈血栓栓塞癥（VTE）的研究進(jìn)展，為VTE的臨床防治提供參考。方法：以“腫瘤”“靜脈血栓栓塞癥”“抗凝藥物”“Tumour”“Cancer”“Venous thromboembolism”“Anticoagulant drugs”等為關(guān)鍵詞，在中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)、PubMed等數(shù)據(jù)庫(kù)中組合查詢(xún)2010年1月-2020年5月發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)，歸納抗凝藥物預(yù)防和治療腫瘤患者VTE的研究進(jìn)展。結(jié)果與結(jié)論：目前臨床常用的抗凝藥物包括低分子肝素、Ⅹa因子抑制劑、華法林等。無(wú)論是預(yù)防還是治療腫瘤患者VTE，低分子肝素都是首選藥物，但其皮下注射的給藥方式并不十分方便，且在嚴(yán)重腎功能衰竭的患者中不推薦使用。經(jīng)典口服抗凝藥物華法林由于影響因素（如其他藥物、機(jī)體狀態(tài)）較多并未在腫瘤患者VTE治療中得到首選的推薦，且需檢測(cè)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值、起效慢、體內(nèi)清除時(shí)間長(zhǎng)?？诜苯覺(jué)a因子抑制劑在腫瘤患者VTE預(yù)防和治療方面顯示出有利的風(fēng)險(xiǎn)效益，首選用于血栓風(fēng)險(xiǎn)高、出血風(fēng)險(xiǎn)低的人群。

關(guān)鍵詞 腫瘤患者;靜脈血栓栓塞癥;抗凝藥物;預(yù)防;治療;研究進(jìn)展

靜脈血栓栓塞癥（Venous thromboembolism，VTE）包括深靜脈血栓形成（DVT）和肺栓塞癥（PE），是腫瘤患者的重要并發(fā)癥之一，也是導(dǎo)致腫瘤患者死亡的重要原因之一[1]。腫瘤患者的VTE發(fā)生率為4%～20%，是非腫瘤患者的4～7倍，其中惡性血液病患者發(fā)生 DVT/PE的風(fēng)險(xiǎn)最高 ，其次是肺癌和胃腸道惡性腫瘤患者[2]。腫瘤患者的凝血系統(tǒng)常被激活而處于高凝狀態(tài)，這不僅會(huì)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，還可能提高VTE的發(fā)病率、病死率和醫(yī)保支出[3]。因此，選擇適宜的抗凝藥物對(duì)腫瘤患者VTE進(jìn)行預(yù)防與治療具有重大意義。基于此，筆者以“腫瘤” “靜脈血栓栓塞癥” “抗凝藥物”“Tumour”“Cancer”“Venous thromboembolism”“Anticoagulant drugs”等為關(guān)鍵詞，在中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)、PubMed等數(shù)據(jù)庫(kù)中組合查詢(xún)2010年1月-2020年5月發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)，歸納總結(jié)抗凝藥物預(yù)防和治療腫瘤患者VTE的研究進(jìn)展，以期為臨床用藥提供參考。

1 常用的抗凝藥物

1.1 普通肝素（UFH）

UFH自1916年被發(fā)現(xiàn)以來(lái)，在抗凝治療領(lǐng)域經(jīng)久不衰。UFH是各種分子量肝素的不均勻混合物，其分子量為3 000～30 000 Da，平均約為15 000 Da。UFH抗凝作用主要是通過(guò)與抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）相互作用而實(shí)現(xiàn)的[4]。該藥口服無(wú)效，需要靜脈或皮下給藥。其優(yōu)點(diǎn)是起效快、半衰期短、血漿清除率快;不利因素是治療時(shí)需要監(jiān)測(cè)活化部分凝血酶時(shí)間（APTT）來(lái)調(diào)整劑量，最佳使用劑量是使APTT較正常值延長(zhǎng)1.5～2.5倍[5]。另外，少數(shù)使用者（0.2%～2.7%）可能發(fā)生肝素誘導(dǎo)性血小板（HIT）減少，這是一種由抗體介導(dǎo)的不良反應(yīng)，最終結(jié)果是消耗性血小板減少和嚴(yán)重的血栓狀態(tài)[6]。

