視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病

劉莎 錢偉東

[摘要] 視神經(jīng)脊髓炎譜系疾?。╪euromyelitis optica spectrum disorder，NMOSD）是一種不常見抗體介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。未經(jīng)治療的NMOSD患者中，大約有50%會(huì)致殘和致盲，1/3會(huì)在首次發(fā)病5年內(nèi)死亡，不同于多發(fā)性硬化，NMOSD是極不常見的一種臨床進(jìn)展病程，殘疾常由疾病復(fù)發(fā)所致，因此，預(yù)防復(fù)發(fā)是至關(guān)重要的，目前一般采用長期免疫抑制治療來實(shí)現(xiàn)，早期診斷和治療對(duì)于降低長期殘疾的風(fēng)險(xiǎn)和病死率極為重要。該文通過發(fā)病機(jī)制、治療方法、免疫學(xué)等幾個(gè)方面對(duì)NMOSD進(jìn)行綜述。

[關(guān)鍵詞] 視神經(jīng)脊髓炎譜系病;致病機(jī)制;治療

[中圖分類號(hào)] R4? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1674-0742（2020）10（c）-0195-04

[Abstract] Neuromyelitis optica spectrum disorder （NMOSD） is an unusual antibody-mediated central nervous system disease. About 50% of patients with untreated NMOSD will become disabled and blind， and 1/3 will die within 5 years of the first onset. Unlike multiple sclerosis， NMOSD is an extremely rare clinically advanced course， disability is often caused by disease recurrence. Therefore， prevention of recurrence is very important. At present， long-term immunosuppressive therapy is generally adopted. Early diagnosis and treatment are extremely important to reduce the risk of long-term disability and case fatality rate. This article reviews NMOSD through several aspects such as pathogenesis， treatment methods and immunology.

[Key words] Neuromyelitis optica spectrum disorder; Pathogenic mechanism; Treatment

視神經(jīng)脊髓炎（neuromyelitis optica，NMO）是由免疫介導(dǎo)的主要累及視神經(jīng)和脊髓的原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘病。研究發(fā)現(xiàn)臨床上有一組尚不能滿足視神經(jīng)脊髓炎診斷標(biāo)準(zhǔn)的局限形式脫髓鞘疾病，它們具有與NMO相似的發(fā)病機(jī)制及臨床特征，部分病例最終會(huì)演變成NMO。2007年wingerchuk把上述疾病統(tǒng)一命名為視神經(jīng)脊髓炎譜系疾?。∟MOSD）。2015年國際NMO診斷小組制定了新的NMOSD診斷標(biāo)準(zhǔn)，取消NMO的單獨(dú)定義并將其整合入NMOSD的大范疇中。NMOSD是一組主要由體液免疫參與的抗原-抗體介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘疾病譜，其確切病因及發(fā)病機(jī)制目前仍不明。大多數(shù)患者表現(xiàn)為復(fù)發(fā)性神經(jīng)炎和脊髓炎，還可表現(xiàn)為大腦綜合征、腦干綜合征、最后區(qū)綜合征等，具有反復(fù)發(fā)作及致殘率高的特點(diǎn)，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。該文對(duì)近年來NMOSD的研究現(xiàn)狀進(jìn)行梳理報(bào)道。

1? NMOSD概述

1894年Devic和他的博士生Fernand Gault首次描述了視神經(jīng)脊髓炎（NMO），因此早期稱之為Devic病。當(dāng)時(shí)仍不清楚視神經(jīng)脊髓炎到底是一種獨(dú)立的疾病還僅僅是“視神經(jīng)-脊髓”型多發(fā)性硬化（multiple sclerosis，MS）的一種更嚴(yán)重形式。2004年，之前推測(cè)存在的抗原靶位—水通道蛋白4才被證實(shí)存在，至此，這兩種疾病通過檢測(cè)AQP4-Abs才被真正區(qū)別開。最新診斷指南將AQP4抗體陽性與抗體陰性兩種形式都統(tǒng)一歸為NMOSD中。最近另一種抗原靶位—髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞已經(jīng)在NMOSD患者中被檢出[1]。

2? 流行病學(xué)和臨床特點(diǎn)

