影響表觀遺傳學(xué)的藥物在炎癥性腸病治療中的研究進(jìn)展

伍建中 劉衡 武琦梅 楊旭芹 張成桂 巫秀美 張瑱 葛建

摘 要 目的：為影響表觀遺傳的藥物開發(fā)和炎癥性腸病的治療提供參考。方法：以“表觀遺傳”“炎癥性腸病”“潰瘍性結(jié)腸炎”“克羅恩病”“Epigenetics”“Inflammatory bowel disease”“Ulcerative colitis”“Crohns disease”等為中英文關(guān)鍵詞，在中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、PubMed等數(shù)據(jù)庫中組合查詢2000年1月1日-2020年5月31日發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)，從DNA甲基化、組蛋白修飾、非編碼RNA調(diào)控和腸道菌群等方面就影響表觀遺傳學(xué)的藥物在炎癥性腸病的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。結(jié)果與結(jié)論：共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)100余篇，其中有效文獻(xiàn)63篇。目前，影響DNA甲基化的藥物（如RRx-001、表沒食子兒茶素沒食子酸酯、姜黃素等）、影響組蛋白修飾的藥物（如丁酸鈉、丙戊酸、羥肟酸等）、微RNA調(diào)控藥物以及調(diào)節(jié)腸道菌群的藥物（如VSL#3等）均具有治療炎癥性腸病的潛在作用。但因該病發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，其基礎(chǔ)研究和藥物研究都異常困難，表觀遺傳學(xué)雖可為該病治療提供新的思路，但是相關(guān)證據(jù)鏈并不完整，其對炎癥性腸病的治療作用是通過直接調(diào)控表觀遺傳還是間接調(diào)控來實現(xiàn)的，目前尚未完全清楚，還需要進(jìn)一步研究。

關(guān)鍵詞 表觀遺傳學(xué);炎癥性腸病;潰瘍性結(jié)腸炎;克羅恩病

中圖分類號 R574.62;R968 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號 1001-0408（2020）22-2806-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2020.22.21

炎癥性腸病（Inflammatory bowel disease，IBD）包括潰瘍性結(jié)腸炎（Ulcerative colitis，UC）和克羅恩?。–rohns disease，CD）兩種，是一種慢性、復(fù)發(fā)性的炎癥性疾病。其中，UC的炎性癥狀一般僅限于結(jié)腸黏膜表層，常發(fā)病于直腸，病變多位于乙狀結(jié)腸和直腸;而CD的炎性癥狀發(fā)生部位更為深層，并好發(fā)于末端回腸和右半結(jié)腸[1]。IBD好發(fā)于歐洲，在我國的發(fā)病率相對較低。研究顯示，我國IBD發(fā)病率最高的城市為廣東中山，已達(dá)3.44/10萬，其中UC 2.22/10萬、CD 1.22/10萬[2-3]，其發(fā)病率逐年攀升，因我國人口基數(shù)較大，IBD的患者總?cè)藬?shù)不容樂觀。

表觀遺傳學(xué)（Epigenetics）是研究在DNA序列不發(fā)生變化的條件下，在各種因素的影響下基因的表達(dá)出現(xiàn)可遺傳變化的一門學(xué)科，其主要遺傳機(jī)制包括DNA甲基化、組蛋白修飾和微RNA（miRNA）調(diào)控[4]。隨著表觀遺傳學(xué)研究的不斷深入，影響表觀遺傳學(xué)的藥物在腫瘤、自身免疫病、炎癥疾病治療領(lǐng)域中的研發(fā)取得了巨大的進(jìn)展，利用該類藥物來人為干預(yù)疾病過程中的異?；虮磉_(dá)以實現(xiàn)對疾病的治療已成為當(dāng)今醫(yī)藥科技領(lǐng)域的一個研究熱點[5]。研究顯示，IBD的發(fā)展過程中存在著異常的表觀遺傳修飾[6]，因此推測，IBD的治療可以通過影響表觀遺傳來實現(xiàn)。IBD常見的表觀遺傳調(diào)控為DNA甲基化、組蛋白修飾、非編碼RNA調(diào)控[7];此外，腸道菌群作為腸道微環(huán)境重要的組成部分，在IBD的表觀遺傳調(diào)控中發(fā)揮著重要的角色[8]?；诖?，筆者以“表觀遺傳”“腸道菌群”“炎癥性腸病”“潰瘍性結(jié)腸炎”“克羅恩病”“Epigenetics”“Intestinal flora”“Inflammatory bowel disease”“Ulcerative colitis”“Crohns disease”等為中英文關(guān)鍵詞，在中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、PubMed等數(shù)據(jù)庫中組合查詢2000年1月1日-2020年5月31日發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)。結(jié)果，共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)100余篇，其中有效文獻(xiàn)63篇?，F(xiàn)從DNA甲基化、組蛋白修飾、非編碼RNA調(diào)控和腸道菌群等方面就影響表觀遺傳學(xué)的藥物在IBD治療中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為相關(guān)藥物開發(fā)和IBD的臨床治療提供參考。

