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    瑞博西力布的合成

    2020-12-28 06:53:24吳童怡王文博李妍嫣
    廣州化學(xué) 2020年6期
    關(guān)鍵詞:戊基硫基吡咯

    吳童怡 , 段 御 , 王文博 , 李妍嫣 , 任 暢 , 宋 磊 *

    (西南民族大學(xué) 藥學(xué)院,四川 成都 610225;2. 廣東藥科大學(xué) 藥學(xué)院,廣東 廣州 510006)

    乳腺癌是女性患病率第一位的惡性腫瘤,因乳腺癌死亡的患者數(shù)量約達(dá) 63萬例[1],死亡率僅次于肺癌,在全球癌癥死亡率中排名第二[2]。其中激素受體(HR)陽性/人類表皮生長因子受體(HER2)陰性乳腺癌患者占乳腺癌患者比例高達(dá)60%,針對該類患者內(nèi)分泌治療仍是首選治療方案[3],但長期使用后會出現(xiàn)耐受而導(dǎo)致治療失敗[4],臨床急需有針對性的藥物。瑞博西力布(商品名Kisqali)由諾華制藥研發(fā),于2017年3月1獲得FDA批準(zhǔn)上市,是一種口服的CDK4/6選擇性抑制劑[5]。該藥通過阻止細(xì)胞周期從G 1期進(jìn)展到S 期來防止DNA的合成,抑制腫瘤細(xì)胞增殖[6]??梢允鼓[瘤生長停滯時間由原先的中位數(shù)10個月提高到中位數(shù)20個月[7]。瑞博西力布被美國食品藥品管理局(FDA)突破性療法認(rèn)定批準(zhǔn)作為一線藥物聯(lián)合來曲唑用于一線治療晚期或轉(zhuǎn)移性HR陽性、HER2陰性乳腺癌[8]。

    目前,瑞博西力布的合成路線主要有兩種,一種是由諾華制藥公司開發(fā)以5-溴-2,4-二氯嘧啶和環(huán)戊基胺經(jīng)過親核芳香取代反應(yīng)得到5-溴-2-氯-N-環(huán)戊基嘧啶-4-胺,然后通過Sonoga-shira反應(yīng),得到3-[2-氯-4-(環(huán)戊基氨基)嘧啶-5-基]丙炔-1-醇,再在堿性條件下環(huán)化得到(2-氯-7-環(huán)戊基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-6-基)甲醇,隨后在MnO2以及NaCN的條件下得到2-氯-7-環(huán)戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺。化合物2-氯-7-環(huán)戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺和Boc保護(hù)的5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-胺側(cè)鏈通過Buchwald–Hartwig胺化反應(yīng)得到含Boc保護(hù)基的瑞博西力布,最后在HCl存在下脫除Boc保護(hù)基,得到瑞博西力布[9]。第二種是蘇州明悅醫(yī)藥科技有限公司開發(fā)的以N,N-二甲基-2-氧丙酰胺為起始原料經(jīng)溴代后與丙二氰反應(yīng)得到中間體4,4-二氰基-N,N-二甲基-2-氧代丁胺,中間體經(jīng)環(huán)合得到吡咯衍生物,吡咯衍生物經(jīng)烷基化反應(yīng)得到氮取代化合物4-氰基-1-環(huán)戊基-5-甲氧基-N,N-二甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺,最后氮取代化合物與 1-[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]胍環(huán)合得到目標(biāo)化合物瑞博西力布[10]。上述兩種方法步驟繁多,操作復(fù)雜,需要用到有毒試劑,原料不易得。

    本研究開發(fā)一種新的瑞博西力布合成路線,以4-氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-乙醛和環(huán)戊基甘氨酸乙酯為起始原料,經(jīng)過環(huán)合、氧化、耦聯(lián)、去保護(hù)反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物瑞博西力布,該方法較上述兩種方法而言步驟更少、收率更高、更安全環(huán)保。

    1 實(shí)驗(yàn)

    1.1 試劑與儀器

    4-氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-乙醛、環(huán)戊基甘氨酸乙酯、二環(huán)己基碳二亞胺、4-二甲氨基吡啶、間氯過氧苯甲酸等試劑從阿拉丁生化科技股份有限公司購得;一些常規(guī)溶劑如無水乙醇、石油醚、乙酸乙酯等均為分析純,采購自天津致遠(yuǎn)化學(xué)試劑有限公司。

    Varian INOVA-400核磁共振儀由美國Varian公司生產(chǎn),TMS為內(nèi)標(biāo);RE-52A旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀由上海亞榮生化儀器廠生產(chǎn);SHZ-D型循環(huán)水式真空泵、TWCL-T調(diào)溫磁力攪拌器由鞏義市予華儀器有限責(zé)任公司生產(chǎn);ZF-1型紫外分析儀由上海精密儀器儀表有限公司生產(chǎn)。

    1.2 瑞博西力布合成路線

    如圖1所示,擬以化合物2(4-氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-乙醛)和化合物3(環(huán)戊基甘氨酸乙酯)為起始原料,經(jīng)過親核取代,Aldol縮合反應(yīng)合成中間體化合物5(7-環(huán)戊基-2-(甲硫基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯),隨后中間體化合物5經(jīng)過酯的氨解和氧化得到合成化合物7(環(huán)戊基-N,N-二甲基-2-(甲基磺酰基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺),化合物7最后經(jīng)過耦聯(lián)、去保護(hù)合成目標(biāo)產(chǎn)物。

