新型降脂藥PCSK9抑制劑依洛尤單抗的研究進(jìn)展

劉東華 李祥鵬 徐龍 楊雪 李靜 曲海軍 邢曉敏 程紹遠(yuǎn) 張斌 王攀峰 荊凡波

摘 要 目的：探討前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶Kexin-9（PCSK9）抑制劑依洛尤單抗的研究進(jìn)展，為其臨床合理用藥及安全性研究提供依據(jù)。方法：以“依洛尤單抗”“前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶Kexin-9抑制劑”“PCSK9抑制劑”“血脂異?！薄癊volocumab”“Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 inhibitor ”“PCSK9 inhibitor”“ Anti-PCSK9 antibody”“Hyperlipidemia”等為關(guān)鍵詞，在中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)、維普、PubMed、SpringerLink等數(shù)據(jù)庫(kù)中組合查詢1991年1月-2020年3月發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)依洛尤單抗的作用機(jī)制、藥動(dòng)學(xué)、臨床療效、安全性、特殊人群使用、適用人群等方面的研究進(jìn)行總結(jié)。結(jié)果與結(jié)論：依洛尤單抗是一種人單克隆免疫球蛋白G2（IgG2）抗體，作為PCSK9抑制劑，其能結(jié)合PCSK9并抑制循環(huán)型PCSK9與低密度脂蛋白受體（LDLR）的結(jié)合，阻止LDLR降解，增加LDLR的數(shù)量，從而清除血液中的低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C），降低LDL-C水平。藥動(dòng)學(xué)方面，依洛尤單抗與PCSK9的結(jié)合可表現(xiàn)出非線性動(dòng)力學(xué)特性，在劑量<140 mg時(shí)最為顯著;其消除半衰期為11～17 d，給藥間隔時(shí)間長(zhǎng)，可提高患者的依從性。臨床治療上，依洛尤單抗可顯著降低血脂異?；颊叩腖DL-C水平，其聯(lián)合他汀類藥物或聯(lián)合他汀類藥物和依折麥布片可使患者的LDL-C水平進(jìn)一步降低，同時(shí)也可用于他汀類藥物不耐受患者以及雜合子家族性高膽固醇血癥（HeFH）和純合子家族性高膽固醇血癥（HoFH）患者，還能降低心血管疾病患者的心血管風(fēng)險(xiǎn)。依洛尤單抗的安全性和耐受性好，最常見的不良反應(yīng)是鼻咽炎、上呼吸道感染、背痛、關(guān)節(jié)痛等。孕婦非特殊情況不應(yīng)在孕期使用依洛尤單抗;哺乳期婦女應(yīng)慎用依洛尤單抗;青少年患者使用依洛尤單抗的安全性和有效性尚未明確;對(duì)于肝、腎功能損害的人群，美國(guó)食品藥物管理局（FDA）和歐洲藥物管理局（EMA）批準(zhǔn)的說明書給出的推薦有差異。在適用人群方面，美國(guó)FDA、歐洲EMA和我國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的說明書給出的適應(yīng)證范圍不同。該藥的上市為血脂異?；颊叩慕抵委熖峁┝诵逻x擇，也為該類患者的聯(lián)合治療開辟了新途徑。

關(guān)鍵詞 依洛尤單抗;前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶Kexin-9抑制劑;血脂異常;低密度脂蛋白膽固醇

目前，動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病 （Atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）已成為我國(guó)居民死亡的首要原因，其中血脂異常是ASCVD最主要的致病性危險(xiǎn)因素[1]。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，我國(guó)居民膽固醇水平升高是冠心病病死率上升的首要原因，其病死率高達(dá)77%[1]。因此，有效控制血脂異常對(duì)我國(guó)ASCVD的防控具有重要意義。前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶Kexin-9（PCSK9）抑制劑是目前降脂治療領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)，PCSK9抑制劑具有強(qiáng)大的降膽固醇作用，可使低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平顯著降低50%～70%[1]。