1 DNA甲基化相關(guān)藥物

1.1 DNA甲基化與IBD的關(guān)系

DNA甲基化是指甲基基團(tuán)在 DNA 甲基化轉(zhuǎn)移酶（DNMT）的作用下，與雙核苷酸（CpG）中胞嘧啶上的第 5 位碳原子共價結(jié)合的過程[6]，DNA高甲基化可以阻礙轉(zhuǎn)錄因子進(jìn)入啟動子區(qū)域，通過發(fā)揮轉(zhuǎn)錄抑制等作用來調(diào)控相關(guān)蛋白的表達(dá)[9]。由于DNA甲基化全程需要DNMT的參與，因此該過程也被稱為“DNMT的甲基化”;也因此，基于DNA甲基化的藥物研發(fā)主要是通過調(diào)節(jié)DNMT 家族來實現(xiàn)。

早期DNA甲基化研究主要集中在患者的癌癥易感性上。有學(xué)者在結(jié)腸炎患者的結(jié)腸細(xì)胞中觀察到了與年齡相關(guān)的DNA甲基化增加，而該類甲基化容易導(dǎo)致基因變異和癌癥的發(fā)生[10-11]。此外，臨床組織學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，與健康成人相比，活動性UC患者的手術(shù)切除樣本中與癌癥發(fā)生相關(guān)的E-鈣黏蛋白（CDH）、膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（GDNF）和成肌分化抗原1（MYOD1）等的編碼基因均呈現(xiàn)出不同程度的甲基化[12]。除癌癥易感性之外，免疫相關(guān)基因位點也出現(xiàn)了異常的甲基化，相關(guān)學(xué)者發(fā)現(xiàn)IBD患者轉(zhuǎn)染的B細(xì)胞中有49個甲基化CpG位點，其中半數(shù)以上的甲基化位點位于免疫調(diào)節(jié)功能基因[13]，有學(xué)者采用Illumina 27K芯片分析了71例患有CD的婦女和兒童外周血中相關(guān)基因的甲基化水平后發(fā)現(xiàn)，IBD患者中有50個基因出現(xiàn)異常的甲基化，基因本體（GO）分析發(fā)現(xiàn)其差異甲基化基因主要集中在與IBD相關(guān)的幾種途徑，包括免疫和腸道菌群相關(guān)途徑;而通路分析發(fā)現(xiàn)該過程中有輔助性T細(xì)胞17（Th17細(xì)胞）途徑的參與[14]。由此可見，DNA的甲基化在IBD的發(fā)病進(jìn)程中均有出現(xiàn)，對DNA甲基化進(jìn)行調(diào)控可以用來治療IBD。

