內(nèi)鏡逆行胰膽管造影發(fā)生術(shù)后并發(fā)癥的防治進(jìn)展

李謙益 綜述 李能平 審校

（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院北院外科，上海 201821）

自1968年McCunne首次報(bào)道內(nèi)鏡逆行胰膽管造影（endoscopic retrograde cholangiopancreatography,ERCP） 以來[1]，經(jīng)過幾十年的發(fā)展，ERCP已由最初診斷膽胰疾病，發(fā)展為治療膽胰疾病的主要方法。由于其創(chuàng)傷小、恢復(fù)快，住院時(shí)間短，深受病人和醫(yī)師的歡迎。雖然ERCP安全、有效，但也有并發(fā)癥發(fā)生，如急性胰腺炎、出血、腸穿孔、膽管炎和膽囊炎。且即使設(shè)備改善、技術(shù)進(jìn)步、醫(yī)師經(jīng)驗(yàn)豐富，ERCP術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率和病死率仍有10%～12%和0.4%～1.4%[2-4]。因此，每位ERCP操作醫(yī)師必須掌握如何預(yù)防、治療ERCP術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生。以下就ERCP術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生的防治進(jìn)展作一綜述。

ERCP術(shù)后胰腺炎

ERCP術(shù)后胰腺炎 （post-ERCP pancreatitis,PEP）是ERCP術(shù)后最常見的并發(fā)癥，發(fā)生率在1.6%～15.0%，一般在5.0%左右[5]。產(chǎn)生發(fā)生率差異的主要原因是PEP診斷標(biāo)準(zhǔn)不同。如將術(shù)后淀粉酶升高而無明顯腹痛癥狀者定義為一過性淀粉酶血癥，則PEP發(fā)生率會降低，反之則升高。目前被廣泛使用的PEP診斷標(biāo)準(zhǔn)有1991年Cotton標(biāo)準(zhǔn)[6]和2013年修訂版亞特蘭大國際共識標(biāo)準(zhǔn)[7]。Cotton標(biāo)準(zhǔn)PEP定義為：ERCP術(shù)后再次出現(xiàn)腹痛或腹痛較ERCP前加重，術(shù)后24 h淀粉酶較正常值上限升高3倍以上，需住院治療，或住院時(shí)間延長2 d以上。修訂版亞特蘭大國際共識標(biāo)準(zhǔn)的PEP定義為下列3項(xiàng)中≥2項(xiàng)：①急性胰腺炎引起的持續(xù)上腹部疼痛；②術(shù)后24 h淀粉酶或脂肪酶較正常值上限升高3倍以上；③CT等影像學(xué)檢查急性胰腺炎特征性表現(xiàn)，如胰腺腫大、壞死、胰周積液。

一、發(fā)病機(jī)制

具體確切的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，目前已知有以下幾方面。①反復(fù)插管，導(dǎo)絲進(jìn)入胰管等，引起乳頭水腫，胰管開口梗阻，胰管內(nèi)壓升高；②化學(xué)損傷，胰管內(nèi)注入造影劑；③熱損傷，乳頭電切開時(shí)過于靠近胰管開口；④感染，內(nèi)鏡消毒不徹底，或?qū)Ч?、?dǎo)絲、造影劑內(nèi)細(xì)菌污染，或腸道內(nèi)細(xì)菌反流到胰管。

二、相關(guān)危險(xiǎn)因素

確切的危險(xiǎn)因素如下[5,8]。①病人因素：疑似Oddi括約肌功能不全，女性，胰腺炎病史，PEP病史。②操作因素：困難插管（超過10 min，或插管5次以上）；導(dǎo)絲進(jìn)入胰管超過1次；胰管內(nèi)注入造影劑。

可能的危險(xiǎn)因素如下。①病人因素：年輕；膽總管不擴(kuò)張；血清膽紅素正常；無慢性胰腺炎；終末期腎病。②操作因素：預(yù)切開；胰管括約肌切開；膽管氣囊擴(kuò)張（乳頭未切開）；膽管結(jié)石未取盡；腔內(nèi)超聲檢查。