依洛尤單抗（Evolocumab）是一種人單克隆免疫球蛋白G2（IgG2），是一種PCSK9類降脂藥，能有效降低血脂異?；颊叩腖DL-C水平[2]。依洛尤單抗于2015年7月17日獲得歐洲藥物管理局（EMA）批準(zhǔn)上市，2015年8月27日獲得美國(guó)食品藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)上市，2016年1月22日獲得日本醫(yī)藥品醫(yī)療器械綜合機(jī)構(gòu)（PMDA）批準(zhǔn)上市，2018年7月31日獲得我國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）的批準(zhǔn)在國(guó)內(nèi)上市[2]。依洛尤單抗安全性和耐受性好，與他汀類藥物聯(lián)用能進(jìn)一步降低LDL-C水平[2]，且對(duì)不耐受他汀類藥物的患者亦有效[3]，還能降低心血管疾?。–VD）患者的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[4]。因此，為進(jìn)一步了解依洛尤單抗的作用機(jī)制、藥動(dòng)學(xué)、臨床療效、不良反應(yīng)及特殊使用人群等，筆者以“依洛尤單抗”“前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶Kexin-9”“PCSK9”“血脂異?！薄耙缆逵葐慰埂薄癙roprotein convertase subtilisin/kexin type 9 inhibitor”“PCSK9 inhibitor”“Anti-PCSK9 antibody”“Hyperli- pidemia”等為關(guān)鍵詞，在中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)、維普、PubMed、SpringerLink等數(shù)據(jù)庫(kù)中組合檢索1991年1月-2020年3月發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)。現(xiàn)就依洛尤單抗的作用機(jī)制、藥動(dòng)學(xué)、臨床療效、不良反應(yīng)及特殊使用人群等方面作一綜述，以期為該藥的臨床合理用藥及安全性研究提供依據(jù)。

1 PCSK9

Seidah NG等[5]在2003年首次發(fā)現(xiàn)PCSK9，它是一種人血清蛋白，屬于前蛋白轉(zhuǎn)化酶（PC）家族，又稱為神經(jīng)細(xì)胞凋亡調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)化酶1。PCSK9在人體肝細(xì)胞中呈高表達(dá)，以調(diào)節(jié)血漿中LDL-C的平衡[6-8]。其編碼基因PCSK9位于染色體1p32，編碼692個(gè)氨基酸的絲氨酸蛋白酶;PCSK9蛋白由信號(hào)肽、前結(jié)構(gòu)域、催化結(jié)構(gòu)域和富含半胱氨酸、組氨酸的C-端結(jié)構(gòu)域組成[8]。Abifade M等[6]在遺傳性高脂血癥家族中發(fā)現(xiàn)，PCSK9的突變基因與常染色體顯性高脂血癥相關(guān)，故PCSK9基因功能獲得型突變會(huì)導(dǎo)致高膽固醇血癥，而功能缺失型突變又會(huì)導(dǎo)致低膽固醇血癥[6-7]。

LDL-C水平與肝細(xì)胞表面表達(dá)的低密度脂蛋白受體（LDLR）密切相關(guān)[9]。肝細(xì)胞表面LDLR與LDL-C結(jié)合可形成LDL-R-LDL復(fù)合物，該復(fù)合物再被轉(zhuǎn)運(yùn)至核內(nèi)體，LDL-C在核內(nèi)體中被降解，之后LDLR再循環(huán)回到細(xì)胞表面[10]。血液中的PCSK9可與肝細(xì)胞表面的LDLR結(jié)合，導(dǎo)致溶酶體內(nèi)化和LDLR降解，從而導(dǎo)致細(xì)胞表面的LDLR數(shù)量減少，以及血液中LDL-C清除減少[11]。因此，抑制血液中的PCSK9能增加細(xì)胞表面LDLR的數(shù)量并增加細(xì)胞對(duì)LDL-C的攝取，故抑制PCSK9可成為一種降低LDL-C水平的新型治療策略[12]。

2 依洛尤單抗

2.1 作用機(jī)制

依洛尤單抗是一種人單克隆IgG2抗體，屬于一種PCSK9抑制劑。依洛尤單抗可選擇性地與PCSK9結(jié)合，阻止血液中的PCSK9與肝細(xì)胞表面的LDLR結(jié)合，從而阻止PCSK9介導(dǎo)的LDLR降解，并使LDLR順利循環(huán)回到肝細(xì)胞表面[13]。依洛尤單抗通過抑制PCSK9與LDLR的結(jié)合，增加了LDLR的數(shù)量，從而清除血液中的LDL-C[13]。

2.2 藥動(dòng)學(xué)

