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    腸道菌群和中藥及二者結(jié)合在抗抑郁領(lǐng)域的研究進(jìn)展

    2020-12-28 11:52:06莫子晴蔡皓段煜裴科
    中國(guó)藥房 2020年23期
    關(guān)鍵詞:抗抑郁疏肝菌群

    莫子晴 蔡皓 段煜 裴科

    摘 要 目的:探討腸道菌群和中藥以及二者結(jié)合在抑郁癥發(fā)病機(jī)制以及治療方面取得的研究進(jìn)展,為中藥治療抑郁癥的研究提供新的思路和方向。方法:以“抑郁癥”“中藥”“腸道菌群”“Depression”“TCM”“Intestinal flora”等為中英文關(guān)鍵詞,在中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)、維普、PubMed、Science Direct等數(shù)據(jù)庫(kù)中組合檢索2005年1月-2020年6月發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn),對(duì)腸道菌群和中藥以及二者結(jié)合在抑郁癥治療領(lǐng)域中的研究進(jìn)展作一綜述。結(jié)果與結(jié)論:抑郁癥患者常伴有腸道微生物紊亂現(xiàn)象,且與健康人群腸道菌群有明顯差異;通過(guò)益生菌、益生元、健康飲食等3種治療方法可改善抑郁癥患者和抑郁模型動(dòng)物的行為和認(rèn)知;同時(shí),糞便微生物移植(FMT)療法在抑郁癥的臨床治療方面應(yīng)用較多且效果明顯。中藥能通過(guò)調(diào)節(jié)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)、保護(hù)神經(jīng)元、調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸等方向發(fā)揮抗抑郁作用,臨床上逍遙散、四逆散、柴胡疏肝散等復(fù)方的應(yīng)用也取得了較好的療效。腸道菌群可轉(zhuǎn)化中藥化合物;中藥可調(diào)節(jié)腸道菌群的組成及代謝,并通過(guò)影響腦腸肽及單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的分泌來(lái)調(diào)節(jié)腸道菌群,從而改善抑郁行為。腸道菌可作為探究中藥抗抑郁的藥效機(jī)制的切入點(diǎn),為抑郁癥的治療及相關(guān)中藥的開(kāi)發(fā)提供全新的方向;而合適的中藥可被開(kāi)發(fā)為相關(guān)產(chǎn)品,達(dá)到重建腸道微生態(tài)的目的,彌補(bǔ)FMT療法中的不穩(wěn)定風(fēng)險(xiǎn)因素。

    關(guān)鍵詞 抑郁癥;腸道菌群;中藥

    抑郁癥是世界上最常見(jiàn)的精神疾病之一,其發(fā)病率高居全球之首,據(jù)保守估計(jì),全球抑郁癥患者至少已有3.5億[1]。抑郁癥也是造成殘疾的最大原因之一,同時(shí),還發(fā)現(xiàn)超過(guò)2/3的自殺者患有抑郁癥[1]。抑郁癥的臨床癥狀表現(xiàn)多樣,多以持續(xù)情緒低落和認(rèn)知功能障礙為主[2]。通常認(rèn)為,抑郁癥是由遺傳因素和環(huán)境生活壓力的積累所引起[3-4]。某些基因及心理功能的原因可能會(huì)讓某些人天生抑郁或?qū)ι钍录a(chǎn)生應(yīng)激性抑郁,而早期的生活壓力被認(rèn)為是抑郁癥的重要誘因[5]。有研究表明,腸道菌群在抑郁癥發(fā)生、發(fā)展的病理生理過(guò)程中起到了非常重要的作用[6]。另外,目前臨床上五羥色胺再攝取抑制劑類(SSRI)或三環(huán)類等抗抑郁西藥治療抑郁癥的不良反應(yīng)越來(lái)越明顯,起效緩慢且治愈率低,且不宜長(zhǎng)期使用[1]。而與此同時(shí),中藥在抑郁癥治療上所取得的成果越來(lái)越受到關(guān)注,逍遙散、四逆散、小柴胡湯、柴胡疏肝散等經(jīng)典名方在抑郁癥的中醫(yī)臨床治療上已有十分廣泛的應(yīng)用[7-8]。但因?yàn)橹兴幙挂钟魴C(jī)制的相關(guān)研究仍有很大缺口,這使得其雖然療效甚佳但應(yīng)用和推廣依然受限,腸道菌群研究的進(jìn)展給中藥抗抑郁研究提供一個(gè)新的方向。本課題組目前也重點(diǎn)開(kāi)展了相關(guān)研究,如四逆散通過(guò)調(diào)控腸道菌群治療抑郁癥的作用機(jī)制研究,以及單味藥不同炮制品組成的四逆散抗抑郁療效與腸道菌群的相關(guān)性研究等,希望能為經(jīng)方四逆散的臨床使用提供指導(dǎo)。因此,筆者以“抑郁癥”“中藥”“腸道菌群”“Depression”“TCM”“Intestinal flora”等為關(guān)鍵詞,在中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)、維普、PubMed、Science Direct等數(shù)據(jù)庫(kù)中組合檢索2005年1月-2020年6月發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)?,F(xiàn)就中藥和腸道菌群及二者結(jié)合在抑郁癥治療領(lǐng)域中的研究進(jìn)展作一綜述,以期結(jié)合腸道菌群研究成果更好地闡明中藥抗抑郁的機(jī)制,為抗抑郁癥的中藥復(fù)方及新藥開(kāi)發(fā)提供參考,同時(shí)也為抗抑郁癥的中藥治療提供新思路。