PEP危險(xiǎn)因素具有累積效應(yīng)。一個(gè)病人具有一項(xiàng)確切危險(xiǎn)因素或兩項(xiàng)以上的可能危險(xiǎn)因素，即成為高危PEP病人。如1例年輕、女性、疑似Oddi括約肌功能不全病人，操作過程中插管困難，則發(fā)生重癥PEP的可能性明顯增加。

三、預(yù)防

（一）操作中預(yù)防

1.放置胰管支架：使胰液外流，降低胰管壓力，能顯著減少PEP發(fā)生。近年來多項(xiàng)研究結(jié)果顯示，胰管支架顯著降低高危PEP病人的PEP發(fā)生率，特別是重癥PEP發(fā)生率[9-10]。目前，美國和歐洲等ERCP指南，均要求對意外導(dǎo)絲進(jìn)入胰管、胰管注入造影劑、雙導(dǎo)絲插管（胰管導(dǎo)絲占位法）的操作，需胰管內(nèi)放置塑料支架，以預(yù)防PEP[8,11]。但并不要求常規(guī)放置胰管支架預(yù)防PEP。一方面，如有意進(jìn)行胰管插管，而插管未成功，反而有引起PEP的可能；另一方面，ERCP術(shù)后取出胰管支架時(shí)也可能引起PEP，當(dāng)然這種可能性很小。術(shù)后1個(gè)月左右在側(cè)視鏡下小心取出胰管支架，很少會發(fā)生PEP。

目前認(rèn)為直徑5F的塑料支架較直徑3F的效果好，至于支架長度為5 cm還是3 cm，目前的研究結(jié)果認(rèn)為兩者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.導(dǎo)絲輔助選擇性插管：減少造影劑進(jìn)入胰管的機(jī)會，從而顯著減少PEP發(fā)生。如導(dǎo)絲意外進(jìn)入胰管超過1次，則放置胰管支架。

3.乳頭造瘺 （papillary fistulotomy,PF）：PF即在乳頭中間1/3的隆起部分，用針形刀切開，開窗造瘺。由于切開的主要是膽管括約肌，避開胰管括約肌，能顯著減少PEP發(fā)生[12]。在困難膽管插管的情況下，應(yīng)盡早行PF膽管插管。

（二）藥物預(yù)防

1.非甾體類抗炎藥 （nonsteroidal anti-inflammatory drug,NSAID）：NSAID能抑制PEP的關(guān)鍵炎癥介質(zhì)前列腺素和磷脂酶A2，從而預(yù)防PEP。目前已廣泛推薦使用[8,11]。NSAID品種較多，目前證實(shí)有效的主要有雙氯芬酸和吲哚美辛兩種。直腸內(nèi)應(yīng)用較口服吸收快、效果好。多項(xiàng)研究認(rèn)為ERCP即刻前應(yīng)用較ERCP即刻后應(yīng)用好，也有研究認(rèn)為兩者效果相同。歐洲ERCP指南強(qiáng)烈推薦ERCP即刻前對所有無NSAID禁忌證的病人直腸內(nèi)應(yīng)用雙氯芬酸或吲哚美辛100 mg[8]。不僅減少PEP發(fā)生，也降低中度或重度PEP發(fā)生率及病死率。

NSAID可引起過敏和假過敏反應(yīng)，導(dǎo)致呼吸系統(tǒng)疾病或皮膚病。其中，Stevens-Johnson綜合征和Lyell綜合征最嚴(yán)重，病死率高達(dá)5%～50%。雖然這兩種綜合征都極為罕見，但如疑似NSAID引起，則應(yīng)避免給過敏者本人和一級親屬使用。

雙氯芬酸和吲哚美辛在妊娠前30周應(yīng)用是安全的，但30周后應(yīng)用可能會引起胎兒并發(fā)癥，如動脈導(dǎo)管過早閉合，因而不建議應(yīng)用。