依洛尤單抗與PCSK9的結(jié)合可表現(xiàn)出非線性動(dòng)力學(xué)特性，在劑量<140 mg時(shí)最為顯著[14]。健康受試者單次皮下注射依洛尤單抗劑量為140 mg或420 mg后，3～4 d可達(dá)到最高血藥濃度，其絕對(duì)生物利用度為72%;當(dāng)皮下注射依洛尤單抗劑量≥140 mg時(shí)，藥物的暴露與劑量的增加呈正相關(guān)[15]。單次靜脈注射依洛尤單抗 420 mg后，其穩(wěn)態(tài)分布容積為（3.3±0.5） L，提示依洛尤單抗組織分布有限;其平均系統(tǒng)清除率為（12±2） mL/h，反映機(jī)體清除依洛尤單抗的能力較強(qiáng)[12]。依洛尤單抗在140 mg，q2w或 420 mg，q4w的給藥劑量下，血清谷濃度有2～3倍的蓄積，最小血藥濃度（cmin）分別為（7.21±6.6） μg/mL和（11.2±10.8） μg/mL;給藥 12周后其血清谷濃度接近穩(wěn)定狀態(tài)[14]。依洛尤單抗消除的有效半衰期為11～17 d[15]。

FDA和EMA批準(zhǔn)的說明書中指出，依洛尤單抗是天然免疫球蛋白，它的代謝和消除主要通過免疫球蛋白清除途徑，最終降解成小的多肽和單個(gè)氨基酸。依洛尤單抗的消除分為兩個(gè)階段：在低濃度時(shí)，主要通過與靶蛋白PCSK9可飽和性結(jié)合;在高濃度時(shí)，主要通過非可飽和蛋白降解途徑來(lái)消除[15]。

FDA批準(zhǔn)的說明書中群體藥動(dòng)學(xué)項(xiàng)顯示，依洛尤單抗的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)不受患者年齡、性別、種族及肌酐清除率的影響;EMA批準(zhǔn)的說明書也指出，依洛尤單抗的暴露量隨著患者體質(zhì)量的增加而下降，但這些差異無(wú)臨床意義[15]。

2.3 臨床療效

2.3.1 用于原發(fā)性高膽固醇血癥和混合型血脂異常的療效

（1）單獨(dú)用藥。Koren MJ等[16]進(jìn)行了1項(xiàng)由406例受試者（2.6 mmol/L< LDL-C<4.9 mmol/L）參與的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅱ期臨床試驗(yàn)（MENDEL，NCT01375777），將患者隨機(jī)分為9組，并采用皮下注射給藥：依洛尤單抗 70、105、140 mg或安慰劑，q2w;依洛尤單抗 280、350、420 mg或安慰劑，q4w;或口服依折麥布片10 mg/d，qd。研究發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組和依折麥布片組比較，當(dāng)依洛尤單抗給藥劑量為70 mg，q2w時(shí)，依洛尤單抗組患者的LDL-C水平顯著降低;當(dāng)依洛尤單抗給藥劑量為105 mg 或140 mg，q2w時(shí)，依洛尤單抗組患者的PCSK9水平降低更顯著，高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平顯著增加，三酰甘油（TG）含量輕微減少;同時(shí)，依洛尤單抗組、安慰劑組和依折麥布片組患者的治療突發(fā)事件發(fā)生率無(wú)顯著差異。Koren MJ等[17]還進(jìn)行1項(xiàng)國(guó)際性多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)（MENDEL-2，NCT01763827），將614例患者隨機(jī)分為6組：口服安慰劑（qd）和安慰劑皮下注射（q2w）組;口服安慰劑（qd）和安慰劑皮下注射（q4w）組;依折麥布（qd）和安慰劑皮下注射（q2w）組;依折麥布（qd）和安慰劑皮下注射（q4w）組;口服安慰劑（qd）和依洛尤單抗皮下注射140 mg（q2w）組;口服安慰劑（qd）和依洛尤單抗皮下注射420 mg（q4w）組。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，用藥12周時(shí)，口服安慰劑（qd）和依洛尤單抗皮下注射140 mg（q2w）組患者的LDL-C水平降低了57%，口服安慰劑（qd）和依洛尤單抗皮下注射420 mg（q4w）組患者的LDL-C水平降低了56.1%，其LDL-C降低水平分別比依折麥布（qd）和安慰劑皮下注射（q2w）組高39.2%和37.5%;同時(shí)，與依折麥布（qd）和安慰劑皮下注射（q2w）組比較，依洛尤單抗還可顯著降低載脂蛋白B（ApoB）、非高密度脂蛋白膽固醇（non-HDL-C）、膽固醇（TC）/HDL-C、ApoB/（載脂蛋白A1）ApoA1、脂蛋白a[ Lp（a）] 和TG的水平（P<0.05），顯著增加HDL-C的水平（P<0.05）。以上研究均表明，依洛尤單抗單獨(dú)使用時(shí)具有較強(qiáng)的降血脂作用。