    1 腸道菌群與抑郁癥的發(fā)生

    腸道菌群對(duì)機(jī)體的健康至關(guān)重要。腸道有一個(gè)非常復(fù)雜的神經(jīng)系統(tǒng),直接與大腦連接,允許腸道菌群與大腦之間的雙向信息流通,這也表明大腦的發(fā)育、功能、情緒、認(rèn)知等各個(gè)方面都可能受到腸道微環(huán)境的影響[9]。目前關(guān)于抑郁癥發(fā)生的病理生理機(jī)制主要有以下幾種假說(shuō):(1)單胺假說(shuō)——該假說(shuō)認(rèn)為,包括快樂(lè)在內(nèi)的積極情緒與單胺類神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺(5-HT)、去甲腎上腺素(NE)以及多巴胺(DA)等密切相關(guān),而抑郁癥則源于這些神經(jīng)遞質(zhì)水平分泌的不足[10-11]。(2)應(yīng)激假說(shuō)——該假說(shuō)以下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸為主要研究對(duì)象。HPA軸為神經(jīng)內(nèi)分泌應(yīng)激反應(yīng)系統(tǒng)的一個(gè)重要組成部分,對(duì)情緒障礙和功能疾病都起著重要作用,其功能障礙是抑郁癥最重要的發(fā)生機(jī)制之一[12-14]。(3)細(xì)胞因子假說(shuō)——炎癥是抑郁癥的重要病理特征之一,大部分抑郁癥患者均有免疫失調(diào)和慢性炎癥的現(xiàn)象[15-16]。該假說(shuō)認(rèn)為,在抑郁癥病程中,白細(xì)胞介素6(IL-6)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)等細(xì)胞促炎因子的數(shù)量增加,而IL-10、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(TGF-β)等細(xì)胞抗炎因子的數(shù)量減少,可使機(jī)體免疫反應(yīng)傾向于發(fā)炎[17-18]。(4)微生物-腸-腦軸假說(shuō)——腸-腦軸是哺乳動(dòng)物腦和腸道之間通過(guò)神經(jīng)系統(tǒng)、HPA軸和免疫系統(tǒng)等交流的雙向信息轉(zhuǎn)換途徑[19]。研究認(rèn)為,腸-腦軸的一個(gè)或多個(gè)途徑受到心理刺激性疾病損害時(shí)可能會(huì)誘導(dǎo)腸-腦軸功能障礙并導(dǎo)致抑郁,而腸道菌群的變化影響了腸-腦軸的變化,進(jìn)而影響大腦及行為;同樣,大腦的變化也會(huì)反過(guò)來(lái)調(diào)節(jié)腸道微生物的功能和結(jié)構(gòu)[20-24]。因此,筆者認(rèn)為腦部與腸道微生物研究的結(jié)合有可能會(huì)成為神經(jīng)學(xué)科研究的新趨勢(shì),而針對(duì)特殊腸道菌群的研究也有可能是抑郁癥等神經(jīng)疾病精神障礙治療中極有前途的領(lǐng)域。