2.大劑量水療：大劑量乳酸林格液（lactated Ringer,LR）靜脈應(yīng)用，對于有NSAID禁忌證、心臟功能良好、未放置預(yù)防性胰管支架的病人有很好的預(yù)防PEP作用。ERCP期間，3 mL/(kg·h)；ERCP 后即刻，20 mL/kg，快速注射；ERCP 后，3 mL/(kg·h)，持續(xù) 8 h。如 70 kg 體重的病人，ERCP 操作時(shí)間為 0.5 h，則需 LR 約 3 185 mL（3×70×0.5＋20×70＋3×70×8）。大劑量LR能夠減輕胰腺低灌注和酸中毒，從而降低PEP的發(fā)生率（OR=0.29，95%CI:0.16～0.53）和中、重度 PEP 發(fā)生率（OR=0.16，95%CI:0.03～0.96）[13]。

LR預(yù)防PEP的機(jī)制如下。急性胰腺炎細(xì)胞因子和炎性介質(zhì)的釋放，改變了毛細(xì)血管通透性，導(dǎo)致循環(huán)容量減少、微循環(huán)障礙，引起缺血和再灌注損傷。因此，早期積極的液體復(fù)蘇增加循環(huán)容量，緩解血液濃縮，維持組織和器官灌注。LR還具有較好的pH平衡特性，可預(yù)防高氯性代謝性酸中毒。因而，LR預(yù)防PEP效果比生理鹽水好。

3.硝酸甘油：如病人對NSAID、大劑量LR水療有禁忌證，則在ERCP前，以5 mg硝酸甘油舌下含化。硝酸甘油具有擴(kuò)張血管作用，改善胰腺微循環(huán)，能降低PEP發(fā)生率（RR=0.67，95%CI：0.52～0.87），但不能降低中、重度 PEP 發(fā)生率[14]。

研究結(jié)果顯示，對高危病人，在ERCP前給予5 mg硝酸甘油舌下含化聯(lián)合100 mg吲哚美辛直腸給藥，與單獨(dú)使用吲哚美辛相比，更能降低PEP發(fā)生率[15]。

4.其他藥物：生長抑素、奧曲肽、蛋白酶抑制劑對預(yù)防PEP均無明顯效果，歐洲ERCP指南不建議使用[8]。

四、治療

PEP治療與其他原因引起的急性胰腺炎治療方法相同，參照國內(nèi)外急性胰腺炎診治指南。

腸穿孔

ERCP引起的十二指腸穿孔發(fā)生率在0.7%（0.1%～1.5%）[8]。雖然十二指腸穿孔發(fā)生率很低，但一旦發(fā)生，病情嚴(yán)重，病死率達(dá)10%左右[16]，是ERCP最嚴(yán)重的并發(fā)癥。

一、相關(guān)危險(xiǎn)因素

ERCP相關(guān)十二指腸穿孔既有病人自身的因素，也有醫(yī)師操作的因素[5]。病人因素：①解剖變異，如胃大部切除、畢Ⅱ式吻合、十二指腸憩室內(nèi)乳頭、壺腹部腫瘤；②80歲以上高齡；③女性；④Oddi括約肌功能不全。操作因素：①插管困難而行預(yù)切開；②大氣囊十二指腸乳頭擴(kuò)張；③內(nèi)鏡醫(yī)師經(jīng)驗(yàn)不夠。

二、分型

Stapfer等[17]根據(jù)ERCP相關(guān)十二指腸穿孔的解剖部位、導(dǎo)致穿孔的操作器械等，將穿孔分為4種類型：Ⅰ型，穿孔位于十二指腸外側(cè)壁或中間壁，由十二指腸鏡引起；Ⅱ型，穿孔位于十二指腸乳頭壺腹部周圍，主要是由切開刀切開或預(yù)切開及大氣囊擴(kuò)張引起；Ⅲ型，膽管或胰管穿孔，由導(dǎo)絲或切開刀等引起；Ⅳ型，僅有后腹膜積氣，無積液，與操作過程中注氣過多有關(guān)。

Ⅱ型穿孔最多，約46%，Ⅳ型最少，約7%，Ⅰ型、Ⅲ型分別約 25%、22%[18]。

該分型方法對指導(dǎo)治療具有一定意義，目前也廣泛應(yīng)用。

三、治療

對ERCP相關(guān)十二指腸穿孔需盡早明確診斷，及時(shí)采取合理治療方案。對ERCP術(shù)后出現(xiàn)腹膜炎體征、皮下積氣、發(fā)熱、心動過速等穿孔感染征象，及時(shí)行CT等影像學(xué)檢查，以盡早明確診斷。有時(shí)還可在CT引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺引流。