1.2 影響 DNA甲基化的藥物在IBD治療中的研究進(jìn)展

早期研發(fā)的DNA 甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑（DNMTI）主要用于惡性腫瘤相關(guān)疾病的治療。RRx-001是由美國EpicentRX公司開發(fā)的一種二硝基阿司匹林衍生物，研究顯示，RRx-001能夠通過降低DNMT1和DNMT3a的表達(dá)水平，誘導(dǎo)內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒ERV-fc2和ERV-L家族（MLT2B4和MLT1C49）的長末端重復(fù)序列（LTRs）的轉(zhuǎn)錄，從而上調(diào)干擾素（IFN）的表達(dá)等來抑制人結(jié)腸腺癌HCT116細(xì)胞的生長，并呈時間和劑量依賴趨勢，且相對于其他抗腫瘤藥物毒性的更低，有望成為治療結(jié)腸癌的新藥[15]。6-硫鳥嘌呤（6-Thioguanine）能夠與DNMT形成共價復(fù)合物，該復(fù)合物可通過抑制 DNMT1的活性從而調(diào)控DNA甲基化[16]。研究發(fā)現(xiàn)，6-硫鳥嘌呤和類固醇激素聯(lián)用治療IBD能延長患者的癥狀緩解時間，并且減少類固醇激素劑量，有效減少治療的副作用，其主要機(jī)制為該藥代謝產(chǎn)物包括6-硫鳥嘌呤核苷酸（6-TGNs）和6-甲基巰基嘌呤（6-MMP）能夠抑制ras相關(guān)的C3肉毒毒素底物1（Rac1）的表達(dá)，導(dǎo)致活化的T淋巴細(xì)胞凋亡，從而發(fā)揮抗炎作用[17]。表沒食子兒茶素沒食子酸酯（EGCG）是一種從綠茶中提取出的黃酮類化合物，能夠干擾 DNMT1與CpG胞嘧啶的結(jié)合，影響催化活性，從而調(diào)控DNMT對CpG中胞嘧啶的甲基化修飾[18]。研究顯示，EGCG對IBD有一定的療效，其能通過抑制細(xì)胞因子白細(xì)胞介素6（IL-6）、單核細(xì)胞趨化因子（MCP-1）和腫瘤壞死因子α（TNF-α）的釋放，抑制CD3+ T細(xì)胞和CD68+巨噬細(xì)胞的浸潤來減輕結(jié)腸炎癥[19]。姜黃素一種多酚類化合物，可通過共價阻斷DNMT1的催化硫酸鹽C1226來發(fā)揮對DNMT1的抑制作用[20]，并能夠通過發(fā)揮改善腸道菌群、調(diào)節(jié)免疫和抗氧化應(yīng)激等作用來治療IBD[21]。盡管RRx-001、6-硫鳥嘌呤、EGCG和姜黃素可以用于治療IBD，但是上述治療作用是否與調(diào)節(jié)DNA甲基化直接相關(guān)尚未可知，還需要進(jìn)一步研究。

2 組蛋白修飾相關(guān)藥物

2.1 組蛋白修飾與IBD的關(guān)系

組蛋白是參與組成真核生物染色體的結(jié)構(gòu)蛋白，一般情況下高度保守，但在翻譯過程中，其N端氨基酸殘基可以被共價修飾，進(jìn)而改變?nèi)旧w構(gòu)型，導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄激活或基因沉默，其修飾主要包括：乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化等[22]。其中，組蛋白乙酰化是目前被研究得最為深入的翻譯后修飾過程。在組蛋白乙?；^程中，乙?；鶊F(tuán)（COCH3）常通過組蛋白乙酰基轉(zhuǎn)移酶（HAT）被加入至DNA中，引起染色體松弛而發(fā)生基因轉(zhuǎn)錄，而通過組蛋白去乙?；D(zhuǎn)移酶（HDAC）去除乙?；鶊F(tuán)則可導(dǎo)致染色體壓縮而阻止轉(zhuǎn)錄[23]。雖然，組蛋白乙?；蒆AT和HDAC調(diào)控，但I(xiàn)BD的相關(guān)研究表明，與IBD有關(guān)的乙?；^程主要受HDAC調(diào)控[24]。HDAC是一種特殊的酶家族，其能特異性地去除組蛋白和非組蛋白賴氨酸殘基上的乙?；鶊F(tuán)來調(diào)節(jié)啟動子和染色體的狀態(tài)，并以此來調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄。HDAC根據(jù)其與酵母組蛋白去乙?；傅耐葱钥煞譃?類：Ⅰ類（HDAC1、2、3、8）、Ⅱ類（HDAC4、5、6、7、9、10）、Ⅲ類[沉默信息調(diào)節(jié)因子（SIRT）1-7]和Ⅳ類（HDAC11）[25-26]，其中的HDAC2、HDAC3、HDAC6、HDAC9 和HDAC10異構(gòu)體參與了腸道炎癥[27]，這為HADC抑制劑類（HDACi）藥物在IBD治療領(lǐng)域的研發(fā)提供了充足的理論依據(jù)。

