銀杏葉提取物治療阿爾茨海默病有效性、安全性和經(jīng)濟(jì)性的快速衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估

任曉蕾 劉一 詹軼秋 張春燕 黃琳 封宇飛

摘 要 目的：快速評(píng)價(jià)銀杏葉提取物（EGb）治療阿爾茨海默?。ˋD）的有效性、安全性和經(jīng)濟(jì)性，為臨床藥物選擇和決策提供循證依據(jù)。方法：系統(tǒng)檢索PubMed、Embase、Cochrane 圖書館、Web of Science、中國(guó)知網(wǎng)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)等中英文數(shù)據(jù)庫，同時(shí)檢索國(guó)內(nèi)外快速衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估（HTA）機(jī)構(gòu)官方網(wǎng)站及相關(guān)數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)限均為建庫起至2020年8月10日，收集EGb對(duì)比安慰劑治療AD的HTA報(bào)告、系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析和藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究。篩選文獻(xiàn)、提取資料后，分別采用HTA核查清單、系統(tǒng)綜述質(zhì)量評(píng)價(jià)工具量表2、綜合衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)評(píng)價(jià)報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)量表評(píng)價(jià)納入HTA報(bào)告、系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析和藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究的質(zhì)量，采用定性描述方法匯總納入研究的結(jié)論。結(jié)果：共納入9篇文獻(xiàn)，其中8篇為系統(tǒng)評(píng)價(jià)、1篇為藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究。有效性方面，EGb組患者的簡(jiǎn)易智能狀態(tài)檢查評(píng)分、120 mg EGb組患者的阿爾茨海默氏病評(píng)估量表-認(rèn)知分量表（ADAS-Cog）評(píng)分與安慰劑組比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;EGb組患者的癡呆生活質(zhì)量量表評(píng)分顯著高于安慰劑組，簡(jiǎn)短認(rèn)知能力測(cè)試評(píng)分、神經(jīng)精神科問卷（NPI）評(píng)分、NPI-照顧者版評(píng)分、160 mg EGb組和240 mg EGb組患者的ADAS-Cog評(píng)分均顯著低于對(duì)照組（P<0.05）?；颊叩娜粘Ｉ罨顒?dòng)能力（ADL）評(píng)分結(jié)果不一致，EGb組患者的ADL評(píng)分顯著低于安慰劑組（P<0.05）或兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;按劑量進(jìn)行亞組分析結(jié)果顯示，120 mg EGb組患者的ADL評(píng)分與安慰劑組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;而240 mg EGb組患者的ADL評(píng)分顯著低于安慰劑組（P<0.05）。臨床總體印象改變（CGIC）評(píng)分的亞組分析結(jié)果顯示，小于200 mg EGb和治療26周時(shí)EGb組患者的CGIC評(píng)分與安慰劑組比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;大于200 mg EGb和治療24周時(shí)EGb組患者的CGIC評(píng)分均顯著高于安慰劑組（P<0.05）。安全性方面，EGb組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率、嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率與安慰劑組比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;按劑量進(jìn)行亞組分析結(jié)果顯示，240 mg EGb組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率顯著高于安慰劑組（P<0.05）。經(jīng)濟(jì)學(xué)方面，EGb治療AD具有成本-效益，可間接節(jié)省AD患者的護(hù)理費(fèi)用。結(jié)論：EGb治療AD的有效性尚不確切，但安全性與經(jīng)濟(jì)性均較好。

關(guān)鍵詞 銀杏葉提取物;阿爾茨海默病;快速衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估;有效性;安全性;經(jīng)濟(jì)性

中圖分類號(hào) R742 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2020）22-2786-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2020.22.17