（一）內(nèi)鏡治療

若在ERCP術(shù)中發(fā)現(xiàn)穿孔，如鏡身進(jìn)入腹腔，透視見膈下游離氣體、后腹膜氣體，腎臟輪廓顯示，造影劑外漏等，則可采用內(nèi)鏡下治療措施。如內(nèi)鏡下鈦夾夾閉或縫合Ⅰ型、Ⅱ型穿孔。對Ⅱ型、Ⅲ型（膽管）穿孔，建議放置覆膜自膨脹金屬支架（fully covered self expandable metal stent,FC-SEMS），壓閉穿孔，阻止膽汁、腸內(nèi)容物等自穿孔處流出，具有較好效果[18-19]。對Ⅲ型（胰管）穿孔，則建議放置胰管塑料支架。

（二）保守治療

Ⅳ型穿孔僅有積氣，無腹腔積液，保守治療均能取得成功。Ⅱ型、Ⅲ型穿孔主要由切開或氣囊擴(kuò)張引起，穿孔一般較小，且是后腹膜穿孔，特別是在成功進(jìn)行內(nèi)鏡下鼻膽管引流或支架引流的情況下，膽汁等腸內(nèi)容物經(jīng)穿孔進(jìn)入后腹膜腔的量較少，保守治療大多成功。一般先行禁食、胃腸減壓、廣譜抗生素應(yīng)用等治療、觀察。

（三）手術(shù)治療

Ⅰ型穿孔由于穿孔直徑大，腸內(nèi)容物大量漏出，大多需盡早外科手術(shù)治療。對于Ⅱ型、Ⅲ型穿孔，如病人經(jīng)保守治療無效甚至病情加重，出現(xiàn)持續(xù)高熱等全身感染膿毒癥表現(xiàn)，有腹膜炎體征，特別是CT檢查顯示腹膜后或腹腔大量積液、積氣，說明穿孔較大，則需及時(shí)手術(shù)治療。

印度有報(bào)道，25 300例ERCP中，380例十二指腸穿孔，發(fā)生率1.5%。其中330例非手術(shù)治療成功，占86.8%；50例手術(shù)治療，死亡16例（32.0%）。50例手術(shù)病人中，30例24 h內(nèi)手術(shù)，死亡6例（20.0%）；20例24 h后延遲手術(shù)，死亡10例（50.0%），延遲手術(shù)病死率顯著增加[20]。

出 血

出血也是ERCP術(shù)后較常見和嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，特別是在十二指腸乳頭切開 （endoscopic sphincterotomy,EST）后，發(fā)生率在 0.3%～9.6%[8]。

一、相關(guān)危險(xiǎn)因素

（1）病人因素：口服抗凝/抗血小板藥物；血小板計(jì)數(shù)＜50×109/L；肝硬化；終末期腎病透析；黃疸嚴(yán)重，血清總膽紅素＞200 μmol/L；活動性膽管炎[5,8,11]。

（2）操作因素：術(shù)者經(jīng)驗(yàn)不足；乳頭切開路徑偏離至10～11點(diǎn)；乳頭有創(chuàng)操作，如EST；用純電切電流切開，而不是混合電流切開；術(shù)中出血[5,8,11]。

二、出血的嚴(yán)重度分級

（1）輕度：有明確的出血，如嘔血、黑便、鼻膽管內(nèi)血液；血紅蛋白下降＜30 g/L；不需輸血。

（2）中度：輸血量≤4 U，不需手術(shù)或介入血管栓塞治療。

（3）重度：輸血量＞5 U，需手術(shù)或介入血管栓塞治療。

三、預(yù)防

對有出血危險(xiǎn)的病人，盡量不采用EST。若黃疸嚴(yán)重，十二指腸乳頭炎癥水腫，則可先放置鼻膽管或支架引流，待黃疸消退后再次ERCP治療。如需膽總管結(jié)石取石，可采用十二指腸鏡乳頭氣囊擴(kuò)張 （endoscopic papilla ballon dialaiton,EPBD）。必須行EST時(shí)，則用混合電流切開，而不是純電切電流。