1.2 低分子肝素（LMWH）

LMWH是從UFH分離或降解而來(lái)的具有較低分子量的組分或片段，分子量一般為4 000～6 000 Da，目前國(guó)內(nèi)供應(yīng)的制劑有依諾肝素鈉（Enoxaparin sodium）、達(dá)肝素鈉（Daleparin sodium）和那屈肝素鈣（Nadroparin calcium）等[5]。LMWH具有明顯而持久的抗血栓作用，其機(jī)制在于通過(guò)與ATⅢ及其復(fù)合物結(jié)合，加強(qiáng)對(duì)抗凝血因子Ⅹa、Ⅱa的抑制作用。 因?yàn)樵撍幠茌^強(qiáng)地抑制抗凝血因子Ⅹa的活性，而抑制抗凝血酶（抗凝血因子Ⅱa）的能力較弱，因此在發(fā)揮抗栓作用的同時(shí)引起出血的危險(xiǎn)性較小[5]。體外作用的強(qiáng)弱通常以抗凝血因子Ⅹa/Ⅱa的比值表示，一般認(rèn)為該值越大，藥物抗栓作用越強(qiáng)、出血傾向越小。隨著分子量的降低，LMWH對(duì)抗凝血因子Ⅹa的作用增強(qiáng)，而對(duì)抗凝血因子Ⅱa的作用減弱，LMWH標(biāo)準(zhǔn)品的抗凝血因子Ⅹa/Ⅱa的比值為2 ∶ 1～4 ∶ 1（而UFH為1 ∶ 1），且由于制備方法不同，不同LMWH抗凝血因子Ⅹa/Ⅱa的比值也各異，如依諾肝素鈉和那屈肝素鈣該比值為4 ∶ 1，達(dá)肝素鈉為2.2 ∶ 1[5]。

與UFH相比，LMWH有更高的生物利用度（約為90%，而UFH僅為29%），半衰期也延長(zhǎng)到了4 h（UFH為1 h），另外其抗凝作用增強(qiáng)、皮下注射易吸收，且不需監(jiān)測(cè)APTT或者國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR），因而LMWH在防治血栓方面?zhèn)涫苤匾昜7]。1項(xiàng)最新的Meta分析共納入6項(xiàng)研究（其中包括446例腫瘤患者），結(jié)果顯示使用LMWH腸外抗凝治療組的腫瘤患者病死率比普通肝素組降低得更多[比值比（OR）=0.53，95%置信區(qū)間（CI）（0.33，0.85），P=0.009][8]。另外，1項(xiàng)Meta分析評(píng)估了腫瘤患者開(kāi)始抗凝治療的前5～10 d的效果，并分析了患者3個(gè)月的病死率與VTE的復(fù)發(fā)率，結(jié)果顯示與UFH組相比，LMWH組患者在病死率[相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）=0.66，95%CI（0.40，1.10），P=0.11]和VTE復(fù)發(fā)率[RR=0.69，95%CI（0.27，1.76），P=0.44]方面的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[9]。另外，LMWH和UFH的逆轉(zhuǎn)藥物都是魚(yú)精蛋白，因?yàn)轸~(yú)精蛋白具有強(qiáng)堿性基團(tuán)，能與強(qiáng)酸性的肝素結(jié)合形成無(wú)活性的穩(wěn)定復(fù)合物，使肝素失去抗凝血能力[4]?？傮w來(lái)說(shuō)，LMWH在腫瘤患者抗凝治療方面的優(yōu)勢(shì)明顯，其中達(dá)肝素鈉數(shù)據(jù)較充足，因此美國(guó)國(guó)家腫瘤綜合網(wǎng)（NCCN）臨床實(shí)踐指南推薦達(dá)肝素鈉作為胃或胃食管病變患者的首選腸外抗凝藥物，其次是依諾肝素鈉[10]。