2.2 影響組蛋白修飾的藥物在IBD治療中的研究進(jìn)展

HDACi按結(jié)構(gòu)可分為羧酸鹽類[包括丁酸鹽和丙戊酸（VPA）]、異羥肟酸類[曲安奈德（TSA）、羥肟酸（SAHA）、KBH-A42、ITF2357和CKD-506等]、苯甲酰胺類（Entinostat、Mocetinostat等）、環(huán)肽類（α-apicidin、Depsipeptides等）[28-29]。研究表明，HDACi可以通過調(diào)控免疫相關(guān)基因的表達(dá)來發(fā)揮治療IBD的作用。已有研究表明，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞可以調(diào)節(jié)免疫耐受和抑制過度炎癥反應(yīng)，而其調(diào)節(jié)功能的發(fā)揮需要對Foxp3基因叉頭結(jié)構(gòu)域中的賴氨酸進(jìn)行乙?；Ｔ谄暇厶橇蛩徕c（DSS）誘導(dǎo)的IBD模型小鼠中，TSA和VPA即被發(fā)現(xiàn)可以通過調(diào)控Foxp3基因叉頭結(jié)構(gòu)域中的賴氨酸乙?；?，誘導(dǎo)模型小鼠的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞分化增加，從而發(fā)揮對IBD的治療作用[30]。Glauben R等[31]的研究證實了這一結(jié)果，并且在進(jìn)一步的實驗中發(fā)現(xiàn)，HDAC9-/-小鼠對DSS誘導(dǎo)的IBD具有高度的抵抗力，與此同時其CD4+ Foxp3+T細(xì)胞水平也相應(yīng)增加，提示TSA和VPA對DSS誘導(dǎo)的小鼠IBD可能是通過抑制HDAC9來實現(xiàn)的。此外，Glauben R等[32]研究發(fā)現(xiàn)，VPA和SAHA可以抑制DSS誘導(dǎo)的IBD模型小鼠的體質(zhì)量減輕和結(jié)腸縮短，其機(jī)制可能與增加固有層單核細(xì)胞中的組蛋白3乙?；?、減少單核細(xì)胞分泌TNF-α和CD4+ T細(xì)胞分泌干擾素-γ（IFN-γ）有關(guān)。

除免疫調(diào)控之外，HDACi還可以通過調(diào)控IBD相關(guān)通路發(fā)揮治療作用，核因子κB（NF-κB）通路在IBD的發(fā)生和炎癥進(jìn)程中扮演著重要的角色，在DSS誘導(dǎo)的小鼠結(jié)腸炎模型中，ITF2357能夠通過降低NF-κB通路的活性來改善炎癥，其作用機(jī)制可能與增加組蛋白3的乙?；嘘P(guān)[33]。CKD-506是一種新型HDAC6抑制劑，其可高度特異性地抑制HDAC6活性，相關(guān)研究表明，這種作用的機(jī)制可能與其可通過下調(diào)NF-κB抑制蛋白IκBα的磷酸化和促炎因子（如IL-6、IL-8和TNF-α）的表達(dá)相關(guān)[34]。但CKD-506是否可通過抑制HDAC6活性發(fā)揮IBD治療作用，目前未見報道，其相關(guān)調(diào)控機(jī)制仍需要進(jìn)一步研究。

除組蛋白去乙?；嚓P(guān)藥物之外，組蛋白甲基化相關(guān)藥物在治療IBD上也有了一定的進(jìn)展，組蛋白甲基增強(qiáng)子Zeste同源物2（EZH2）是一種主要的組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶，其可對組蛋白H3上的賴氨酸27進(jìn)行三甲基化，在免疫調(diào)節(jié)中起著重要作用[35]。Zhou J等[36]研究發(fā)現(xiàn)，選擇性EZH2抑制劑GSK343和GSK126可改善DSS誘導(dǎo)的小鼠IBD癥狀，并延緩相關(guān)癌癥的發(fā)作，且在IBD模型中使用的劑量少于癌癥模型的1%，因此EZH2抑制劑可能是一種有效、安全和經(jīng)濟(jì)的IBD治療藥物[37]。