對口服抗凝/抗血小板藥物的病人ERCP前，需給予處理。目前，抗凝/抗血小板藥物主要有阿司匹林/NSAID、氯吡格雷/噻氯吡啶、華法林三種類型。ERCP出血風(fēng)險(xiǎn)分為以下兩種：低風(fēng)險(xiǎn)操作，如無創(chuàng)傷的膽胰管支架放置、鼻膽管引流；高風(fēng)險(xiǎn)操作，如有創(chuàng)的EST、EPBD。歐洲指南[8]要求，低風(fēng)險(xiǎn)操作，無需停用上述三種類型藥物。高風(fēng)險(xiǎn)操作，如口服阿司匹林/NSAID，則ERCP前停用5 d；口服氯吡格雷/噻氯吡啶，則ERCP前停用5 d，術(shù)后24～48 h恢復(fù)；口服華法林，則術(shù)前5 d停用，術(shù)前3 d用低分子肝素替代，確保國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio,INR）＜1.5，手術(shù)當(dāng)天不用低分子肝素，手術(shù)當(dāng)晚恢復(fù)口服華法林。

如是抗凝血酶類藥物，如達(dá)比加群，則術(shù)前2 d停用，術(shù)后24～48 h恢復(fù)。

四、治療

（一）保守治療

維持水電解質(zhì)酸堿平衡，糾正凝血功能紊亂，適當(dāng)應(yīng)用止血劑，必要時(shí)行輸血等保守治療，對大多數(shù)輕度出血有效。

（二）內(nèi)鏡治療

當(dāng)大量急劇出血，如大量嘔血或血液動力學(xué)難以穩(wěn)定，甚至休克，則應(yīng)首選內(nèi)鏡治療。一方面可了解出血部位，鑒別是否胃出血，另一方面可采用內(nèi)鏡止血。

可采用內(nèi)鏡電凝、1∶10 000腎上腺素局部注射或噴灑、止血夾夾閉、球囊局部壓迫等方法止血，大多能取得成功。

近年來文獻(xiàn)報(bào)道采用FC-SEMS壓迫止血，效果較好，2～4周后取出支架[21]。

（三）介入血管栓塞治療

對出血量大、內(nèi)鏡止血失敗者，可采用介入血管栓塞，一般選擇胃十二指腸動脈栓塞。

（四）手術(shù)治療

如上述方法均失敗，則需手術(shù)治療。術(shù)中切斷、結(jié)扎胃十二指腸動脈，并打開十二指腸腔，直接縫扎乳頭出血點(diǎn)。

膽管炎

ERCP術(shù)后膽管炎發(fā)生率0.5%～3.0%。即使采用抗生素治療和膽管引流，病死率仍在10%左右[22]，是較嚴(yán)重的并發(fā)癥之一。

一、相關(guān)危險(xiǎn)因素

（1）膽汁引流不完全是發(fā)生ERCP術(shù)后膽管炎最常見的原因。包括肝門部膽管癌、原發(fā)性硬化性膽管炎、膽管結(jié)石殘留、肝移植術(shù)后[23]。膽管結(jié)石未取盡，則ERCP術(shù)后膽管炎發(fā)生率達(dá)10%。取盡膽管結(jié)石是膽管炎的保護(hù)因素。

（2）ERCP術(shù)中使用膽道鏡，可能與術(shù)中注水、膽道壓力增加有關(guān)[24]。

（3）病人年齡＞60歲，有 ERCP 史。

二、預(yù)防

ERCP術(shù)前預(yù)防性應(yīng)用抗生素，特別是ERCP難以完全引流膽汁或術(shù)后膽管炎可能性大的病人，如肝門部膽管癌、原發(fā)性硬化性膽管炎、術(shù)中使用膽道鏡。但不建議常規(guī)ERCP前應(yīng)用抗生素，會增加耐藥菌感染概率。