    1.1 抑郁癥患者與健康人群腸道菌群的差異

    研究表明,在腸道菌群的種類豐度及分布上,抑郁癥患者與健康人群有明顯區(qū)別[25-26]。方正[27]使用16S rRNA序列分析技術(shù)比較了抑郁癥患者與健康人群的腸道菌群,采用臨床生物樣品提供了抑郁癥伴腸道微生物紊亂的直接證據(jù)。相對(duì)而言,抑郁癥患者的腸道菌群在門水平上,擬桿菌和變形菌的豐度增加而厚壁菌的豐度下降;在屬水平上,普雷沃式菌科的豐度增加[27],瘤胃球菌的豐度降低[28],乳酸桿菌、乳桿菌,甚至是原本就豐富的雙歧桿菌的豐度也有下降[29]。此外,抑郁模型動(dòng)物的腸道微生物群與抑郁癥患者的微生物群也有明顯的相似之處,如擬桿菌的豐度增加,而厚壁菌門、乳桿菌的豐度均有下降[30-31]。這些研究均證實(shí)了,抑郁癥患者伴有腸道微生物紊亂現(xiàn)象,且腸道菌群與健康人群的腸道菌群有明顯差異。

    1.2 基于腸道菌群的抗抑郁癥治療方法

    腸道菌群的失調(diào)可誘導(dǎo)各種生理和心理疾病,而菌群的恢復(fù)則能改善這些疾病。目前,臨床上主要有3種治療方法來(lái)恢復(fù)腸道菌群,包括益生菌、益生元、健康飲食。

    臨床及動(dòng)物研究表明,補(bǔ)充益生菌能明顯減輕抑郁癥的癥狀,甚至可達(dá)到與傳統(tǒng)抗抑郁治療相似的效果。在多項(xiàng)雙盲、隨機(jī)、安慰劑的對(duì)照研究中,益生菌治療法能減輕抑郁癥患者的焦慮癥狀、改善認(rèn)知功能以及代謝情況[32-34]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明,益生菌的抗抑郁作用均與微生物-腸-腦軸的調(diào)節(jié)有關(guān)[35-37]。目前報(bào)道的益生菌大部分均屬于乳酸菌,如干酪乳桿菌、瑞士乳桿菌以及雙歧桿菌等[38]。益生元是指某些不被宿主消化吸收卻能有效促進(jìn)體內(nèi)有益微生物代謝和增殖的有機(jī)物質(zhì),最常見(jiàn)的種類是果糖低聚糖、低聚半乳糖、ω-3脂肪酸等。與益生菌類似,益生元同樣能調(diào)節(jié)腸道微生物菌群,并可改善實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的行為和認(rèn)知功能[37]。健康飲食是對(duì)普通人而言最易采取的有效治療措施。相關(guān)研究表明,健康飲食可以刺激有益微生物的增殖,提高腸道菌群的多樣性和穩(wěn)定性,并可改善行為和認(rèn)知能力[39] 。上述研究成果極大地支持了膳食療法可治療和改善抑郁癥的設(shè)想,而服用中藥湯劑療法與益生菌等膳食療法有多種相似之處,因此也極大增強(qiáng)了研究者采用中藥治療抑郁癥相關(guān)研究的信心。

    1.3 糞便微生物移植(FMT)在抗抑郁癥中的應(yīng)用

    FMT是將健康供體糞便微生物群通過(guò)口服或采用灌腸或結(jié)腸鏡檢查等方式引入患者的過(guò)程,具有悠久的治療疾病的歷史。公元4世紀(jì),中國(guó)古代醫(yī)藥名著《肘后備急方》中就有“野葛芋毒、山中毒菌欲死者,并飲糞汁一升,即活”的記載[40]。 Lancet雜志刊載的相關(guān)論文認(rèn)為,自2013年起FMT已從一種有趣而鮮為人知的手段逐漸發(fā)展成為全球關(guān)注的主流治療手段[41]。