目前，HDACi已逐步應(yīng)用于臨床。有研究報道，丁酸酯灌腸劑現(xiàn)已被用于治療結(jié)腸炎患者，其作用可能與維持結(jié)腸正常屏障功能[38]、降低患者的疾病活動指數(shù)以及調(diào)控NF-κB通路等有關(guān)[39]。NOD2基因能夠通過調(diào)節(jié)腸道免疫、自噬調(diào)控功能、腸道微生態(tài)等來參與IBD的發(fā)生與發(fā)展，丁酸鹽還可通過增加NOD2基因啟動子區(qū)域的組蛋白乙?；瘉碓黾釉摶虻谋磉_(dá)[40]。此外，其還可以解除HDAC對腸道堿性磷酸酶表達(dá)的抑制，從而起到增加腸道對細(xì)菌脂多糖的解毒作用[41]等。總之，無論臨床前研究還是臨床實踐均表明，丁酸鹽在治療IBD的過程中有肯定的療效，但表觀遺傳學(xué)的調(diào)控機(jī)制和IBD的病理機(jī)制相對復(fù)雜，丁酸鹽在表觀遺傳學(xué)上的調(diào)控機(jī)制和治療IBD的具體機(jī)制仍需要進(jìn)一步的研究。

3 非編碼RNA調(diào)控相關(guān)藥物

3.1 miRNA調(diào)控與IBD的關(guān)系

非編碼RNA（Non-coding RNA）調(diào)控是近年來的熱門研究內(nèi)容之一，而miRNA是目前研究最為廣泛的一類，miRNA通常為22個核苷酸的長度，在整個進(jìn)化過程中具有高度保守的特點[42]。miRNA可與Argonaut（Ago）蛋白家族成員組成RNA干擾-沉默復(fù)合物，這種復(fù)合物可通過與未翻譯的mRNA的3′非翻譯區(qū)（UTR）結(jié)合，抑制信使RNA（mRNA）的翻譯或引起mRNA降解，從而調(diào)節(jié)蛋白翻譯，進(jìn)而影響人體的生理和病理過程[43]。有學(xué)者在UC患者的乙狀結(jié)腸活檢標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)，其miR-192表達(dá)水平明顯下調(diào)。巨噬細(xì)胞抑制肽2α（MIP2α）是一種由上皮細(xì)胞表達(dá)的CXC趨化因子，而 miR-192可以通過降低MIP2α的表達(dá)來發(fā)揮對UC炎癥細(xì)胞趨化的抑制作用[44]。此外，miRNA還能參與調(diào)控NF-κB通路的活性，比如miR-146、miR-122、miR-132、miR-126、miR-19a等;參與調(diào)控腸上皮屏障功能，如miR-21、miR-150、miR-200等;參與調(diào)節(jié)結(jié)腸上皮細(xì)胞的自噬活性，如miR-30、miR-130、miR-106、miR-93、miR-196等[45-46]。由此可見，miRNA在IBD的發(fā)生機(jī)制中起著至關(guān)重要的作用，設(shè)計miRNA相關(guān)藥物對特定miRNA進(jìn)行干預(yù)可以用來治療IBD。

3.2 miRNA相關(guān)藥物在IBD治療中的研究進(jìn)展

由于缺乏將miRNA穩(wěn)定、高效、安全地遞送至相應(yīng)靶器官的藥物遞送系統(tǒng)，miRNA相關(guān)藥物的研發(fā)受到了一定的限制。而隨著RNA分子遞送技術(shù)的提高，靶向miRNA藥物的研發(fā)變得更加現(xiàn)實。聚乙烯亞胺（PEI）是一種帶正電荷的聚合物，其可在體外與miRNA通過靜電相互作用形成復(fù)合物，而在體內(nèi)則可通過“質(zhì)子海綿效應(yīng)”協(xié)助miRNA從復(fù)合物中逸出，以此來發(fā)揮靶向效應(yīng)[47]。但目前僅在臨床前研究中發(fā)現(xiàn)了少許靶向miRNA藥物治療IBD相關(guān)癌癥的文獻(xiàn)。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，PEI/miR-145 能夠減少人結(jié)腸腺癌細(xì)胞HCT116細(xì)胞源性異種移植（CDX）模型小鼠腫瘤的生長[48];miR-33a和PEI的復(fù)合物能夠在體外對人結(jié)腸癌LS174T細(xì)胞產(chǎn)生抑制效果[49]。盡管miRNA在體內(nèi)體外實驗中取得了良好的抑瘤效果，然而受制于現(xiàn)有遞送系統(tǒng)的發(fā)展現(xiàn)狀，通過靶向調(diào)節(jié)miRNA的表達(dá)來治療IBD的藥物研發(fā)尚待進(jìn)一步深入。