據(jù)報(bào)道NMOSD的發(fā)病率和患病率與地理位置和種族有關(guān)，亞洲人和非洲人的患病風(fēng)險(xiǎn)較高且有較高的病死率[2]。NMOSD與其他自身免疫性疾病一樣，女性比男性好發(fā)。女性的基礎(chǔ)激素水平可能是其中的原因之一[3]。家族聚集現(xiàn)象在NMOSD中很少見但也被報(bào)道過，這表明該疾病具有復(fù)雜的遺傳易感性。最近報(bào)道的全基因組測(cè)序研究證實(shí)了NMOSD患者的主要組織相容性區(qū)域的遺傳變異[4]，這為病因?qū)W研究做出了貢獻(xiàn)。NMOSD的病灶部位與臨床表現(xiàn)：脊髓（長節(jié)段橫貫性脊髓炎，longitudinally extensive transverse myelitis，LETM）、視神經(jīng)（視神經(jīng)炎，optic neuritis，ON）、背側(cè)髓質(zhì)（最后區(qū)綜合征，area postrema syndrome，APS）、腦干（急性腦干綜合征）和丘腦/下丘腦（急性間腦綜合征，例如癥狀性發(fā)作性睡病）。其中涉及到中樞神經(jīng)系統(tǒng)的病灶中都有AQP4抗體的充分表達(dá)。疾病的發(fā)作癥狀往往很嚴(yán)重，一般在1周的時(shí)間就可以發(fā)展到頂峰。LETM是NMOSD患者最常見的典型臨床表現(xiàn)，但在MS患者中并不多見，LETM通常由于脊髓中央灰質(zhì)的炎癥所致，通常累及三個(gè)或更多個(gè)連續(xù)的椎體，常導(dǎo)致截癱或四肢癱，這取決于具體的脊髓受累水平，癥狀有感覺平面或累及膀胱功能，這些表現(xiàn)可以有效地將NMOSD與其他急性進(jìn)展性疾病區(qū)別開來。其他的臨床表現(xiàn)包括了強(qiáng)烈瘙癢（脊髓丘腦中瘙癢特異性纖維的炎癥）和強(qiáng)直性痙攣（短暫反復(fù)發(fā)作，通常疼痛發(fā)作增加肌肉張力并伴有影響肢體運(yùn)動(dòng)的異常姿勢(shì)[5]。重要的是，高達(dá)14%的NMOSD患者也可能出現(xiàn)短的脊髓病變，可能與MS相似。大約有10%的NMOSD患者有MS中典型的3種病變，但MS有特異性的MRI表現(xiàn)（靠近側(cè)腦室旁和顳下葉的病變、S形、U型纖維病變，以及Dawsons手指型病變），這些都可以幫助將MS從NMOSD中區(qū)分出來[6]。APS導(dǎo)致的頑固性惡心嘔吐和（或）呃逆，是繼發(fā)于第四腦室菱形窩嘔吐反射中樞的炎癥反應(yīng)?；颊咦畛蹩赡軙?huì)懷疑有胃腸炎或周期性嘔吐綜合征，在NMOSD中，有大約12%的患者以APS為首發(fā)癥狀。急性腦干綜合征可與APS癥狀重疊，還存在動(dòng)眼神經(jīng)功能障礙的患者（例如復(fù)視和眼球震顫），或其他顱神經(jīng)麻痹，這取決于病變部位。

3? 相關(guān)抗體及致病機(jī)制

3.1? AQP4抗體

AQP4是在腦、脊髓、視神經(jīng)中最廣泛表達(dá)的水通道蛋白。在腦內(nèi)，AQP4位于與腦脊液接觸的區(qū)域，特異性的表達(dá)在血腦屏障中星形膠質(zhì)細(xì)胞的足突里。AQP4也存在于腎臟的集合管、胃、氣道、分泌腺的壁細(xì)胞和骨骼肌中。然而，這些器官由于存在局部補(bǔ)體抑制劑而被相應(yīng)的保護(hù)免受抗體介導(dǎo)的損傷，而腦中并不存在相應(yīng)的補(bǔ)體抑制劑[7]。AQP4抗體主要是IgG1同種型，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明AQP4抗體誘導(dǎo)表達(dá)AQP4的星形膠質(zhì)細(xì)胞生成白介素-6（IL-6），這些白介素-6向內(nèi)皮細(xì)胞傳遞信號(hào)，從而使其降低血腦屏障的功能[8]。一旦結(jié)合AQP4受體的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域，除了谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白EAAT-2的內(nèi)化之外，AQP4抗體就會(huì)導(dǎo)致補(bǔ)體和細(xì)胞介導(dǎo)的對(duì)星形膠質(zhì)細(xì)胞的損害。星形膠質(zhì)細(xì)胞隨后變得無能為力，最后撤回了對(duì)少突膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元等周圍細(xì)胞的支持，隨后發(fā)生了粒細(xì)胞浸潤，這與少突膠質(zhì)細(xì)胞損害和脫髓鞘機(jī)制相匹配[9]。在可用的AQP4抗體測(cè)定方法中，基于細(xì)胞的測(cè)定（CBA）具有最高的靈敏度（76.7%）和特異性（99.8%）。檢測(cè)AQP4抗體的能力能夠很大程度上提高NMOSD的診斷率[10]。一些證據(jù)表明，AQP4抗體水平在臨床復(fù)發(fā)前升高，并隨著免疫抑制治療而降低，并且發(fā)病的嚴(yán)重程度可能與此相關(guān)。