    圖1 瑞博西力布的合成路線

    2 結(jié)果與討論

    2.1 化合物4的制備

    向100 mL圓底燒瓶中加入1.88克化合物2(10 mmol)、1.88克化合物3(11 mmol)、50 mL無水四氫呋喃、1.01克三乙胺(10 mmol),室溫下反應(yīng)。TLC檢測原料化合物2反應(yīng)完全后停止反應(yīng),減壓回收溶劑得黃色固體,石油醚/乙酸乙酯重結(jié)晶得2.80克淡黃色固體(化合物4),收率85%。1H-NMR(DMSOD6, 400 MHz)dH1.17(3H, t,J=8),1.50(2H, m),1.60~1.70(4H, m),1.94(2H, m),2.43(3H, s),4.10(2H, q,J=12,8),4.28(2H, s),4.39(2H, m),8.55(1H, s),9.75(1H, s)。MS(ESI+)m/z: 324.42[M+H]+。

    圖2 化合物4的1H-NMR

    圖3 化合物5的1H-NMR

    2.2 化合物5的制備

    向50 mL圓底燒瓶中加入1.6克化合物4(5 mmol)、0.68克乙醇鈉(10 mmol)、20 mL無水乙醇,回流反應(yīng),TLC檢測原料消失后即停止反應(yīng),減壓下回收溶劑的油狀物,加水、乙酸乙酯各50 mL萃取,萃取兩次合并乙酸乙酯層,減壓下回收乙酸乙酯得淡黃色產(chǎn)物,石油醚/乙酸乙酯重結(jié)晶得1.2克化合物5,收率77%。1H-NMR(DMSO-D6, 400 MHz)dH1.34(3H, t,J=8),1.67(2H, m),2.01(4H, m),2.39(2H, m),2.57(3H, s),4.34(2H, q,J=126,8),5.72(2H, m),7.32(1H, s),8.97(1H, s)。MS(ESI+)m/z: 306.42[M+H]+。

    2.3 化合物6的制備

    將化合物5 0.6克(2 mmol)溶于9毫升乙醇中,加入0.53克碳酸氫鈉,在室溫下攪拌反應(yīng),反應(yīng)完全后,用稀鹽酸酸化至pH<7,乙酸乙酯萃取,萃取液用飽和鹽水洗滌,無水硫酸鈉干燥后濃縮得白色固體化合物,該固體化合物不經(jīng)分離溶于5毫升DMF,并加入鹽酸二甲胺、二環(huán)己基碳二亞胺、4-二甲氨基吡啶室溫反應(yīng),反應(yīng)完全后,加水和乙酸乙酯萃取,乙酸乙酯層用飽和鹽水洗滌,無水硫酸鈉干燥后濃縮后經(jīng)得黃色產(chǎn)物(化合物6)0.46克。1H-NMR(DMSO-D6, 400 MHz)dH1.63(2H, m),1.96~2.02(4H,m),2.34(2H, m),2.56(3H, s),3.03(3H, s),3.05(3H, s),4.74(1H, m),6.68(1H, s),8.86(1H, s)。MS(ESI+)m/z: 305.40[M+H]+。

    圖4 化合物6的1H-NMR

    圖5 化合物7的1H-NMR

    2.4 化合物7的制備

    向50 mL圓底燒瓶中加入1.52克化合物6(5 mmol)、1.32克65%間氯過氧苯甲酸(10 mmol)、20 mL二氯甲烷,在室溫下反應(yīng)。TLC檢測化合物5消失后停止反應(yīng)。加水10 mL萃取兩次,合并二氯甲烷層,減壓下回收溶劑得黃色固體,石油醚/乙酸乙酯重結(jié)晶兩次得產(chǎn)物(化合物7)1.1克,收率80%。1H-NMR(DMSO-D6, 400 MHz),dH1.67(2H, m),1.99~2.08(4H, m),3.01(3H, s),3.08(3H, s),3.44(3H, s),4.86(1H, m),6.96(1H, s),9.26(1H, s)。MS(ESI+)m/z: 337.42[M+H]+。

    2.5 瑞博西力布(化合物1)的制備

    向50 mL圓底燒瓶中加入1.68克化合物7(5 mmol)、1.84克化合物8(6 mmol)溶于35毫升甲苯,回流反應(yīng),反應(yīng)完全后,減壓抽干溶劑,殘余物溶于30毫升甲醇,加稀鹽酸室溫反應(yīng),反應(yīng)完全后用稀氨水堿化至pH>10,乙酸乙酯萃取后,飽和鹽水洗滌,無水硫酸鈉干燥后濃縮得白色固體化合物,重結(jié)晶后的目標(biāo)產(chǎn)物(化合物1)1.4克,65%。1H-NMR(DMSO-D6, 400 MHz)dH1.63(2H,m),1.97(4H, m),2.40(2H, m),2.86(4H, m),4.73(1H, m),6.60(1H, s),7.40(1H, dd,J=9.2, 3.2),7.98(1H, d,J=2.8),8.14(1H, d,J=9.2),8.75(1H, s),9.30(1H, s)。MS(ESI+)m/z: 435.52[M+H]+。

    圖6 瑞博西力布化合物1的H-NMR

    3 結(jié)論

    本合成路線以4-氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-乙醛和環(huán)戊基甘氨酸乙酯等簡單試劑為起始原料,經(jīng)過環(huán)合、氧化、耦聯(lián)、去保護(hù)反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物瑞博西力布(化合物1),合成路線所涉及到的合成策略具有原料易得、無苛刻的反應(yīng)條件,各步反應(yīng)收率都較高,操作簡單,安全環(huán)保,有利于工業(yè)化生產(chǎn),降低生產(chǎn)成本。以期為該藥的工業(yè)化生產(chǎn)提供一種適宜的工藝路線。

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