經(jīng)皮經(jīng)肝膽囊穿刺引流在臨床的應(yīng)用及作用機制

趙志宇， 趙 冰 綜述 毛恩強 審校

（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院急診科，上海 200032）

經(jīng)皮經(jīng)肝膽囊穿刺引流（percutaneous transhepatic gallbladder drainage,PTGBD）是一項已經(jīng)在臨床應(yīng)用多年的成熟技術(shù)，廣泛應(yīng)用于治療急性膽囊炎、急性胰腺炎等膽道相關(guān)疾病。1980年，由于手術(shù)治療較困難，Radder[1]對1例合并神經(jīng)疾患的54歲女性膽囊積膿病人首次采用超聲引導(dǎo)下PTGBD治療，并獲成功。目前，PTGBD被認(rèn)為是在難以行腹腔鏡膽囊切除術(shù)LC（laparoscopic cholecystectomy,LC）治療急性膽囊炎情況下的首選替代方案，可暫時緩解急性感染，具有易操作、成功率高、治療效果好、并發(fā)癥發(fā)生較少等優(yōu)點。PTGBD常用于因膽囊炎癥難以行LC前的膽囊減壓以及急性膽源性胰腺炎的膽道減壓等情況。近年來，國內(nèi)、外學(xué)者對該技術(shù)的臨床療效、不良反應(yīng)發(fā)生等進行研究，并在PTGBD治療疾病的作用機制研究中也取得一定成果。由于超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)膽囊穿刺引流術(shù) （endoscopic ultrasoundguided gallbladder drainage,EUS-GBD）的出現(xiàn)，PTGBD 與其進行對比，成為新的研究熱點。本文概述了PTGBD在膽胰疾病的作用機制、應(yīng)用情況、不良反應(yīng)以及與EUS-GBD新技術(shù)的比較。

作用機制

無論是治療急性膽囊炎還是急性膽源性胰腺炎，PTGBD的主要作用機制都是引流膽汁、解除膽汁淤積。具體與膽汁中含有的膽紅素、膽汁酸、膽鹽、炎癥因子等物質(zhì)有關(guān)。存在膽道感染時PTGBD還能引流含有病原體的膽汁，從而減輕感染。

腸-肝軸在肝、膽、腸等器官的正常生理生化中起到重要作用，膽汁中的膽紅素、膽汁酸、膽鹽、炎癥因子等均參與腸-肝軸的正常運轉(zhuǎn)。在膽道梗阻、膽汁淤積時正常的腸肝循環(huán)被破壞，導(dǎo)致一系列的病理生理改變[2]。PTGBD正是通過引流解除膽汁淤積，來減少由此帶來的負(fù)面影響。Visschers等[2]研究指出，腸內(nèi)脂質(zhì)在應(yīng)激或全身炎癥期間可減少炎癥和肝損傷，而腸外脂質(zhì)則與肝損傷相關(guān)。膽鹽的腸肝循環(huán)通過法尼酯衍生物X受體反饋途徑限制肝膽汁淤積。同時，腸道微生物群構(gòu)成的變化可能誘發(fā)肝臟疾病。Liu等[3-4]研究發(fā)現(xiàn)，膽道外引流降低TNF-α、IL-1、IL-6等多種炎癥指標(biāo)的表達(dá)，減弱腸、肝、肺的組織損傷。腸-肝軸在失血性休克、膿毒癥等誘發(fā)的多器官功能障礙綜合征中起關(guān)鍵作用。同時，我院毛恩強團隊研究發(fā)現(xiàn)，PTGBD可顯著提高小鼠肝臟及腎臟中血紅素加氧酶 1（heme oxygenase-1,HO-1）的表達(dá)水平[5-7]。HO-1可通過抗氧化作用保護細(xì)胞，維持微循環(huán)和抑制炎癥，進而起到保護肝臟和腎臟的作用[8]。同時，PTGBD降低血漿TNF-α、乳酸、LPS 水平，降低閉合蛋白（occluding）及密封蛋白1（claudin-1）表達(dá)水平，減少回腸黏膜中上皮細(xì)胞的壞死和凋亡現(xiàn)象，降低回腸組織病理學(xué)評分。Yoshida等[9]研究發(fā)現(xiàn)，膽汁外引流可在14 d內(nèi)改善肝酶、凝血酶原時間，以及人體對刀豆蛋白A （concanavalin A，Con A）和植物血凝素（phytohemagglutinin）的反應(yīng)，但淋巴細(xì)胞百分比和血清二胺氧化酶（diamine oxidase）并未得到明顯改善。膽汁的引流量越大，凝血酶原時間改善越明顯。所以，膽汁外引流具有改善肝功能、凝血功能和免疫功能的作用。