（2）聯(lián)合他汀類藥物。對(duì)于有CVD風(fēng)險(xiǎn)的患者來(lái)說，高劑量的他汀類藥物治療未必能取得最佳療效（LDL-C<1.81 mmol/L）[18]。因此，他汀類藥物聯(lián)合依洛尤單抗用藥已成為調(diào)節(jié)血脂的有效策略[2，19-21]。多個(gè)Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，有CVD風(fēng)險(xiǎn)的患者在接受一段時(shí)間的他汀類藥物降血脂治療后，再聯(lián)用依洛尤單抗，結(jié)果其體內(nèi)的LDL-C水平均能得到進(jìn)一步降低[2，19-21]。尤其是對(duì)服用了高劑量他汀類藥物（如阿托伐他汀、瑞舒伐他?。┤圆荒苡行Ы档蚅DL-C水平的患者來(lái)說，依洛尤單抗將是一種有效治療藥物[2]。

Robinson JG等[2]進(jìn)行了1項(xiàng)國(guó)際性多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)（LAPLACE-2，NCT- 01763866），將1 899例患者經(jīng)他汀類藥物治療4周后，再聯(lián)用依洛尤單抗。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，用藥12周時(shí)與安慰劑組比較，依洛尤單抗能顯著降低患者的LDL-C水平，其中依洛尤單抗（q2w）組患者的LDL-C水平降低了59%～66%，依洛尤單抗（q4w）組患者的LDL-C水平降低了62%～65%;另外，依洛尤單抗還能顯著降低患者ApoB、non-HDL-C和Lp（a）的水平（P<0.01）。與安慰劑組比較，依洛尤單抗（q2w）組患者的ApoB、non-HDL- C和Lp（a）水平分別降低了47%～56%、52%～59%和24%～39%。依洛尤單抗（q4w）組患者的ApoB、non- HDL-C和Lp（a）水平下降程度與依洛尤單抗（q2w）組相當(dāng)。與安慰劑組比較，依洛尤單抗（q2w）組患者的TC水平降低了12%，依洛尤單抗（q4w）組患者的TC水平降低了6%～16%。與安慰劑組比較，依洛尤單抗（q2w）組和依洛尤單抗（q4w）組患者的HDL-C水平增加了5%～10%。該研究表明，對(duì)于原發(fā)性高膽固醇血癥和混合性血脂異常的患者，采用中等或高強(qiáng)度他汀類藥物治療后，再聯(lián)合依洛尤單抗，可使體內(nèi)的LDL-C水平得到進(jìn)一步降低。

Blom DJ等[21]也進(jìn)行了1項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、對(duì)照Ⅲ期臨床試驗(yàn)（DESCARTES，NCT01516879），最初對(duì)901例患者給予4～12周的降血脂治療[包括單獨(dú)飲食控制、飲食控制聯(lián)合阿托伐他?。?0 mg/d）、飲食控制聯(lián)合阿托伐他?。?0 mg/d）、阿托伐他?。?0 mg/d）聯(lián)合依折麥布片（10 mg/d）]，之后皮下注射依洛尤單抗 420 mg，q4w或安慰劑。結(jié)果表明，治療52周時(shí)，依洛尤單抗顯著降低了患者的LDL-C水平，與安慰劑組比較，降低了（57.0±2.1）%，P<0.001）;另外，依洛尤單抗還可顯著降低患者TC、ApoB、non-HDL-C、TG和Lp（a）水平，顯著增加HDL-C[（5.4±1.1）%，P<0.001]和ApoA1

[（3.0±0.8）%，P<0.001]水平[21]。上述結(jié)果表明，對(duì)于CVD高風(fēng)險(xiǎn)的血脂異?；颊?，在接受一段時(shí)間的他汀類藥物降血脂治療后，聯(lián)用依洛尤單抗能進(jìn)一步降低LDL-C水平。