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To rapidly evaluate the effectiveness，safety and economics of Ginkgo biloba extract （EGb） in the treatment of Alzheimers disease （AD） patients， and to provide evidence-based reference for clinical drug selection and decision. METHODS： Retrieved from PubMed， Embase， Cochrane Library， Web of Science， CNKI， CBM， Wanfang database， health technology assessment （HTA） organization websites and database during the inception to Aug. 10， 2020， HTA reports， systematic reviews/Meta-analysis， and pharmacoeconomic studies of EGb versus placebo in the treatment of AD were collected. After literature screening and data extration， HTA checklist， AMSTAR-2 scale and CHEERS scale were used respectively to evaluate the literature quality of the included HTA report， systematic review/Meta-analysis and pharmacoeconomics studies. The conclusion of the included studies were summarized by using qualitative description. RESULTS： A total of 9 literatures were included， involving 8 systematic reviews and 1 economic studies. In terms of effectiveness， there was no statistical significance in MMSE score of EGb group， ADAS-Cog score of 120 mg EGb group， compared with placebo group （P>0.05）. Dementia Quality of Life （DQoL） score of EGb group was significantly higher than that of placebo group. The scores of short cognitive aptitude tests， neuropsychiatric inventory （NPI）， NPI caregiver version score， ADAS-Cog score of 160 mg EGb group and 240 mg EGb group were significantly lower than those of control group （P<0.05）. ADL scores of patients were inconsistent; ADL scores of EGb group were significantly lower than those of placebo group （P<0.05）， or there was no significant difference between 2 groups （P>0.05）; subgroup analysis by dose showed that there was no significant difference in ADL score between 120 mg EGb group and placebo group （P>0.05）; ADL score of 240 mg EGb group were signicantly lower than that of placebo group （P<0.05）. Subgroup analysis of clinical global impression change （CGIC） score showed that there was no significant difference in CGIC score between EGb group and placebo group after receiving <200 mg EGb and 26 weeks of treatment （P>0.05）; CGIC score of EGb group was significantly higher than that of placebo group after receiving >200 mg EGb and 24 weeks of treatment （P<0.05）. In terms of safety， there was no statistical significance in the incidence of ADR or the incidence of severe ADR between EGb group and placebo group （P>0.05）. Subgroup analysis by dose showed that the incidence of ADR in 240 mg EGb group was significantly higher than placebo group （P<0.05）. Economically， EGb treatment for AD is cost-effective， which could indirectly save the nursing costs of AD patients. CONCLUSIONS： The efficacy of EGb in the treatment of AD is uncertain， and the safety and economy are good.

KEYWORDS? ?Ginkgo biloba extract; Alzheimers disease; Rapid health technology assessment; Effectiveness; Safety; Economics

阿爾茨海默?。ˋlzheimers disease，AD）是一種主要發(fā)生于老年人的神經(jīng)退行性疾病，是癡呆的最常見病因，其病因和發(fā)病機(jī)制尚不明確[1]。美國(guó)AD學(xué)會(huì)發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，2018年共有122 019名美國(guó)人因AD死亡，AD是65歲以上老年人群的第五大死因;該數(shù)據(jù)還顯示，2019年有超過1 600萬名家庭成員和其他無償照顧者為AD或其他癡呆患者提供了約186億小時(shí)的護(hù)理，這項(xiàng)護(hù)理的價(jià)值接近2 440億美元[2]。目前，已獲批準(zhǔn)用于治療AD的藥物包括乙酰膽堿酯酶抑制劑（Acetylcholinesterase inhibitors，AChEI）和N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartic acid，NMDA）受體拮抗劑，除上述藥物外，還有改善腦代謝/循環(huán)藥物及神經(jīng)保護(hù)劑等在臨床中應(yīng)用，但這些藥物的療效及安全性尚不確切[3]。有研究發(fā)現(xiàn)，銀杏葉提取物（Ginkgo biloba extract，EGb）對(duì)癡呆有一定的療效[3]，但各研究結(jié)果不一致。2019年亞洲神經(jīng)認(rèn)知障礙臨床專家組相關(guān)共識(shí)推薦，EGb為綜合治療AD的一部分，特別是對(duì)于未能從AChEI、NMDA 受體拮抗劑治療中受益的患者[4]，但此推薦缺乏足夠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支撐。

衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估（Health technology assessment，HTA）是指對(duì)包括藥品在內(nèi)的各種衛(wèi)生技術(shù)的技術(shù)特性、臨床有效性、安全性、經(jīng)濟(jì)性和社會(huì)屬性進(jìn)行全面系統(tǒng)的評(píng)價(jià)，為各層次的決策者提供合理選擇衛(wèi)生技術(shù)的科學(xué)信息和決策依據(jù)[5]?？焖貶TA是一種快速?zèng)Q策工具，可相對(duì)高效地對(duì)現(xiàn)有的主要證據(jù)進(jìn)行梳理和分析，現(xiàn)已被日益重視并用于決策制定[6]。基于此，本研究采用快速HTA的方法對(duì)EGb治療AD的有效性、安全性和經(jīng)濟(jì)性進(jìn)行評(píng)估，旨在為臨床藥物選擇和決策提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 HTA報(bào)告、系統(tǒng)評(píng)價(jià)（SR）/Meta分析、藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究。語種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對(duì)象 AD患者。

1.1.3 干預(yù)措施 干預(yù)組患者給予EGb，對(duì)照組患者給予安慰劑;兩組患者用藥劑量、療程不限。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 有效性指標(biāo)：①認(rèn)知功能，包括簡(jiǎn)易智能狀態(tài)檢查（MMSE）評(píng)分、阿爾茨海默病評(píng)估量表-認(rèn)知分量表（ADAS-Cog）評(píng)分、簡(jiǎn)短認(rèn)知能力測(cè)試（SKT）評(píng)分;②日常生活活動(dòng)能力（ADL）評(píng)分;③臨床總體印象改變（CGIC）評(píng)分;④生活質(zhì)量，包括神經(jīng)精神科問卷（NPI）評(píng)分、NPI-照顧者版評(píng)分、癡呆生活質(zhì)量量表（DQoL）評(píng)分。安全性指標(biāo)：⑤不良反應(yīng)發(fā)生情況。⑥經(jīng)濟(jì)性指標(biāo)，包括增量成本-效果、成本-效用、成本-效益等。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) ①重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn);②數(shù)據(jù)缺乏或無法獲取全文的文獻(xiàn);③非中、英文文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Embase、Cochrane圖書館、Web of Science、中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫（CMB）、萬方數(shù)據(jù)等數(shù)據(jù)庫，以“銀杏葉提取物”“阿爾茨海默病”“癡呆”為中文檢索詞，“Ginkgo biloba extract”“Alzheimers disease”“Dementia”為英文檢索詞進(jìn)行全文檢索或者主題檢索;同時(shí)，檢索國(guó)內(nèi)外HTA機(jī)構(gòu)官方網(wǎng)站及相關(guān)數(shù)據(jù)庫。檢索時(shí)限均為各數(shù)據(jù)庫建庫起至2020年8月10日。必要時(shí)限制研究類型，并手工檢索納入研究的參考文獻(xiàn)列表。

1.3 文獻(xiàn)篩選、資料提取和質(zhì)量評(píng)價(jià)

由2位評(píng)價(jià)者獨(dú)立按納入與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)，共同決定納入的文獻(xiàn);如遇分歧，則通過討論或咨詢第3位評(píng)價(jià)者解決。按預(yù)先設(shè)計(jì)的資料提取表提取資料和數(shù)據(jù)，包括第一作者、發(fā)表年份、研究人群、納入研究個(gè)數(shù)、患者例數(shù)、干預(yù)措施及結(jié)局指標(biāo)等。采用國(guó)際衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估組織協(xié)會(huì)制定的HTA核查清單（HTA checklist）[6]評(píng)價(jià)HTA報(bào)告，采用系統(tǒng)綜述質(zhì)量評(píng)價(jià)工具2（AMSTAR-2）量表[7]評(píng)價(jià)SR/Meta分析，采用綜合衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)評(píng)價(jià)報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)（CHEERS）量表[8]評(píng)價(jià)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究的質(zhì)量。