3.2? MOG抗體

在2012年，有研究[11]發(fā)現(xiàn)一些AQP4抗體陰性的患者有MOG抗體陽性，MOG抗體在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的少突膠質(zhì)細(xì)胞和髓鞘表面表達(dá)。在AQP4血清學(xué)陰性的患者中，MOG抗體約占40%。因此，考慮診斷為NMOSD的患者應(yīng)該同時(shí)檢測(cè)AQP4抗體和MOG抗體。MOG抗體陽性的患者，常常會(huì)出現(xiàn)視神經(jīng)前段炎癥，而AQP4抗體陽性的患者則表現(xiàn)為視交叉和視束的炎癥。MOG抗體陽性患者視神經(jīng)通常不受累，但視力障礙并不少見。與AQP4抗體陽性患者相比，脊髓炎后運(yùn)動(dòng)功能的受損也較輕，但可能有明顯的括約肌和勃起功能障礙。癲癇發(fā)作也是大腦皮質(zhì)受累的一種表現(xiàn)，MOG抗體陽性者比AQP4抗體陽性者更常見[12]。大部分MOG抗體陽性患者的疾病進(jìn)展常呈單向性，如果出現(xiàn)MOG抗體陽性，這意味著不一定需要長期免疫抑制治療。越來越清晰的是，MOG抗體陽性者與AQP4抗體陽性者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥有重要的生物學(xué)差異，包括疾病發(fā)病機(jī)制、臨床表型、復(fù)發(fā)率和治療反應(yīng)。因此，有人建議，2015年NMOSD診斷標(biāo)準(zhǔn)可能需要修訂，以解釋這些差異[13]。

4? 免疫致病機(jī)制

自NMOSD作為一個(gè)獨(dú)立的實(shí)體被引入以來，已有許多關(guān)于其與其他疾?。òㄏ到y(tǒng)性和器官特異性自身免疫疾病）相關(guān)的報(bào)道。大約有1/4 AQP4抗體陽性的患者有另一種共存的自身免疫性疾病。有研究[14]回顧了與NMOSD相關(guān)的其他免疫介導(dǎo)疾病，并試圖對(duì)它們進(jìn)行分類，得出結(jié)論：系統(tǒng)性自身免疫性疾病中，干燥綜合征（SSS）和系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是與NMOSD相關(guān)的最常見疾病。在NMOSD伴自身免疫性疾病的臨床表現(xiàn)中，脊髓炎似乎比視神經(jīng)炎或其他表現(xiàn)更為常見。NMOSD的嚴(yán)重程度取決于各種自身免疫性疾?。⊿SS、SLE、MG等）的存在，一般結(jié)論不能解釋這種嚴(yán)重性差異。事實(shí)上，臨床甚至亞臨床自身免疫的相關(guān)性是NMOSD診斷的一個(gè)支持性特征。NMOSD相關(guān)自身免疫性疾病的發(fā)病機(jī)制尚未得到充分認(rèn)識(shí)，但一般來說，與NMOSD相關(guān)的大多數(shù)疾病都是抗體介導(dǎo)的疾病。不同群體人類白細(xì)胞抗原（HLA抗原）呈遞的復(fù)雜性和差異性，導(dǎo)致某些種族和人群的自身免疫增強(qiáng)。 有研究發(fā)現(xiàn)[14]，基于NMOSD唾液腺炎癥的證據(jù)，SSS和NMOSD共存可能是由于刺激免疫系統(tǒng)產(chǎn)生抗體分別與AQP5和AQP4作用的共同原因，或是由于它們之間的共同表位與抗體結(jié)合所致。重癥肌無力（MG）和NMOSD都是B細(xì)胞介導(dǎo)的通道病。一些常見的遺傳和環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)因素，如HLA亞型和非HLA基因誘發(fā)自身免疫、維生素D缺乏以及人類皰疹病毒（EBV）感染的證據(jù)可能導(dǎo)致兩種疾病并存。此外，AQP4存在于神經(jīng)肌肉連接處，抗乙酰膽堿受體抗體（AchR抗體）破壞突觸后膜，導(dǎo)致AQP4通道暴露于免疫系統(tǒng)中產(chǎn)生抗體。到目前為止，還沒有研究評(píng)估某一特定藥物組在治療與NMOSD相關(guān)的自身免疫性疾病方面的優(yōu)勢(shì)。然而，關(guān)于報(bào)告的自身免疫性疾病的發(fā)病與B細(xì)胞的關(guān)聯(lián)，適當(dāng)?shù)闹委熯x擇之一是利妥昔單抗[15]。