一些急性膽道疾病中存在膽汁排出障礙，破壞膽汁酸穩(wěn)態(tài)。國內(nèi)、外多項研究證實，膽汁排出障礙會導(dǎo)致膽汁酸累積，破壞膽汁酸穩(wěn)態(tài)，也會導(dǎo)致腸道黏膜屏障功能受損[10-15]。Hofmann[13]的研究表明，膽汁酸異常升高時，具有較強的肝細(xì)胞毒性，破壞肝臟的正常功能以及腸道黏膜屏障，使結(jié)腸功能受損。Perez等[15]指出，異常升高的膽汁酸脂質(zhì)部分破壞肝細(xì)胞膜的穩(wěn)定性，通過氧化應(yīng)激和間接DNA損傷等機制，導(dǎo)致肝細(xì)胞壞死和凋亡。

另外，膽道疾病常伴隨感染，主要有以下兩個原因。首先，在膽道疾病早期，腸黏膜屏障受損，胃腸道菌群出現(xiàn)失衡、位移等情況[16-17]。其次，隨著膽道疾病病程延長，病人由于長期的疾病消耗，腸道正常菌群被破壞，致病病原體占據(jù)主導(dǎo)地位，定植的病原體進一步破壞免疫系統(tǒng)，導(dǎo)致感染[18]。PTGBD能充分引流帶有病原體、細(xì)菌毒素、炎癥因子的膽汁，減輕感染和局部炎癥。

因此，PTGBD作為膽道外引流的主要手段之一，具有維持腸-肝軸的正常循環(huán)和膽汁酸穩(wěn)態(tài)、減輕感染等重要作用。

治療急性膽囊炎

急性膽囊炎是一種臨床常見的疾病，目前首選的治療方法是LC。但是，當(dāng)病人病情較重，且年齡較大或有其他高風(fēng)險癥狀時，急診行LC治療效果不佳，甚至增加死亡率[19-21]。因此，國內(nèi)、外學(xué)者對此進行研究，將PTGBD作為LC的首選替代方案。

膽囊炎東京標(biāo)準(zhǔn) （Tokyo Guidelines，TG）[22-24]將PTGBD在治療急性膽囊炎中的地位逐步提高。TG07（2007年）[22]首次詳細(xì)介紹PTGBD的技術(shù)流程。由于缺乏與保守治療比較的試驗依據(jù)，因此只建議在治療重度急性膽囊炎時應(yīng)用PTGBD，而對于中度急性膽囊炎僅在保守治療無效時應(yīng)用。隨后，TG13（2013年）明確提出PTGBD作為治療手術(shù)高風(fēng)險急性膽囊炎的首選方案。但也指出，當(dāng)時雖有大量回顧性研究證實PTGBD治療急性膽囊炎的有效性和可靠性，但仍缺少合適的前瞻性對照試驗證據(jù)。在最新的TG18（2018年）中，由于近期更多試驗證實在治療手術(shù)高風(fēng)險的急性膽囊炎時PTGBD比急診行膽囊切除具有更低的創(chuàng)傷及不良反應(yīng)發(fā)生率，因此，提出將PTGBD作為治療手術(shù)高風(fēng)險急性膽囊炎的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。

LC是治療急性膽囊炎的首選方案，但病人年齡較大或有其他高風(fēng)險合并癥時，會增加并發(fā)癥發(fā)生率、死亡率等。因此，LC術(shù)前行PTGBD可有效引流膽汁，降低血膽紅素，減少感染發(fā)生率。多項研究表明，LC術(shù)前行PTGBD有效緩解高危病人的癥狀，取得良好的預(yù)后，縮短LC術(shù)后住院時間，同時降低開放手術(shù)中轉(zhuǎn)率[25-30]。但還存在一定爭議。