1.4 數(shù)據(jù)分析

對(duì)本研究的結(jié)局指標(biāo)采用定性描述的方法匯總納入研究的結(jié)論，得出研究結(jié)果。統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)水平為α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程與納入研究的基本信息

初檢共獲得相關(guān)文獻(xiàn)2 808篇，經(jīng)閱讀文題和摘要后獲得文獻(xiàn)26篇;進(jìn)一步閱讀全文后，最終納入9篇文獻(xiàn)[9-17]，其中8篇[9-16]為SR/Meta分析，1篇[17]為藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究。文獻(xiàn)篩選流程見圖1，納入研究的基本信息見表1、表2。

2.2 納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

2.2.1 SR/Meta分析 SR/Meta分析的質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果見表3。該表中，“1”為研究問題和納入標(biāo)準(zhǔn)是否包括了 PICO（即人群、干預(yù)措施、對(duì)照組以及結(jié)果結(jié)論）部分;“2”為是否聲明在系統(tǒng)評(píng)價(jià)實(shí)施前確定了系統(tǒng)評(píng)價(jià)的研究方法，對(duì)于與研究方案不一致處是否進(jìn)行了說明;“3”為系統(tǒng)評(píng)價(jià)作者在納入文獻(xiàn)時(shí)是否說明了納入研究的類型;“4”為系統(tǒng)評(píng)價(jià)作者是否采用了全面的檢索策略;“5”為是否采用了雙人重復(fù)式文獻(xiàn)選擇;“6”為是否采用了雙人重復(fù)式文獻(xiàn)提取;“7”為系統(tǒng)評(píng)價(jià)作者是否提供了排除文獻(xiàn)清單并說明其原因;“8”為系統(tǒng)評(píng)價(jià)作者是否詳細(xì)地描述了納入的研究;“9”為系統(tǒng)評(píng)價(jià)作者是否采用合適工具評(píng)估了每個(gè)納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn);“10”為系統(tǒng)評(píng)價(jià)作者是否報(bào)告了納入各個(gè)研究的資助來源;“11”為進(jìn)行Meta分析時(shí)，系統(tǒng)評(píng)價(jià)作者是否采用了合適的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法合并研究結(jié)果;“12”為進(jìn)行Meta分析時(shí)，系統(tǒng)評(píng)價(jià)作者是否評(píng)估了每個(gè)納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)對(duì)Meta分析結(jié)果或其他證據(jù)綜合結(jié)果潛在的影響;“13”為系統(tǒng)評(píng)價(jià)作者在解釋或討論每個(gè)研究結(jié)果時(shí)是否考慮了納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn);“14”為系統(tǒng)評(píng)價(jià)作者是否對(duì)研究結(jié)果的任何異質(zhì)性進(jìn)行了合理的解釋和討論;“15”為如果系統(tǒng)評(píng)價(jià)作者在進(jìn)行定量合并時(shí)是否對(duì)發(fā)表偏倚（小樣本研究偏倚）進(jìn)行了充分的調(diào)查，并討論了其對(duì)結(jié)果可能的影響;“16”為系統(tǒng)評(píng)價(jià)作者是否報(bào)告了所有潛在利益沖突的來源，包括所接受的用于制作系統(tǒng)評(píng)價(jià)的任何資助。由表3可知，2篇[9，14]為高質(zhì)量文獻(xiàn)，6篇[10-13，15-16]為中等質(zhì)量文獻(xiàn)（具體質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)來源于文獻(xiàn)[7]）。