（3）聯(lián)合他汀類藥物和依折麥布片用藥。在結(jié)束依洛尤單抗母試驗(yàn)后，完成Ⅱ期臨床試驗(yàn)的患者可被納入OSLER-1研究，完成Ⅲ期臨床試驗(yàn)的患者可被納入OSLER-2研究[22]。OSLER-1和OSLER-2研究共納入 ? 4 465例患者（OSLER-1：n=1 324;OSLER-2：n=3 141），這些患者至少參與過1項(xiàng)依洛尤單抗試驗(yàn)，受試者按 ? ?2 ∶ 1隨機(jī)分配接受標(biāo)準(zhǔn)治療（依折麥布片10 mg/d聯(lián)合辛伐他汀10 mg/d）或聯(lián)用依洛尤單抗 （OSLER-1：420 mg，q4w;OSLER-2：140 mg，q2w或420 mg，q4w）治療。OSLER-1和OSLER-2研究表明，與標(biāo)準(zhǔn)治療組比較，聯(lián)合治療組治療12周可使患者LDL-C水平降低61%，1年CVD風(fēng)險(xiǎn)降低53%。

OSLER-1研究2年結(jié)果[23]：1 104例患者完成短期、雙盲、對(duì)照試驗(yàn)后，分為兩組，一組采用標(biāo)準(zhǔn)治療（n=370），另一組采用依洛尤單抗 420 mg，q4w聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療（n=734），治療1年后兩組患者再統(tǒng)一接受依洛尤單抗聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療;到2年時(shí)，仍有590例患者在繼續(xù)接受依洛尤單抗聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療，維持率高達(dá)80%;其中到第52周和第124周時(shí)這些繼續(xù)接受治療患者的LDL-C水平分別降低了54%和52%。該研究結(jié)果證實(shí)，依洛尤單抗治療2年持續(xù)有效，且安全性和耐受性良好。

OSLER-1研究4年結(jié)果[24]：OSLER-1研究在18個(gè)國(guó)家的192個(gè)中心開展，患者采用標(biāo)準(zhǔn)治療或依洛尤單抗 420 mg，q4w聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療，1年后所有受試患者均接受依洛尤單抗 420 mg，q4w聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療，其中1 324例患者中有1 255例接受了至少1次的依洛尤單抗治療，并收集到812例（61%）患者治療208周（4年）的隨訪數(shù)據(jù)。治療52周時(shí)，聯(lián)合治療組患者的LDL-C水平降低幅度顯著大于標(biāo)準(zhǔn)治療組（61% vs. 2%，P<0.001）;治療2、3、4年后，聯(lián)合治療組患者的LDL-C水平分別降低了59%、59%和57%，且聯(lián)合治療期間的CVD發(fā)生率較低。該研究表明，依洛尤單抗可顯著降低血脂異?；颊叩腖DL-C水平及CVD風(fēng)險(xiǎn)，讓患者獲益長(zhǎng)達(dá)4年，同時(shí)其安全性、耐受性良好。作為目前最長(zhǎng)時(shí)間的PCSK9抑制劑臨床試驗(yàn)，該研究進(jìn)一步驗(yàn)證了依洛尤單抗能安全、有效、長(zhǎng)期地改善CVD患者的預(yù)后[24]。

2.3.2 用于他汀類藥物不耐受患者的療效

據(jù)研究報(bào)道，多達(dá)10%～20%的患者對(duì)他汀類藥物不耐受，這主要是由該類藥物肌肉相關(guān)的不良反應(yīng)造成的，而依洛尤單抗將成為他汀類藥物不耐受患者治療高膽固醇血癥的有效藥物[25]。Sullivan D等[25]進(jìn)行了1項(xiàng)由160例他汀類藥物不耐受患者參與的Ⅱ期臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示，依洛尤單抗能顯著降低該類患者的LDL-C水平。該研究將受試者隨機(jī)分為5組，即依洛尤單抗（280 mg，q4w）組、依洛尤單抗（350 mg，q4w）組、依洛尤單抗（420 mg，q4w）組、依洛尤單抗（420 mg，q4w）聯(lián)合口服依折麥布片（10 mg，qd）組和口服依折麥布片（10 mg，qd）聯(lián)合安慰劑組，治療12周后，5組患者的LDL-C水平分別降低41%、43%、51%、63%和15%。Stroes E等[3]進(jìn)行了一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、對(duì)照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)（GAUSS-2，NCT01763905），研究對(duì)象為307例對(duì)他汀類藥物不耐受的高膽固醇血癥患者。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與基線水平相比，依洛尤單抗組患者的LDL-C水平下降了53%～56%（P<0.001），結(jié)果表明依洛尤單抗降低LDL-C的效果優(yōu)于依折麥布片;另外，依洛尤單抗組還顯著降低了患者ApoB、non-HDL-C、TC/HDL-C、ApoB/ApoA1和Lp（a）水平（P<0.001）。與依折麥布片組比較，依洛尤單抗組患者的ApoB和Lp（a）水平分別降低了43.1%～45.8%和22.1%～27%[3]。