    研究表明,F(xiàn)MT可以傳播抑郁癥癥狀。例如Zheng P等[42]將抑郁癥患者和健康人群的糞便微生物群分別移植到無(wú)菌小鼠體內(nèi),結(jié)果發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者糞便受體的無(wú)菌小鼠出現(xiàn)了抑郁樣行為,且?guī)в小耙钟粑⑸锶骸钡男∈螽a(chǎn)生了微生物基因以及宿主代謝產(chǎn)物紊亂的現(xiàn)象。Kelly JR等[43]將抑郁癥患者的糞便移植到使用抗生素雞尾酒處理法消除了腸道微生物群的大鼠中,結(jié)果受體大鼠表現(xiàn)出明顯抑郁癥狀(如快感缺失、焦慮樣行為增加和色氨酸代謝紊亂等),與其腸道菌群提供者相似。而Zhang Y等[44]的研究也證實(shí)了機(jī)體腸道菌群的變化與嚴(yán)重的抑郁障礙之間存在關(guān)聯(lián):NOD樣受體蛋白3(NLRP3)敲除菌群的移植減輕了慢性不可預(yù)知刺激(CUS)誘導(dǎo)的抑郁樣行為且顯著改善了受體小鼠的星形膠質(zhì)細(xì)胞功能障礙。目前,在世界各國(guó)藥物監(jiān)督管理部門的監(jiān)管指導(dǎo)下,F(xiàn)MT療法已在各國(guó)開(kāi)展臨床試驗(yàn),并在腸道疾病和雙相情感障礙領(lǐng)域取得了突破性的進(jìn)展[45]。這表明,F(xiàn)MT在抑郁癥的臨床治療方面有著巨大的前景,也提示選擇腸道菌群作為抑郁癥治療研究切入點(diǎn)的科學(xué)性和合理性。

    2 中藥治療抑郁癥的研究進(jìn)展

    2.1 中藥抗抑郁的實(shí)驗(yàn)研究

    基于抑郁癥發(fā)病機(jī)制的主要假說(shuō),研究者們?cè)O(shè)計(jì)了多種實(shí)驗(yàn)來(lái)探究中藥的抗抑郁作用及其機(jī)制,并取得了諸多進(jìn)展,對(duì)抑郁癥的治療具有重要的參考意義。目前,有許多中藥復(fù)方已被證明能改善抑郁模型大鼠的行為學(xué)指標(biāo)[46-52],在此研究前提下,研究者們?cè)O(shè)計(jì)了多方面的藥理實(shí)驗(yàn)對(duì)其抗抑郁作用機(jī)制進(jìn)行了探討,筆者摘錄部分并進(jìn)行歸納總結(jié)如下。

    2.1.1 單胺類神經(jīng)遞質(zhì) 研究發(fā)現(xiàn),疏肝和胃湯、小柴胡湯、逍遙散在改善抑郁模型大鼠行為學(xué)指標(biāo)的同時(shí)均能顯著調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的含量;疏肝和胃湯能改善抑郁模型大鼠的行為學(xué)指標(biāo),且能顯著調(diào)節(jié)NE、DA、5-HT等下丘腦神經(jīng)遞質(zhì)的含量[46]。蘇光悅[47]率先對(duì)小柴胡湯的抗抑郁作用進(jìn)行了研究,發(fā)現(xiàn)其可顯著改善由利血平誘導(dǎo)的小鼠和大鼠的抑郁癥狀,并能調(diào)節(jié)其單胺類神經(jīng)遞質(zhì)水平。逍遙散對(duì)脂多糖誘導(dǎo)的抑郁樣行為具有拮抗作用,抑制炎癥反應(yīng)的同時(shí)還能顯著上調(diào)5-HT的水平[48]。此外,吲哚胺2,3過(guò)氧化酶(IDO)是犬尿氨酸通路的第一個(gè)限速酶,能將底物色氨酸催化成犬尿氨酸,從而競(jìng)爭(zhēng)性拮抗5-HT的生物合成過(guò)程。四逆散為現(xiàn)代治療抑郁癥的基礎(chǔ)方,該方可阻斷炎性因子誘導(dǎo)IDO的激活途徑,使其活性降低、含量減少[49]。

