張斌忠, 董來榮, 何春華, 王胤達(dá)
(嘉興醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院腫瘤外科,浙江 嘉興 314000)
胃癌是常見的惡性腫瘤之一,居消化道腫瘤死亡率的第1位[1]。近年來,胃癌發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)。由于其起病隱匿,早期癥狀不典型,多數(shù)病人就診時(shí)已是中、晚期,失去最佳手術(shù)時(shí)機(jī);即使采取手術(shù)切除,切除術(shù)后病人的5年生存率也僅30%左右[2]。因此,對(duì)不能手術(shù)的晚期胃癌及復(fù)發(fā)性胃癌病人多推薦以化療為主的綜合治療[3]。雖然當(dāng)前有很多化療藥物,但晚期胃癌采用二線治療失敗后再次治療,通常無標(biāo)準(zhǔn)方案。伴隨臨床分子生物學(xué)、分子病理學(xué)的進(jìn)一步發(fā)展,胃癌治療方法出現(xiàn)明顯變化[4]。本研究選取80例術(shù)后復(fù)發(fā)或無手術(shù)適應(yīng)證的晚期胃癌病人,探討阿帕替尼聯(lián)合替吉奧化療對(duì)照SOX方案(奧沙利鉑+替吉奧)化療一線治療效果分析,現(xiàn)報(bào)道如下。
我院2015年12月至2018年12月80例術(shù)后復(fù)發(fā)或無手術(shù)指征的晚期胃癌病人,分成研究組和對(duì)照組,每組40例。研究組中,男 22 例,女 18 例,平均年齡(56.06±3.71)(30~83)歲。 對(duì)照組中,男 23 例,女 17 例,平均年齡(55.69±3.69)(30~80)歲。兩組臨床資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審查通過,所有研究對(duì)象簽署知情同意書。病人包括如下:①經(jīng)病理學(xué)及影像學(xué)檢查確診為晚期胃癌;②至少存在一個(gè)可測量病灶;③無手術(shù)指征,無化療和靶向治療史;④術(shù)后復(fù)發(fā)的胃癌病人既往術(shù)后予SOX化療方案治療,治療結(jié)束復(fù)查期間確診腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移;⑤年齡≥18歲;⑥美國東部腫瘤協(xié)作組體能(Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status,ECOGPS)評(píng)分為 0~2 分;⑦預(yù)估生存期≥3個(gè)月;⑧無重要臟器功能不全;⑨女性病人不在孕期;⑩均自愿參加,具有較高依從性,可完成治療,并配合隨訪工作[5]。
研究組采用阿帕替尼聯(lián)合替吉奧化療。應(yīng)用替吉奧+阿帕替尼治療。替吉奧膠囊使用方法為如下。體表面積<1.25 m2時(shí)為 40 mg bid,1.25≤體表面積<1.50 m2時(shí)為 50 mg bid,體表面積≥1.5 m2時(shí)為60 mg bid,第1~14天,每 3周為1個(gè)周期。阿帕替尼500 mg口服qd,第1~21天?;熗瓿珊笱芯拷M阿帕替尼維持治療,每3周為1個(gè)周期。對(duì)照組采用SOX單純化療,替吉奧+奧沙利鉑。替吉奧使用方法同研究組,奧沙利鉑130 mg/m2第1天,每3周為1個(gè)周期,化療持續(xù) 4~6個(gè)周期。兩組治療均持續(xù)到疾病進(jìn)展確定用藥不再獲益、毒性無法耐受或研究者確定需終止用藥等。
分析兩組臨床療效、生活質(zhì)量、中位生存期、疾病無進(jìn)展時(shí)間及不良反應(yīng),以及血清癌胚抗原(carcino-embryonic antigen,CEA)、癌抗原 19-9(carbohydrate antigen19-9,CA19-9)水平。疾病無進(jìn)展時(shí)間:從治療至腫瘤病灶進(jìn)展的時(shí)間。中位生存期:治療開始到死亡時(shí)間的中位數(shù)。治療2個(gè)周期后采集空腹靜脈血4 mL進(jìn)行檢測,CEA、CA19-9均采用電化學(xué)發(fā)光法。 CEA>5×103ng/L 和 CA19-9>37×103U/L 為陽性。
采取RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)對(duì)治療6周后的效果進(jìn)行評(píng)定。完全緩解(complete response,CR):基線靶病灶均消除,且持續(xù)時(shí)間超過4周。部分緩解(partial response,PR):基線靶病灶長徑總和降低≥30%,且持續(xù)時(shí)間超過4周。穩(wěn)定(stable disease,SD):基線靶病灶長徑總和降低<30%,或上升<20%。進(jìn)展(progressive disease,PD):基線靶病灶長徑總和上升≥20%或形成新病灶??陀^有效率(objectiveresponserate,ORR)=[(CR+PR)/總例數(shù)]×100%;臨床獲益率=[(CR+PR+SD)/總例數(shù)]×100%[6]。生存質(zhì)量通過 EORTCQLQ-C30病人自評(píng),入組后6周評(píng)估,總分36分,分值越高生活質(zhì)量越差。
數(shù)據(jù)采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行處理。治療效果、不良反應(yīng)數(shù)據(jù)采用χ2檢驗(yàn),生存期、疾病無進(jìn)展時(shí)間、生活質(zhì)量評(píng)分以及血清指標(biāo)水平采用t檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