2.3.3 用于雜合子家族性高膽固醇血癥（HeFH）和純合子家族性高膽固醇血癥（HoFH）的療效

研究表明，依洛尤單抗對(duì)HeFH和HoFH這兩種家族遺傳病也顯示出良好的治療效果[26-27]。HeFH是最常見的一種家族遺傳病，全球約有120萬(wàn)例患者，HeFH往往導(dǎo)致較高的早發(fā)性CVD發(fā)病率和病死率，且傳統(tǒng)的降脂藥物不能使HeFH患者的LDL-C水平降到理想程度[26]。Raal FJ等[26]對(duì)329例HeFH患者的研究發(fā)現(xiàn)，患者在接受依洛尤單抗（140 mg，q2w或 420 mg，q4w）治療12周后，LDL-C水平均顯著降低達(dá)60%左右，且耐受性良好，發(fā)生不良反應(yīng)的概率極低;另外，與安慰劑組比較，依洛尤單抗組（140 mg，q2w或 420 mg，q4w）還顯著降低了患者的ApoB（49.1%～49.4%）、Lp（a）（28.2%～31.6%）、TG（11.6%～19.6%）、non-HDL-C（54.8%～55%）、TC/HDL-C（45.4%～46.1）、ApoB/ApoA1（49.6%～ 54.3%）的水平，升高了HDL-C（9.1%～9.2%）和ApoA1（3.9%～8.7%）的水平[26]。

HoFH是一種伴隨LDLR 功能受損的、罕見且嚴(yán)重的遺傳性CVD，可導(dǎo)致體內(nèi)LDL-C 水平升高，加速了CVD 的發(fā)展。Stein EA等[27]以接受穩(wěn)定降血脂治療的8例LDLR陰性或LDLR缺陷的HoFH患者為研究對(duì)象，對(duì)其給予皮下注射依洛尤單抗 420 mg，q4w治療≥12周，再給予12周的依洛尤單抗 420 mg，q2w治療。所有患者完成2個(gè)療程。采用依洛尤單抗 420 mg，q4w治療后，6例LDLR缺陷患者的LDL-C水平下降了19.3%;采用依洛尤單抗 420 mg，q2w治療后，6例LDLR缺陷患者的LDL-C水平下降了26.3%，另外2例LDLR陰性的受試者的LDL-C水平未見變化[27]。Raal FJ等[28]進(jìn)行了1項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照Ⅲ期臨床試驗(yàn)（TESLA，NCT01588496），研究對(duì)象為50例（年齡≥12歲）HoFH患者，對(duì)其皮下注射依洛尤單抗 420 mg，q4w并與他汀類藥物和依折麥布片聯(lián)用12周后發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組比較，依洛尤單抗組患者的LDL-C水平下降了30.9%。該研究表明，依洛尤單抗對(duì)HoFH患者具有良好的耐受性，為降低該類患者LDL-C水平提供了有效選擇。值得注意的是，該研究也指出對(duì)于攜帶2個(gè)LDL受體突變基因（LDL受體功能喪失）的患者，依洛尤單抗治療無(wú)效。

Raal FJ等[29]以106例HoFH患者（年齡≥12歲）為研究對(duì)象，包括34例接受LDL血漿清除治療的患者。對(duì)HoFH患者采用依洛尤單抗 420 mg，q4w治療，其中接受LDL血漿清除治療的患者采用依洛尤單抗 420 mg，q2w;12周后，未采用LDL血漿清除治療的患者更改為420 mg，q2w。治療12周后，所有患者的LDL-C水平平均降低了20.6%，且一直持續(xù)到48周。治療12、48周時(shí)，接受LDL血漿清除治療的患者LDL-C水平降低幅度與未接受LDL血漿清除治療患者的降低幅度無(wú)顯著差異。該研究表明，HoFH患者長(zhǎng)期使用依洛尤單抗具有持續(xù)的降血脂作用。

2.3.4 降低確診CVD患者的心血管風(fēng)險(xiǎn)