2.2.2 藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究 1篇藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究[17]從社會(huì)視角出發(fā)，采用成本-效益分析對(duì)奧地利的癡呆患者使用EGb可獲得的治療效果進(jìn)行了經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)，該文獻(xiàn)質(zhì)量良好，詳見表4（具體質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)來源于文獻(xiàn)[8]）。

2.3 有效性評(píng)價(jià)

2.3.1 認(rèn)知功能 ①M(fèi)MSE評(píng)分——1項(xiàng)SR/Meta分析[16]報(bào)道了MMSE評(píng)分。結(jié)果顯示，EGb組患者的MMSE評(píng)分與安慰劑組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=0.144，95%CI（-0.407，0.694），P>0.05]。②ADAS-Cog評(píng)分——5項(xiàng)SR/Meta分析[9，11-12，14，16]報(bào)道了ADAS-Cog評(píng)分。結(jié)果顯示，EGb組患者的ADAS-Cog評(píng)分與安慰劑組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-0.21，95%CI（-1.05，0.63），P=0.63][9]。亞組分析結(jié)果顯示，120 mg EGb組患者的ADAS-Cog評(píng)分與安慰劑組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-0.29，95%CI（-1.21，0.64），P=0.54];而160 mg EGb組[MD=-5.60，95%CI（-6.95，-4.25），P<0.000 01]、240 mg EGb組[MD=-2.76，95%CI（-3.24，-2.28），P<0.000 01]患者的ADAS-Cog評(píng)分均較安慰劑組顯著降低[12]。③SKT評(píng)分——4項(xiàng)SR/Meta分析[9，11，13，15]報(bào)道了SKT評(píng)分。結(jié)果顯示，與安慰劑組比較，EGb組患者的SKT評(píng)分顯著降低[MD=-2.74，95%CI（-3.46，-2.03），P<0.000 1][9]。

2.3.2 ADL評(píng)分 6項(xiàng)SR/Meta分析[9-12，14-15]報(bào)道了ADL評(píng)分。結(jié)果顯示，與安慰劑組比較，EGb患者的ADL評(píng)分顯著降低[SMD=-1.55，95%CI（-2.55，-0.55），P=0.002][11];但也有研究指出，EGb組患者的ADL評(píng)分與安慰劑組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-0.09，95%CI（-0.26，0.09），P=0.33][9]。1項(xiàng)SR/Meta分析[12]按照EGb劑量進(jìn)行的亞組分析結(jié)果顯示，120 mg EGb組患者的ADL評(píng)分與安慰劑組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-0.15，95%CI（-0.32，0.02），P=0.07]，而240 mg EGb組患者的ADL評(píng)分較安慰劑組顯著降低[SMD=-0.39，95%CI（-0.52，-0.27），P<0.000 01]。

2.3.3 CGIC 評(píng)分 3項(xiàng)SR/Meta分析[9，12，14]報(bào)道了CGIC評(píng)分。2項(xiàng)SR/Meta分析[9，12]按照EGb劑量進(jìn)行的分析結(jié)果顯示，小于200 mg EGb組患者的CGIC評(píng)分與安慰劑組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=1.35，95%CI（0.88，2.07），P=0.17];而大于200 mg EGb組患者的CGIC評(píng)分較安慰劑組顯著增加[OR=1.79，95%CI（1.21，2.65），P<0.01][9]。1項(xiàng)SR/Meta分析[14]按照療程進(jìn)行的亞組分析結(jié)果顯示，與安慰劑組比較，治療24周時(shí) EGb組患者的CGIC評(píng)分顯著增加[OR=3.32，95%CI（2.09，5.29），P<0.05];而治療26周時(shí)EGb組患者的CGIC評(píng)分與安慰劑組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=1.47，95%CI（0.96，2.26），P>0.05]。