    2.1.2 神經(jīng)中樞系統(tǒng) 與神經(jīng)中樞系統(tǒng)相關(guān)的研究發(fā)現(xiàn),與海馬組織相關(guān)以及保護(hù)神經(jīng)元為抑郁癥研究的重點(diǎn)攻克方向之一。例如崔妍等[50]研究發(fā)現(xiàn),酸棗仁和合歡花水提物能保護(hù)大鼠海馬神經(jīng)元。劉檢等[51]研究發(fā)現(xiàn),左歸降糖解郁方能對(duì)糖尿病并發(fā)抑郁癥模型大鼠腦組織的海馬神經(jīng)血管單元(NVU)中神經(jīng)元的損傷具有顯著的保護(hù)作用,使大鼠腦組織的海馬NVU神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)鈣水平顯著降低,自噬標(biāo)志物自噬相關(guān)蛋白1(Beclin-1)、人微管相關(guān)蛋白輕鏈3Ⅱ(LC3-Ⅱ)蛋白表達(dá)水平降低,同時(shí)顯著減少細(xì)胞凋亡。蘆曄等[52]探究了化濁解毒疏肝方對(duì)慢性應(yīng)激小鼠的抗抑郁作用,發(fā)現(xiàn)該復(fù)方能明顯增加腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)和受體的表達(dá),激活Rac1-cofilin通路,改善神經(jīng)的可塑性。蘇光悅[47]研究發(fā)現(xiàn),小柴胡湯能激活神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子受體的下游通路并保護(hù)神經(jīng)元功能。

    2.1.3 HPA軸 崔妍等[50]發(fā)現(xiàn),酸棗仁和合歡花水提物能降低焦慮性抑郁大鼠的炎癥反應(yīng)水平并調(diào)節(jié)HPA軸。又有研究發(fā)現(xiàn),四逆散可降低大鼠血漿中促腎上腺皮質(zhì)激素、血漿皮質(zhì)醇及下丘腦中促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素的含量,使HPA軸正?;痆53]。

    上述復(fù)方如化濁解毒疏肝方、疏肝和胃方、逍遙散、四逆散等均為古人所述的“調(diào)和肝脾劑”,具有“疏肝解郁”“養(yǎng)血健脾”“補(bǔ)脾柔肝”等作用,在現(xiàn)代藥理實(shí)驗(yàn)中均可表現(xiàn)出抗抑郁的作用。這也與抑郁癥屬于“郁病”范疇,與“情志不舒”和“氣機(jī)郁滯”的中醫(yī)理論吻合。

    2.2 中藥抗抑郁的臨床研究

    中醫(yī)認(rèn)為,“抑郁癥”屬于“郁病”“癲癥”“臟燥”的范疇,其病因、病理機(jī)制涉及多個(gè)臟腑,是臟腑功能紊亂、痰阻、氣血陰陽(yáng)運(yùn)行不暢的一種病癥,故各派醫(yī)家都認(rèn)同抑郁癥的治療應(yīng)從疏肝健脾、行氣化痰、補(bǔ)益氣血、養(yǎng)心安神等方面入手。在臨床的實(shí)際應(yīng)用中,中醫(yī)師按照中醫(yī)辨證論治的理念,廣泛采用多個(gè)中藥方劑、單味藥以及中西醫(yī)聯(lián)合用藥等手段治療抑郁癥,取得了較好的效果。