Sabatine MS等[4]進(jìn)行了1項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究（FOURIER，NCT01764633），研究對(duì)象為27 564例CVD患者，其中81%為心肌梗死患者，19%為非出血性卒中患者，13%為有癥狀的外周動(dòng)脈疾病患者。這些患者雖然接受了中、高強(qiáng)度的他汀類藥物治療，但其血脂水平控制仍不佳（LDL-C≥70 mg/dL或non-HDL-C≥100 mg/dL），大部分患者還服用至少1種其他心血管藥物。該研究將患者隨機(jī)分為依洛尤單抗治療組（140 mg，q2w或420 mg，q4w）和安慰劑組。治療48周后，依洛尤單抗治療組患者的LDL-C水平降低了59%，且主要終點(diǎn)事件（心血管死亡、心肌梗死、卒中、需住院的不穩(wěn)定性心絞痛或冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建）和次要終點(diǎn)事件（心血管死亡、心肌梗死或卒中）的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低。該研究表明，在他汀類藥物治療的背景下，依洛尤單抗可將CVD患者的LDL-C水平降低到目標(biāo)值以下，并能顯著降低心血管事件發(fā)生率。

2.4 藥物相互作用

目前，沒有針對(duì)依洛尤單抗進(jìn)行正式的藥物相互作用研究，僅在依洛尤單抗臨床試驗(yàn)中評(píng)估了他汀類藥物與依洛尤單抗之間的藥物相互作用。美國(guó)FDA和歐洲EMA批準(zhǔn)的說明書中指出：在聯(lián)用他汀類藥物的患者中觀察到依洛尤單抗的清除率升高約20%;他汀類藥物可通過增加PCSK9的濃度來(lái)實(shí)現(xiàn)依洛尤單抗清除率的升高，但不會(huì)對(duì)依洛尤單抗的降血脂效果產(chǎn)生不利影響;與依洛尤單抗聯(lián)合用藥時(shí)，無(wú)需調(diào)整他汀類藥物劑量[15]。

2.5 安全性

2.5.1 不良反應(yīng)

2項(xiàng)涉及20多項(xiàng)隨機(jī)臨床對(duì)照試驗(yàn)的Meta分析表明，依洛尤單抗可降低血脂異常患者體內(nèi)LDL-C水平并調(diào)節(jié)其他脂類的水平，且安全性和耐受性良好，其不良反應(yīng)、嚴(yán)重不良反應(yīng)和治療中斷的發(fā)生率極低[30-31]。在推薦劑量下，依洛尤單抗常見的不良反應(yīng)包括鼻咽炎、上呼吸道感染、背痛、關(guān)節(jié)痛、流感和注射部位反應(yīng)以及其他不危及生命的不良反應(yīng)[30-31]，也有較少一些由不良反應(yīng)引起的治療中斷。值得注意的是，依洛尤單抗還能降低肝功能異常的發(fā)生率[30-31]。Giugliano RP等[32]開展的隨機(jī)試驗(yàn)研究結(jié)果表明，同時(shí)接受他汀類藥物、依洛尤單抗或安慰劑治療的患者，在19個(gè)月內(nèi)未觀察到明顯的認(rèn)知功能差異。

Blom DJ等[21]研究發(fā)現(xiàn)，依洛尤單抗最常見的不良反應(yīng)包括鼻咽炎（10.5%）、上呼吸道感染（9.3%）、流感（7.5%）、背疼（6.2%）、注射部位反應(yīng)（5.7%）等;其中，接受依洛尤單抗治療的患者中有2.2%因不良反應(yīng)而中斷治療，導(dǎo)致依洛尤單抗治療中斷的最常見的不良反應(yīng)是肌肉疼痛（0.3%）。Sabatine MS等[4]研究發(fā)現(xiàn)，接受依洛尤單抗治療的患者中有4.4%因不良反應(yīng)而停止治療，常見的不良反應(yīng)包括糖尿?。?.8%）、鼻咽炎（7.8%）和上呼吸道感染（5.1%）;在基線條件時(shí)未患糖尿病的 ? ?16 676例患者中，接受依洛尤單抗治療后，新發(fā)糖尿病的比例為8.1%。Raal FJ等[28]研究發(fā)現(xiàn)，依洛尤單抗治療組不良反應(yīng)發(fā)生率大于6.1%，且發(fā)生率高于安慰劑組，主要不良反應(yīng)包括上呼吸道感染（9.1%）、流感（9.1%）、胃腸炎（6.1%）、鼻咽炎（6.1%）。