2.3.4 生活質(zhì)量 ①NPI評(píng)分——2項(xiàng)SR/Meta分析[15-16]報(bào)道了NPI評(píng)分。結(jié)果顯示，與安慰劑組比較，EGb組患者的NPI評(píng)分顯著降低[SMD=-3.72，95%CI（-4.81， -2.62），P<0.05][15]。②NPI-照顧者版評(píng)分——1項(xiàng)SR/Meta分析[15]報(bào)道了NPI-照顧者版評(píng)分。結(jié)果顯示，與安慰劑組比較，EGb組患者的NPI-照顧者版評(píng)分顯著降低[SMD=-1.84，95%CI（-2.52，-1.17），P<0.05]。③DQoL評(píng)分——1項(xiàng)SR/Meta分析[15]報(bào)道了DQoL評(píng)分。結(jié)果顯示，與安慰劑組比較，EGb患者的DQoL評(píng)分顯著升高[SMD=2.40，95%CI（0.85，3.95），P<0.05]。

2.4 安全性評(píng)價(jià)

4項(xiàng)SR/Meta分析[9，12，14，16]報(bào)道了不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果顯示，EGb組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率與安慰劑組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.82，95%CI（0.62，1.06），P=0.13][14]。1項(xiàng)SR/Meta分析[9]按照EGb劑量進(jìn)行的亞組分析結(jié)果顯示，小于200 mg EGb組[OR=0.84，95%CI（0.53，1.32），P=0.44]或大于200 mg EGb組[OR=0.78，95%CI（0.49，1.23），P=0.28]患者的不良反應(yīng)發(fā)生率與安慰劑組比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。1項(xiàng)SR/Meta分析[16]同樣按照EGb劑量進(jìn)行的分組分析結(jié)果顯示，120 mg EGb組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率與安慰劑組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.84，95%CI（0.53，1.32），P=0.44];而240 mg EGb組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率較安慰劑組顯著增加[OR=0.70，95%CI（0.52，0.93），P=0.02]。2項(xiàng)SR/Meta分析[12，14]報(bào)道了嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果顯示，EGb組患者的嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率與安慰劑組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.82，95%CI（0.39，1.74），P=0.60][14]。

2.5 經(jīng)濟(jì)性評(píng)價(jià)

Rainer M等[17]采用成本-效益的方法研究了EGb治療以AD為主的癡呆的經(jīng)濟(jì)性。結(jié)果顯示，EGb可降低治療成本，減緩疾病的發(fā)展，與安慰劑組比較，240 mg/d EGb組患者ADL惡化延遲時(shí)間達(dá)22.3個(gè)月，且可減少患者對(duì)更高級(jí)別家庭護(hù)理費(fèi)用的需求，護(hù)理費(fèi)用的總凈節(jié)省額為3 692～29 577歐元。另外有兩項(xiàng)研究[18-19]也得出相同結(jié)果，即不論疾病持續(xù)時(shí)間、治療開始時(shí)間、EGb使用劑量等是否相同，節(jié)省的護(hù)理費(fèi)用均超過了EGb的治療費(fèi)用，但由于無法獲取全文，故這兩項(xiàng)研究未納入經(jīng)濟(jì)性評(píng)價(jià)。綜上，對(duì)AD患者使用EGb有利于節(jié)省成本，尤其是AD患者的護(hù)理費(fèi)用。

3 討論

EGb是從銀杏科植物銀杏的葉中提取的具有獨(dú)特藥理活性的混合物，有研究發(fā)現(xiàn)，EGb可提高AD患者認(rèn)知和記憶功能，改善腦部血液循環(huán)，促進(jìn)腦部損傷后的功能恢復(fù)及腦代謝[20]。