1.3 Ⅹa因子抑制劑

Ⅹa因子抑制劑為新型口服抗凝藥物，即非維生素K拮抗劑類(lèi)口服抗凝藥（NOACs），可通過(guò)選擇性地與 ?Ⅹa因子活性位點(diǎn)結(jié)合來(lái)達(dá)到阻斷活性位點(diǎn)與底物相互作用的目的，從而抑制凝血酶原活性、延長(zhǎng)凝血時(shí)間[4]。其代表藥物如阿哌沙班、利伐沙班、艾多沙班等已用于非腫瘤患者的VTE治療[11]。 Raskob GE等[12] 設(shè)計(jì)了1項(xiàng)包括1 050例腫瘤VTE患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，研究終點(diǎn)是12個(gè)月內(nèi)VTE的復(fù)發(fā)率和主要出血事件。結(jié)果顯示，艾多沙班組患者復(fù)發(fā)率低于達(dá)肝素組（7.9% vs. 11.3%，P=0.09），主要出血事件發(fā)生率高于達(dá)肝素組（6.9% vs. 4.0%，P=0.04）。另一項(xiàng)研究將406例腫瘤VTE患者隨機(jī)分為利伐沙班組和達(dá)肝素組，結(jié)果顯示利伐沙班組患者6個(gè)月內(nèi)VTE復(fù)發(fā)率為4.0%，明顯低于達(dá)肝素組的11.0%[13]。該研究雖然將出血風(fēng)險(xiǎn)較高的上消化道惡性腫瘤患者排除在外，但是利伐沙班組患者主要出血事件發(fā)生率仍然高于達(dá)肝素組（13% vs. 4%）。Mcbane R等[14]研究了阿哌沙班和達(dá)肝素對(duì)腫瘤患者VTE的復(fù)發(fā)率和主要出血事件的影響，結(jié)果顯示6個(gè)月內(nèi)阿哌沙班組復(fù)發(fā)率略低于達(dá)肝素組[0.7% vs. 6.3%，P=0.028 1]，且大出血事件發(fā)生率也低于達(dá)肝素鈉組[0 vs. 1.4%，P=0.138]。上述研究結(jié)果均表明，Ⅹa因子抑制劑在預(yù)防腫瘤患者VTE復(fù)發(fā)方面略?xún)?yōu)于達(dá)肝素，出血風(fēng)險(xiǎn)與達(dá)肝素鈉無(wú)顯著性差異，但阿哌沙班和艾多沙班出血風(fēng)險(xiǎn)較低，利伐沙班出血風(fēng)險(xiǎn)較高。因此，在腫瘤患者治療VTE中，NCCN指南對(duì)阿哌沙班和艾多沙班的推薦等級(jí)高于利伐沙班?？傮w來(lái)說(shuō)，Ⅹa因子抑制劑口服起效快，與食物和常用藥物之間相互作用較少，無(wú)須監(jiān)測(cè)常規(guī)凝血指標(biāo);且劑量的個(gè)體差異小，只需固定劑量服用，對(duì)醫(yī)師和患者均較方便[15]，現(xiàn)已成為治療和預(yù)防VTE的首選藥物之一。另外，Ⅹa因子抑制劑的特異性拮抗劑為Andexxa?，該藥在我國(guó)尚未上市，因此要逆轉(zhuǎn)Ⅹa因子抑制劑引起的出血狀況時(shí)，需要立即停藥，并采取靜脈注射活化凝血酶原復(fù)合物等措施[1]。此外，磺達(dá)肝癸鈉是化學(xué)合成的戊多糖，可間接抑制Ⅹa因子，選擇性地與ATⅢ結(jié)合，抑制血栓的形成和發(fā)展，其皮下給藥后吸收迅速、完全[4]。1項(xiàng)Meta分析結(jié)果顯示，磺達(dá)肝癸鈉在治療VTE的病死率和復(fù)發(fā)率方面與UFH比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），可作為L(zhǎng)MWH的替代藥物[16]。另外，靜脈給予重組人Ⅶ因子（90 ?g/kg）可以逆轉(zhuǎn)治療劑量的磺達(dá)肝癸鈉的作用[1]。

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（收稿日期：2020-07-09 修回日期：2020-09-08）

（編輯：劉明偉）