2.5.2 極低LDL-C水平

Giugliano RP等[19]進(jìn)行的1項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，患者在他汀類藥物治療的基礎(chǔ)上接受12周的依洛尤單抗140 mg，q4w治療，治療后有4%的患者LDL-C<0.49 mmol/L。有研究表明，極低的LDL-C水平可能伴有癌癥、出血性腦卒中和非心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)增加[33-34]。然而，在2項(xiàng)關(guān)于依洛尤單抗的開放式隨機(jī)臨床試驗(yàn)中，與LDL-C水平較高（高于1.04 mmol/L）的患者比較，LDL-C水平低于1.04 mmol/L（甚至低于0.65 mmol/L）的患者發(fā)生不良反應(yīng)、嚴(yán)重不良反應(yīng)、轉(zhuǎn)氨酶或肌酸激酶水平升高的比例是相近的[22]。

另有研究表明，極低的LDL-C水平會(huì)抑制腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞分泌激素[35]。但Blom DJ等[36]進(jìn)行的1項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，對(duì)患者皮下注射依洛尤單抗 420 mg，q4w 治療52周后，在控制飲食的同時(shí)采用瑞舒伐他?。?0～80 mg/d）或依折麥布片（10 mg/d）治療。結(jié)果表明，聯(lián)合用藥可以極大地降低患者的LDL-C水平，但不會(huì)影響其維生素E或類固醇激素的代謝，且未見與類固醇激素和性腺激素相關(guān)的不良反應(yīng)。

2.6 特殊人群使用

美國(guó)FDA和歐洲MEA批準(zhǔn)的說明書提到，關(guān)于孕婦使用依洛尤單抗的研究尚無(wú)報(bào)道，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究也并未觀察到依洛尤單抗對(duì)生殖毒性的直接或間接影響，因此除非特殊情況，否則孕婦不應(yīng)在孕期使用依洛尤單抗[15]。目前，尚不清楚依洛尤單抗是否在人乳汁中排泄，不能排除母乳喂養(yǎng)新生兒/嬰兒的風(fēng)險(xiǎn)，因此哺乳期婦女應(yīng)慎用依洛尤單抗。

尚未確定依洛尤單抗用于年齡小于13歲的HoFH青少年患者的安全性和有效性。1項(xiàng)包括10例HoFH青少年（年齡13～17歲）的12周安慰劑對(duì)照研究證實(shí)，依洛尤單抗與飲食治療和其他LDL-C降脂療法聯(lián)用具有較好的安全性和有效性[28]。尚未確定依洛尤單抗用于患有原發(fā)性高脂血癥或HeFH兒童患者的安全性和有效性。另外，對(duì)于肝、腎功能損害的人群，美國(guó)FDA和歐洲EMA批準(zhǔn)的說明書給出的推薦有差異[15]，詳見表1。

2.7 適用人群

目前，依洛尤單抗已陸續(xù)經(jīng)美國(guó)FDA、歐洲EMA和我國(guó)NMPA批準(zhǔn)上市，各個(gè)國(guó)家批準(zhǔn)的說明書的適應(yīng)證范圍不同[2]，詳見表2。

3 結(jié)語(yǔ)

依洛尤單抗是一種新型的PCSK9抑制劑，是首個(gè)在我國(guó)上市的PCSK9類降脂藥，其為降血脂治療提供了新選擇，也為血脂異常的聯(lián)合治療開辟了新途徑。在中等強(qiáng)度或高強(qiáng)度的他汀類藥物治療方案基礎(chǔ)上聯(lián)用依洛尤單抗，能進(jìn)一步降低血脂異?；颊叩腖DL-C水平[2]，且對(duì)他汀藥物不耐受患者也有效[3]，更重要的是還能降低ASCVD患者的心血管事件風(fēng)險(xiǎn)[4]。同時(shí)，依洛尤單抗的安全性和耐受性較好，在推薦劑量下最常見的不良反應(yīng)是鼻咽炎、上呼吸道感染、背痛、關(guān)節(jié)痛、流感和注射部位反應(yīng)[30-31]。但是，由于依洛尤單抗的上市時(shí)間不長(zhǎng)，關(guān)于其療效和安全性方面的研究還不充分，仍需進(jìn)行一步深入研究。

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（收稿日期：2020-07-01 修回日期：2020-11-05）

（編輯：羅 瑞）