本研究結(jié)果顯示，在有效性方面，（1）EGb對(duì)AD患者的認(rèn)知功能改善療效雖然尚不確切，但研究結(jié)果提示高劑量（160、240 mg）的EGb療效可能更好。（2）除1項(xiàng)研究[9]外，5項(xiàng)研究[10-12，14-15]結(jié)果均顯示，EGb可降低患者的ADL評(píng)分，且1項(xiàng)研究[12]按劑量進(jìn)行的亞組分析結(jié)果提示，高劑量（240 mg）的EGb療效可能更好。（3）大于200 mg的EGb可提高患者的CGIC評(píng)分，提示高劑量的EGb療效可能更好。（4）EGb可顯著改善AD患者及照顧者的生活質(zhì)量。有研究發(fā)現(xiàn)，EGb可多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)地防治心腦血管疾病，具有清除自由基、抗氧化、改善血流動(dòng)力學(xué)、抗血小板聚集、抗炎、抗凋亡、調(diào)節(jié)血脂、防治動(dòng)脈粥樣硬化、保護(hù)線粒體和減少組織耗能等作用[21]。這提示EGb可能是通過上述多重作用機(jī)制實(shí)現(xiàn)治療AD 的目的[4]，但尚需相關(guān)研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

在安全性方面，有3項(xiàng)研究[9，12，14]顯示，EGb組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率與安慰劑組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;僅有1項(xiàng)研究[16]提示，與安慰劑組比較，240 mg EGb組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率顯著增加。2項(xiàng)研究[12，14]顯示，EGb組患者的嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率與安慰劑組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這提示，EGb治療AD的安全性尚可，但240 mg劑量可能會(huì)增加不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

在經(jīng)濟(jì)性方面，僅有1項(xiàng)[17]研究表明，EGb治療AD具有成本-效益優(yōu)勢(shì)，主要體現(xiàn)在應(yīng)用EGb治療可間接節(jié)省AD患者的護(hù)理費(fèi)用。目前，國(guó)內(nèi)尚無EGb治療AD的經(jīng)濟(jì)學(xué)研究報(bào)道，因此缺乏我國(guó)醫(yī)療環(huán)境下EGb治療AD的經(jīng)濟(jì)性評(píng)價(jià)結(jié)果，這提示我國(guó)可開展基于實(shí)際情況的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究。

綜上所述，EGb治療AD的有效性尚不確切，但安全性與經(jīng)濟(jì)性均較好。本研究存在的局限性為：（1）本研究為快速HTA，對(duì)納入的研究?jī)H作定性描述分析，未進(jìn)行系統(tǒng)的定量評(píng)價(jià)，且本研究納入文獻(xiàn)的藥物治療劑量、治療周期等均不同，因此仍需進(jìn)行Meta分析及亞組分析;（2）國(guó)內(nèi)外關(guān)于EGb治療AD的經(jīng)濟(jì)學(xué)研究較少。因此，本結(jié)論有待更多高質(zhì)量研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

參考文獻(xiàn)

[ 1 ] BALLARD C，GAUTHIER S，CORBETT A，et al. Alzheimers disease[J]. Lancet，2011，377（9770）：1019- 1031.

[ 2 ] 2020 Alzheimers disease facts and figures[J]. Alzheimer s Dementia，2020. DOI：10.1002/alz.12068.

[ 3 ] 殷賀，劉廣志.銀杏葉提取物治療阿爾茨海默病的作用機(jī)制研究進(jìn)展[J].中國(guó)醫(yī)藥，2020，15（1）：151-152.

[ 4 ] KANDIAH N，ONG PA，YUDA T，et al. Treatment of dementia and mild cognitive impairment with or without cerebrovascular disease：expert consensus on the use of Ginkgo biloba extract，EGb 761?[J]. CNS Neurosci Ther，2019，25（2）：288-298.

[ 5 ] 唐惠林，門鵬，翟所迪.藥物快速衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估方法及應(yīng)用[J].臨床藥物治療雜志，2016，14（2）：1-4.

[ 6 ] HAILEY D. Toward transparency in health technology assessment：a checklist for HTA reports[J]. Int J Technol Assess Health Care，2003，19（1）：1-7.