此外，還有少許藥物能夠通過間接調(diào)控miRNA的表達(dá)來治療IBD。黑樹莓花青素是黑樹莓的主要活性物質(zhì)，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，黑樹莓花青素在體外能夠抑制結(jié)腸癌細(xì)胞系的增殖，并能夠下調(diào)miR-338-5p的表達(dá);結(jié)腸組織的miRNA 基因芯片檢測結(jié)果顯示，在經(jīng)偶氮甲烷（AOM）/DSS聯(lián)合誘導(dǎo)建立的炎癥相關(guān)性結(jié)直腸癌模型小鼠飲食中添加黑樹莓花青素后，黑樹莓花青素能通過調(diào)控miR-338-5p來預(yù)防癌癥，其機(jī)制可能與增加SIRT1的表達(dá)，從而降低低氧誘導(dǎo)因子1α（HIF-1α）的表達(dá)有關(guān)[50-51]。除此之外，相關(guān)研究還發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇能夠通過下調(diào)miR-31表達(dá)、減少Th17細(xì)胞分泌的方式來治療2，4，6-三硝基苯磺酸（TNBS）誘導(dǎo)的小鼠結(jié)腸炎[52]。

近年來的藥物與臨床研究表明，通過靶向調(diào)控基因的表達(dá)來治療相應(yīng)疾病已經(jīng)成為一種趨勢，miRNA對于基因表達(dá)的調(diào)控機(jī)制和miRNA在IBD發(fā)病機(jī)制中的作用使得基于miRNA的靶向IBD治療藥物研發(fā)有了有力的理論支持和巨大的開發(fā)應(yīng)用前景，但受限于當(dāng)下藥物遞送系統(tǒng)的制備工藝，再加之現(xiàn)有能夠間接調(diào)控相關(guān)miRNA表達(dá)的藥物較少，miRNA相關(guān)IBD治療藥物的研發(fā)任重道遠(yuǎn)。

4 腸道菌群

腸道菌群是寄居在人體腸道微生物的總稱，在建立和維持身體健康方面發(fā)揮著重要作用[53]。表觀遺傳學(xué)修飾是由一系列動態(tài)的酶引起的，而腸道菌群及其代謝產(chǎn)物改變可導(dǎo)致各種表觀遺傳學(xué)相關(guān)酶的表達(dá)，如短鏈脂肪酸（SCFAs）類、多酚類和多胺類代謝物，可以調(diào)控表觀遺傳修飾物如HAT、HDAC、DNMTs、DNA去甲基化酶、組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶的表達(dá)水平[54-55]。而在IBD患者中在出現(xiàn)異常表觀遺傳修飾的同時，還伴隨著腸道菌群的失衡[18]?？梢?，對腸道菌群進(jìn)行干預(yù)或許能夠逆轉(zhuǎn)異常表觀遺傳修飾，從而發(fā)揮治療IBD的作用。