    徐春燕[54]選取逍遙散、歸脾湯、血府逐瘀湯等3個(gè)經(jīng)典方劑分別治療抑郁癥常見(jiàn)癥候(肝郁脾虛證、心脾兩虛證、氣滯血瘀證)的患者。結(jié)果顯示,3個(gè)復(fù)方對(duì)抑郁癥均具有較好的療效、安全性及依從性,且療效相當(dāng);對(duì)抑郁狀態(tài)及伴發(fā)焦慮狀態(tài)的改善作用可在2周時(shí)起效,對(duì)整體功能狀態(tài)的改善作用在4周時(shí)起效,且療效隨治療時(shí)間的延長(zhǎng)均逐漸增強(qiáng)。王海明等[55]以《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》肝胃不和證辨證標(biāo)準(zhǔn)和美國(guó)《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》作為診斷依據(jù),使用疏肝和胃湯對(duì)腫瘤相關(guān)抑郁癥患者進(jìn)行治療。結(jié)果顯示,與治療前比較,治療后治療組漢密頓抑郁量表(Hamilton Depression Scale,HAMD)評(píng)分低于對(duì)照組(P<0.05),疏肝和胃方可提高腫瘤相關(guān)性抑郁患者腦內(nèi)NE和5-HT的水平,降低IL-6和TNF-α的水平,改善腫瘤患者的抑郁狀態(tài),且未見(jiàn)不良反應(yīng)。中醫(yī)認(rèn)為,心主神志,肝主疏泄,心肝之間相互影響。而慢性心力衰竭患者多有心肝血瘀,心主血功能失調(diào)則肝失疏泄、情志失調(diào)。龔炳等[56]使用加味四逆散治療慢性心力衰竭合并抑郁癥,發(fā)現(xiàn)其能顯著改善患者的肝郁脾虛癥候,緩解抑郁癥狀,保護(hù)心功能,且無(wú)不良反應(yīng)。在臨床上,中藥復(fù)方與抗抑郁西藥聯(lián)合用藥的中西醫(yī)結(jié)合療法也取得了較好成效。卒中后抑郁屬于“中風(fēng)”“郁證”范疇,與肝氣郁結(jié)、腦神失養(yǎng)有關(guān)?;颊咦渲泻蟾文I虧虛、血脈瘀阻,從而情志異常,思維、記憶等方面功能受損。根據(jù)中醫(yī)辨證思想,楊惠杰等[57]采用解郁丸聯(lián)合帕羅西汀進(jìn)行治療,結(jié)果顯示,聯(lián)合治療組的總有效率(93.33%)優(yōu)于帕羅西汀組(82.22%),優(yōu)勢(shì)明顯。柴胡疏肝散則是疏肝理氣的經(jīng)典代表方,張凝遠(yuǎn)[58]使用柴胡疏肝散聯(lián)合氟哌噻噸美利曲辛治療腦卒中后抑郁,結(jié)果顯示,聯(lián)合用藥的療效比單獨(dú)使用氟哌噻噸美利曲辛更好。

    目前,中藥在臨床上治療抑郁癥仍以輔助為主,通常與經(jīng)典抗抑郁藥如氟西汀、帕羅西汀等聯(lián)合用藥。中醫(yī)辨證分型結(jié)合西藥治療可取得良好的效果,且不良反應(yīng)較輕。然而,治療抑郁癥的復(fù)方選擇對(duì)醫(yī)師的個(gè)人經(jīng)驗(yàn)依賴性較強(qiáng),以及治療抑郁癥等精神類疾病的機(jī)制不明確性也是中藥抗抑郁臨床推廣及使用受阻的重要原因之一。

    3 腸道菌群與中藥抗抑郁的相關(guān)性

    口服中藥后,機(jī)體會(huì)產(chǎn)生4種與腸道菌群相關(guān)的變化:(1)中藥調(diào)節(jié)腸道菌群的組成;(2)中藥調(diào)節(jié)腸道菌群的代謝;(3)受腸道菌群調(diào)節(jié)的腦腸肽以及單胺類神經(jīng)遞質(zhì)等物質(zhì)的分泌會(huì)受到中藥影響;(4)腸道菌群轉(zhuǎn)化中藥化合物。