[ 7 ] 葛龍，潘蓓，潘佳雪，等.解讀AMSTAR-2：基于隨機(jī)和（或）非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)系統(tǒng)評(píng)價(jià)的質(zhì)量評(píng)價(jià)工具[J].中國(guó)藥物評(píng)價(jià)，2017，34（5）：334-338.

[ 8 ] HUSEREAU D，DRUMMOND M，PETROU S，et al.Consolidated health economic evaluation reporting standards（CHEERS）statement[J]. J Med Econ，2013，16（6）：713- 719.

[ 9 ] BIRKS J，GRIMLEY EVANS J. Ginkgo biloba for cognitive impairment and dementia[J]. Cochrane Database Syst Rev，2009. DOI：10.1002/14651858.CD003120.

[10] WEINMANN S，ROLL S，SCHWARZBACH C，et al. Effects of Ginkgo biloba in dementia：systematic review and meta-analysis[J]. BMC Geriatr，2010. DOI：10.1186/1471- 2318-10-14.

[11] YANG MM，XU DD，ZHANG Y，et al. A systematic review on natural medicines for the prevention and treatment of Alzheimers disease with meta-analyses of intervention effect of ginkgo[J]. Am J Chin Med，2014，42（3）：505-521.

[12] TAN MS，YU JT，TAN CC，et al. Efficacy and adverse effects of Ginkgo biloba for cognitive impairment and dementia：a systematic review and meta-analysis[J]. J Alzheimers Dis，2015，43（2）：589-603.

[13] HASHIGUCHI1 M，OHTA Y，SHIMIZU M，et al. Meta- analysis of the efficacy and safety of Ginkgo biloba extract for the treatment of dementia[J]. J Pharm Health Care Sci，2015. DOI：10.1186/s40780-015-0014-7.

[14] YANG G，WANG Y，SUN J，et al. Ginkgo biloba for mild cognitive impairment and Alzheimers disease：a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials[J]. Curr Top Med Chem，2016，16（5）：520-528.

[15] VON GUNTEN A，SCHLAEFKE S，?BERLA K. Efficacy of Ginkgo biloba extract EGb 761? in dementia with behavioural and psychological symptoms：a systematic review[J]. World J Biol Psychiatry，2016，17（8）：622-633

[16] ZHANG TT，LIU NY，CAO HF，et al. Different doses of pharmacological treatments for mild to moderate Alzheimers disease：a bayesian network meta-analysis[J]. Front Pharmacol，2020. DOI：10.3389/fphar.

[17] RAINER M，MUCKE H，SCHLAEFKE S. Ginkgo biloba extract EGb 761? in the treatment of dementia：a pharmacoeconomic analysis of the austrian setting[J]. Wien Klin Wochenschr，2013. DOI：10.1007/s00508-012-0307-x.

[18] H?RR R，KIESER M. Pharmaco-economic evaluation of ginkgo special extract EGb 761? for dementias in Austria[J]. Wien Med Wochenschr，2002. DOI：10.1046/j.1563- 258x.

[19] HEINEN-KAMMERER T，MOTZKAT K，DANIEL D， et al. The situation of patients with dementia may be rectified by Ginkgo biloba：results of a health services research study concerning the ability of patients with dementia，quality of life of the nursing family members and total treatment costs[J]. MMW Fortschr Med，2005，147（Suppl 3）：127-133.

[20] 劉丹，王佳賀.銀杏葉提取物防治阿爾茨海默病的研究進(jìn)展[J].實(shí)用老年醫(yī)學(xué)，2017，31（7）：609-612.

[21] 李淑琴，朱嘉寶，武宇洲.銀杏葉提取物防治心腦血管疾病的研究進(jìn)展[J].中國(guó)新藥雜志，2016，25（1）：76-80.

（收稿日期：2020-08-24 修回日期：2020-10-26）

（編輯：陳 宏）