ERCP術(shù)中注入造影劑前盡量抽盡膽汁，用空氣或CO2造影，也是預(yù)防術(shù)后膽管炎的方法。

隨機(jī)對照研究結(jié)果表明，大氣囊擴(kuò)張治療膽總管結(jié)石，術(shù)后膽管炎發(fā)生率降低，膽管殘留結(jié)石減少[25]。

三、治療

如病人有ERCP術(shù)后膽管炎，則先作超聲、CT、MRCP等影像學(xué)檢查，了解膽道梗阻情況及有無結(jié)石殘留等。必要時(shí)再次行ERCP，去除膽道梗阻。ERCP時(shí)要抽吸膽汁行微生物學(xué)培養(yǎng)，膽汁培養(yǎng)的陽性率明顯高于血培養(yǎng)（97%比32%），藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果可指導(dǎo)臨床選擇抗生素[26]。

膽囊炎

ERCP術(shù)后膽囊炎發(fā)生較少，約0.5%。但有化膿性膽囊炎伴感染、休克的可能，因而也需及時(shí)診治，病死率約1%[27]。

一、相關(guān)危險(xiǎn)因素

最常見的原因是膽囊內(nèi)充盈受污染的造影劑[28]。其他因素有急性胰腺炎史、慢性膽囊炎史、膽囊結(jié)石、膽道金屬支架放置。膽道金屬支架壓迫膽囊管造成梗阻，且十二指腸液反流，易引起膽囊炎。膽道塑料支架由于直徑較細(xì)，不會造成膽囊管梗阻，因此不會引起膽囊炎。

二、預(yù)防

對高危ERCP術(shù)后膽囊炎病人，內(nèi)鏡下膽囊放置塑料支架引流或引流管經(jīng)鼻引流，是較好的方法。

三、治療

若保守治療無效，則需手術(shù)切除膽囊，或經(jīng)皮膽囊穿刺引流，或超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下經(jīng)十二指腸乳頭置管膽囊引流[29-30]。

十二指腸鏡相關(guān)感染

一、相關(guān)危險(xiǎn)因素

十二指腸鏡有抬鉗器，有利于將導(dǎo)管等調(diào)節(jié)到合適的位置，便于操作，但其很難徹底清洗，造成細(xì)菌等微生物殘留，導(dǎo)致細(xì)菌轉(zhuǎn)移感染[31]。最常見的細(xì)菌為銅綠假單胞菌，分枝桿菌、沙門菌、幽門螺桿菌、梭狀芽孢桿菌等也較常見。最近出現(xiàn)了具有多重耐藥性的細(xì)菌，如耐亞胺培南的腸桿菌科。還有乙肝病毒、丙肝病毒等病毒感染。

二、預(yù)防

按照要求，嚴(yán)格消毒十二指腸鏡?？上热斯で逑聪荆贆C(jī)器清洗消毒。對消毒人員定期考核，檢查操作是否規(guī)范。最好的方法是使用一次性十二指腸鏡[32]，以杜絕儀器污染的可能。

其他少見并發(fā)癥

其他少見并發(fā)癥還有低氧血癥、低血壓、心律失常、誤吸、空氣栓塞、氣胸、肝包膜下血腫、肝膿腫形成、假性囊腫感染、脾損傷、造影劑過敏反應(yīng)等。

結(jié) 語

ERCP是高難度、高風(fēng)險(xiǎn)、高度不確定性的手術(shù)操作。手術(shù)部位為膽胰匯合部，是膽汁、胰液、胃液三種消化腐蝕性較強(qiáng)的液體匯合之處。一旦發(fā)生并發(fā)癥，往往較嚴(yán)重，甚至導(dǎo)致死亡。因此，ERCP操作醫(yī)師應(yīng)掌握各種并發(fā)癥發(fā)生的危險(xiǎn)因素及預(yù)防方法。對高危病人可選用其他治療方法。同時(shí)不斷提高操作能力和相關(guān)知識的認(rèn)識水平，盡量避免并發(fā)癥的發(fā)生。在術(shù)前向病人及家屬充分告知風(fēng)險(xiǎn)，避免其誤認(rèn)為ERCP是較小的微創(chuàng)手術(shù)，出現(xiàn)并發(fā)癥后無法接受，造成醫(yī)療糾紛。