    中藥可通過(guò)調(diào)整腸道菌群,改變短鏈脂肪酸以及神經(jīng)遞質(zhì)的分泌等途徑來(lái)改善抑郁模型大鼠的抑郁行為。研究腸道菌群與動(dòng)物機(jī)體的相互作用一般步驟包括樣本DNA提取、文庫(kù)構(gòu)建、高通量轉(zhuǎn)化以及生物信息學(xué)分析,然后是致病菌或關(guān)鍵菌的分離培養(yǎng)。使用實(shí)時(shí)定量-聚合酶鏈反應(yīng)(RT-PCR)技術(shù)及高通量測(cè)序技術(shù)獲得生物學(xué)信息是目前中藥對(duì)腸道菌群影響研究的重要部分。例如劉偉等[59]對(duì)逍遙散干預(yù)慢性不可預(yù)見(jiàn)性溫和應(yīng)激(CUMS)模型大鼠盲腸菌群進(jìn)行了研究,通過(guò)分析腸道細(xì)菌基因間保守重復(fù)序列-聚合酶鏈反應(yīng)(ERIC-PCR)指紋圖譜發(fā)現(xiàn),與正常對(duì)照組比較,模型組大鼠的ERIC-PCR指紋圖譜發(fā)生了顯著改變,給藥組大鼠較模型組顯著恢復(fù)。劉佳琳[60]采用Illumina Miseq高通量測(cè)序法對(duì)大鼠盲腸內(nèi)容物菌群16S rRNA的V3~V4高變區(qū)進(jìn)行測(cè)序,采用β多樣性分析后顯示,梔子豉湯提取物可改善CUMS所致的菌群差異,能提高產(chǎn)短鏈脂肪酸的細(xì)菌和抗炎菌等有益菌的水平,降低致炎菌和影響色氨酸代謝菌的水平。Zhu HZ等[61]采用Illumina Miseq高通量測(cè)序平臺(tái)對(duì)慢性束縛應(yīng)激(CRS)模型大鼠的擴(kuò)增產(chǎn)物進(jìn)行測(cè)序,結(jié)果顯示,逍遙散能通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群改善CRS模型大鼠的抑郁行為。楊絮等[62]研究發(fā)現(xiàn),三生合歡飲具有抗抑郁作用且能調(diào)節(jié)抑郁模型大鼠的腸道菌群,并調(diào)節(jié)大鼠ERIC-PCR指紋圖譜以及腦內(nèi)DA遞質(zhì)的含量。 Li Y等[63]研究發(fā)現(xiàn),肉蓯蓉能顯著改善CUS模型大鼠的抑郁行為,提高大鼠腦海馬組織和結(jié)腸中單胺類神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的水平,同時(shí)還可調(diào)節(jié)大鼠腸道菌群的豐度及短鏈脂肪酸的水平,恢復(fù)腸道菌群的穩(wěn)態(tài)。上述研究都提示腸道菌群極有可能是中藥治療抑郁癥的新靶點(diǎn)。

    4 結(jié)論

    目前,腸道菌群已逐漸成為抗抑郁癥等精神疾病的研究熱點(diǎn),越來(lái)越多的研究證明腸道菌群可對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能的多個(gè)方面產(chǎn)生影響,F(xiàn)MT也逐漸成為主流的治療手段;但FMT療法易引入耐藥菌致死的風(fēng)險(xiǎn)以及糞便來(lái)源難尋且供不應(yīng)求的缺點(diǎn),仍然是目前無(wú)法克服的難題[64]。中醫(yī)對(duì)抑郁癥的認(rèn)識(shí)和治療起源較早,醫(yī)藥典籍中雖然沒(méi)有抑郁癥的直接描述,但是有關(guān)其癥狀、病理機(jī)制和治療并發(fā)癥的記載卻十分詳實(shí)和豐富;中藥治療抑郁癥效果良好,且不良反應(yīng)小,其中以柴胡為代表的復(fù)方已被廣泛應(yīng)用于抑郁癥的臨床治療[65]。

    目前,中藥和腸道菌群及二者結(jié)合在抗抑郁治療領(lǐng)域的相關(guān)研究取得了一定的進(jìn)展,但也存在一系列待解決的問(wèn)題。例如在抗抑郁癥的臨床和動(dòng)物研究中,中藥通過(guò)何種途徑調(diào)節(jié)腸道菌群的紊亂狀態(tài)?哪些有益菌和致病菌可能是抑郁癥治療的特定相關(guān)菌種?因此,筆者以腸道菌群為切入點(diǎn),并以“腸道菌群-腸-腦軸”假說(shuō)作為研究基石,從腸道菌群、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、交感及副交感神經(jīng)、腸神經(jīng)系統(tǒng)、神經(jīng)內(nèi)分泌以及神經(jīng)免疫分泌等多個(gè)途徑來(lái)探究中藥抗抑郁癥的藥理機(jī)制,以期探討有關(guān)中藥抗抑郁癥療效的機(jī)制、信號(hào)通路、物質(zhì)基礎(chǔ)等方面的問(wèn)題,促進(jìn)中藥的現(xiàn)代化進(jìn)程[66]。同時(shí),建議研究者進(jìn)一步開(kāi)展體外實(shí)驗(yàn)研究,把合適的中藥開(kāi)發(fā)為如益生元類的產(chǎn)品,在抑郁癥的治療領(lǐng)域輔助或替代FMT療法,最終達(dá)到重建腸道微生態(tài)的目的,從而彌補(bǔ)FMT療法中的不穩(wěn)定風(fēng)險(xiǎn)因素。

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