80例晚期胃癌病人中,研究組ORR為60.00%(24/40),較對(duì)照組的37.50%(15/40)顯著升高。研究組的臨床獲益率(97.50%,39/40)較對(duì)照組(85.00%,34/40)顯著升高。兩組差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。
研究組平均生存期[(11.35±0.68)個(gè)月]、疾病無進(jìn)展時(shí)間[(2.80±0.36)個(gè)月]較對(duì)照組[(8.02±0.25)個(gè)月]、[(1.80±0.15)個(gè)月]明顯增加,兩組差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。研究組生活質(zhì)量評(píng)分(15.23±1.25)低于對(duì)照組(19.52±1.36),兩組差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。
80例晚期胃癌病人中,研究組血紅蛋白水平下降26例(65.00%)、惡心嘔吐27例 (67.50%)、發(fā)生高血壓22例(55.00%),較對(duì)照組血紅蛋白水平減少 10例(25.00%)、惡心嘔吐 16例(40.00%)、發(fā)生高血壓2例(5.00%)均明顯增加。兩組差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。
80例晚期胃癌病人中,研究組的 CEA(10.27±1.03)ng/L、CA19-9(27.53±4.35)U/L 水平較對(duì)照組的 CEA(24.52±4.07)ng/L、CA19-9(56.23±6.45)U/L水平均顯著降低。兩組差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。
化療對(duì)于晚期胃癌病人具有重要作用,臨床上高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)或已復(fù)發(fā)病人多采用聯(lián)合化療方案。其中SOX方案是臨床常用方案之一,該方案的主要用藥為奧沙利鉑與替吉奧[7]。奧沙利鉑為新型鉑類衍生物,將DNA作為臨床治療的靶點(diǎn),對(duì)于DNA合成具有顯著抑制作用,有細(xì)胞毒性,達(dá)到抗腫瘤的目的[8]。替吉奧是第三代氟尿嘧啶(5-FU)衍生物,主要成分為替加氟、吉美嘧啶、奧替拉西鉀。替加氟口服后生物利用度較高,半衰期可達(dá)12 h。吉美嘧啶使5-FU降解阻滯,延長5-FU發(fā)揮作用的時(shí)間;奧替拉西鉀使5-FU磷酸化阻滯,緩解磷酸化產(chǎn)物造成的消化道毒性[9]。其臨床效果已被諸多研究所證實(shí)。如臧真真[10]將奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧用于晚期胃癌的一線治療,證實(shí)其效果優(yōu)于奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱,臨床有效率可由66.67%提高到85.42%,獲益率可由75.00%提高到91.67%,且由化療引發(fā)的胃腸道不良反應(yīng)減少。劉海燕等[11]證實(shí)奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧對(duì)胃癌的治療效果優(yōu)于5-FU+亞葉酸鈣+奧沙利鉑。
阿帕替尼作為小分子抗血管生成靶向藥物,可有效治療晚期胃癌,安全性高,是唯一的三線及以上的晚期胃癌標(biāo)準(zhǔn)化藥物,且可通過口服給藥。阿帕替尼靶向治療藥物聯(lián)合不同化療方案治療晚期胃癌的臨床研究不斷深入,為阿帕替尼在胃腸道腫瘤的靶向治療方面積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)。近年有研究指出,阿帕替尼與替吉奧聯(lián)用的效果或優(yōu)于SOX方案[12]。本研究分析兩種化療方式的優(yōu)缺點(diǎn)。與對(duì)照組相比,研究組客觀有效率、臨床獲益率、中位生存期、疾病無進(jìn)展時(shí)間、生活質(zhì)量評(píng)分、CEA、CA19-9水平差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,臨床效果更顯著。該結(jié)果與文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果基本一致[13-14]。均支持阿帕替尼與替吉奧聯(lián)用優(yōu)于SOX方案這一結(jié)論。阿帕替尼對(duì)于血管內(nèi)皮生長因子受體2形成阻滯,可減少M(fèi)APK活化,對(duì)于血管內(nèi)皮細(xì)胞大量增加具有明顯抑制作用[15]。研究表明,阿帕替尼可作用于血管內(nèi)皮生長因子受體2靶點(diǎn),70%人群血管內(nèi)皮生長因子受體2靶點(diǎn)存在高表達(dá),30%存在低表達(dá)[16]。當(dāng)前還無研究結(jié)果確定阿帕替尼的臨床效果與血管內(nèi)皮生長因子受體2靶點(diǎn)表達(dá)相關(guān)。通常阿帕替尼治療時(shí),不必基因檢測,更經(jīng)濟(jì)、方便。雖可導(dǎo)致血紅蛋白水平下降、惡心嘔吐、高血壓的發(fā)生率明顯增加,但不會(huì)對(duì)臨床效果造成影響。
總之,與SOX方案相比,阿帕替尼聯(lián)合替吉奧化療用于晚期胃癌的一線化療具有較為顯著的臨床效果,且可明顯延長病人生存期,改善血清腫瘤標(biāo)志物水平。雖會(huì)導(dǎo)致惡心嘔吐、高血壓等不良反應(yīng)發(fā)生率明顯上升,但對(duì)其臨床效果并無影響,值得推廣使用。