5? 治療

5.1? 急性期治療

NMOSD的急性期治療藥物包括大劑量糖皮質(zhì)激素（HDS），通常采用甲基強(qiáng)的松龍1 g/d靜脈滴注，維持3 d;后逐漸減量：500 mg/d，維持3 d;240 mg/d，維持3 d;120 mg/d，維持3 d。然后改為口服：潑尼松60 mg/d，維持7 d，順序遞減至中等劑量30～40 mg/d時(shí)，依據(jù)序貫治療免疫抑制劑作用時(shí)效快慢與之相銜接，逐步放緩減量速度，如每兩周遞減5 mg，至10～15 mg口服，長期維持。早期治療效果是理想的，如果在HDS治療的幾天內(nèi)未見癥狀改善，可采用血漿置換療法（PLEX，5個(gè)周期）。這種升級(jí)治療已被證明可提高緩解率[16]。有一些研究結(jié)果支持將PLEX作為復(fù)發(fā)患者的一線治療方案，特別是表現(xiàn)為脊髓炎的患者[17]。同時(shí)對(duì)急性期的患者建議使用血栓預(yù)防治療，尤其是無法下床活動(dòng)的癱瘓者。

5.2? 長期維持治療

未經(jīng)治療的患者，大約有50%的NMOSD將會(huì)成為輪椅使用者和盲人，1/3將在首次發(fā)作后5年內(nèi)死亡。因此，該研究應(yīng)給予所有AQP4抗體陽性的患者在第1次發(fā)作時(shí)長期使用免疫抑制劑治療，NMOSD最常用的一線免疫抑制劑是霉酚酸酯（MMF，2～3 g/d）和硫唑嘌呤（AZA，2.5～3 mg/d）?；仡櫺再Y料顯示MMF的治療效果，可能優(yōu)于AZA（可減少的復(fù)發(fā)率分別為87.4%和72.1%），但目前仍缺乏前瞻性資料[18]。AZA常用于年輕女性患者，因?yàn)镸MF禁用于妊娠期。還應(yīng)注意的是MMF具有精子毒性作用。潑尼松龍（5～10 mg）也應(yīng)長期使用，因?yàn)槁?lián)合用藥要比單用MMF/AZA更有效，因?yàn)轭惞檀紩?huì)幫助MMF/AZA充分發(fā)揮作用。目前，針對(duì)B細(xì)胞的單克隆抗體-利妥昔單抗（RTX）現(xiàn)在常用，因?yàn)樗芸焖偾疫x擇性地消耗B細(xì)胞，需要6～12個(gè)月才能維持B細(xì)胞耗竭。研究表明[19]，RTX最大程度上可將復(fù)發(fā)率下降88.2%。同時(shí)可通過監(jiān)測(cè)B細(xì)胞計(jì)數(shù)（CD19+淋巴細(xì)胞）進(jìn)行為期6個(gè)月的治療。也應(yīng)定期檢測(cè)血清中免疫球蛋白水平，因?yàn)橐恍┗颊呖赡軙?huì)出現(xiàn)癥狀性繼發(fā)性低丙種球蛋白血癥。還有一些治療藥物包括靜脈注射用免疫球蛋白、環(huán)磷酰胺、米托蒽醌、他克莫司和環(huán)孢素等。值得注意的是有一些用于治療MS的藥物，對(duì)NMOSD患者無效，甚至?xí)共∏閻夯?，?yīng)避免使用，如β-干擾素芬戈利莫德和納塔利珠單抗。復(fù)發(fā)性NMOSD患者需要長期免疫抑制。對(duì)于臨床穩(wěn)定的患者是否停止治療，如果是，何時(shí)停止治療是合理的，目前還沒有數(shù)據(jù)，需進(jìn)一步研究。另外值得被提及的是，橫貫性脊髓炎后的強(qiáng)直性痙攣常常用低劑量卡馬西平能有效的治療[20]。

6? 小結(jié)

視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病的概念最早在2007年由Wingerchuk提出，其病因及發(fā)病機(jī)制目前尚不完全清楚，醫(yī)學(xué)界對(duì)NMOSD的研究也在持續(xù)進(jìn)展中，隨著對(duì)NMOSD發(fā)病機(jī)制等方面更深入研究，會(huì)為我們?cè)谠\斷、治療、改善預(yù)后等方面提供新思路。

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（收稿日期：2020-07-22）