4.1 腸道菌群在IBD治療中的研究進(jìn)展

早期人們發(fā)現(xiàn)，抗生素能夠調(diào)節(jié)腸道菌群，但是抗生素對于腸道菌群的調(diào)節(jié)作用參差不齊，用于治療IBD改善程度也比較低，并且還存在著病原菌耐藥的情況，其臨床使用受到一定的限制[56-57]。隨著研究的不斷深入，人們發(fā)現(xiàn)可以引入特定的細(xì)菌或益生菌來使腸道菌群恢復(fù)平衡以改變IBD的病理狀態(tài)。例如，大腸桿菌Nissle 191，在臨床上被證實在UC的治療中，患者的客觀緩解率和復(fù)發(fā)情況與傳統(tǒng)治療藥物美沙拉嗪等同[58]。此外，乳酸菌GG、雙歧桿菌菌株和布拉氏酵母菌等益生菌對IBD的治療也有一定效果：與單獨使用美沙拉嗪治療相比，單用益生菌或與美沙拉嗪聯(lián)合治療均能顯著降低患者復(fù)發(fā)率并延長緩解時間[59-60]。除引入單個菌株外，臨床上還通過引入多個菌株來治療IBD。VSL#3是一套由8種細(xì)菌菌株組成的補(bǔ)充劑，臨床研究證實，其能顯著降低UC患者的病情嚴(yán)重程度[60]，然而這種方法的益生菌移植效果往往很差，而且在停藥2周后移植菌株便消失殆盡，需要長期用藥[61]。糞便菌群移植（FMT）是將處理過的糞便從捐贈者轉(zhuǎn)移到接受者胃腸道中的一種方法，該方法相對益生菌移植持續(xù)效果更長，是一種更有潛力的治療手段[62]。但由于捐贈者和接受者的腸道菌群的差異性，F(xiàn)MT治療效果的個體差異性較大。有研究報道，富含產(chǎn)SCFAs的供體的腸道菌群FMT更加有效，推測這種治療效果與SCFAs則可以通過干預(yù)表觀遺傳相關(guān)酶的表達(dá)有關(guān)[63]。此外，在FMT移植之前通過高通量測序等技術(shù)檢測患者的腸道菌群狀況[64]，再有針對性地選擇供體，或許是一個提升治療效果的有效辦法。

表觀遺傳學(xué)是指在DNA序列不發(fā)生變化的條件下，基因的表達(dá)在各種因素影響下導(dǎo)致可遺傳的變化，而腸道菌群是腸道微環(huán)境的重要組成部分且可以通過自身代謝物等來調(diào)控表觀遺傳。表觀遺傳學(xué)和腸道菌群均為當(dāng)下的研究熱點，均可為IBD的機(jī)制研究和藥物研發(fā)提供新的思路，但目前尚未形成完整的證據(jù)鏈證實腸道菌群對IBD的治療是基于表觀遺傳學(xué)調(diào)控來實現(xiàn)，表觀遺傳的變化究竟是腸道菌群調(diào)控還是只是其代謝產(chǎn)物對表觀遺傳相關(guān)酶的影響所導(dǎo)致的結(jié)果，尚待進(jìn)一步研究。

5 結(jié)語

IBD是一種由免疫、遺傳和環(huán)境等多因素導(dǎo)致的疾病。因其發(fā)病機(jī)制的復(fù)雜性，導(dǎo)致該病不論是基礎(chǔ)研究還是藥物研發(fā)都異常困難。目前，表觀遺傳學(xué)在IBD上的機(jī)制研究和藥物研發(fā)都取得了巨大的進(jìn)步，但同時研究者也應(yīng)該清醒認(rèn)識到，表觀遺傳學(xué)不太可能解決IBD所有懸而未決的問題。表觀遺傳學(xué)更像是一門“紐帶”學(xué)科，可將其整合到更大的生物分析模型中，與其他新興的研究學(xué)科（如轉(zhuǎn)錄組學(xué)、基因組學(xué)和代謝組學(xué)等）組合起來，共同研究IBD。

目前，有越來越多的通過影響表觀遺傳學(xué)的IBD治療藥物被發(fā)現(xiàn)，使得表觀遺傳學(xué)在IBD治療中的應(yīng)用也變得越來越現(xiàn)實。但是現(xiàn)有藥物的作用機(jī)制仍不明確，尚沒有完整的證據(jù)鏈可以表明對于IBD的治療作用就是通過影響表觀遺傳來實現(xiàn)的。此外，今后可嘗試在表觀遺傳學(xué)研究中引入生物標(biāo)志物，以針對不同的患者進(jìn)行個體化的表觀遺傳學(xué)藥物調(diào)控，以此來提供個性化的臨床治療，為更多的IBD患者帶來福音。

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（收稿日期：2020-07-07 修回日期：2020-10-22）

（編輯：孫 冰）