2015年，Hu等[26]就2010年至2014年住院的221例病例進行分析研究，發(fā)現(xiàn)LC術(shù)前行PTGBD可在72 h內(nèi)緩解腹痛，并將白細(xì)胞計數(shù)、堿性磷酸酶、總膽紅素、CA-199等指標(biāo)降至正常（均P＜0.05），明顯緩解病情，降低手術(shù)風(fēng)險。同年，Yamada等[27]回顧性分析 1993年4月至 2014年8月的46例病例，結(jié)果顯示在急性膽囊炎發(fā)病73.5 h內(nèi)行PTGBD較晚期行PTGBD，可明顯縮短LC手術(shù)時間 （127.5 min比180.0 min，P=0.007），降低LC術(shù)后腹腔內(nèi)嚴(yán)重粘連發(fā)生率（3/20 比 14/26，P=0.007），降低開放手術(shù)的中轉(zhuǎn)率（2/20 比13/26，P=0.004），即在發(fā)病約 3 d內(nèi)行 PTGBD能有效緩解病情，改善預(yù)后。但Na等[28]研究2009年至2013年的116例病人后指出，LC術(shù)前接受PTGBD的病人開放手術(shù)的中轉(zhuǎn)率更低（12.8%比 32.5%，P＜0.05），但手術(shù)時間、術(shù)中出血量以及術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。此外，雖然LC術(shù)前接受PTGBD的病人術(shù)前住院時間長 [(10.3±5.7)d 比(4.4±2.8)d，P＜0.05]，但在總住院時間差異無統(tǒng)計學(xué)意義[(16.3±9.0)d 比(13.4±6.5)d，P=0.074]。 2018 年，Ke等[30]回顧分析96例病例的結(jié)果表明，在治療TG13標(biāo)準(zhǔn)的中度急性膽囊炎時，PTGBD后行LC與急診行LC相比，術(shù)中出血量、術(shù)后引流時間、術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生等均具有明顯優(yōu)勢。

雖然PTGBD在早期治療急性膽囊炎效果明顯，但長期留置穿刺管仍有較多不良反應(yīng)，如急性膽囊炎再發(fā)、急性膽管炎、急性胰腺炎等。Hung等[31]回顧分析2010年6月至2016年12月625例行PTGBD的急性膽囊炎病人，發(fā)現(xiàn)PTGBD治療早期的并發(fā)癥發(fā)生率不高。但隨著引流管留置時間延長，膽道不良反應(yīng)發(fā)生率升高，不良反應(yīng)累積發(fā)生率為29.8%，中位發(fā)生時間為穿刺后4.27個月。

綜上所述，在急性膽囊炎早期，如不適合行LC，則PTGBD是首選的替代治療方案。但急性膽囊炎緩解后，仍建議行LC，而不是長期留置膽囊穿刺引流管。

治療急性膽源性胰腺炎

急性胰腺炎作為一種常見的嚴(yán)重消化道疾病，近年來發(fā)病率逐年升高。美國一項調(diào)查研究顯示，2009年美國約有27.5萬例胰腺炎病人住院治療，而這一數(shù)量超過1988年的2 倍，年發(fā)病率為（13～45）/100 000，有上升趨勢[32]。 其中膽道相關(guān)因素導(dǎo)致的急性膽源性胰腺炎占很大比例[33]。我院1996年至2012年收治的4 800例急性胰腺炎病人中，急性膽源性胰腺炎占69.0%，而男女比例無明顯差異[34]。急性膽源性胰腺炎常見的病因之一是膽道結(jié)石[35]。膽道結(jié)石導(dǎo)致膽道梗阻，進而引發(fā)并加重胰腺炎。

PTGBD為膽汁外引流，是緩解急性膽源性胰腺炎的有效手段之一。國內(nèi)、外對此作了大量研究。2002年，Spira等[36]研究指出，PTGBD充分引流膽汁，對急性膽源性疾病有良好療效，但也存在穿刺失敗、膽漏、肝出血等不良后果。2007年，Yu等[37]回顧分析27例伴膽道梗阻的膽源性胰腺炎行PTGBD治療的病例，發(fā)現(xiàn)其對急性膽源性胰腺炎具有良好的療效，與ERCP治療的差異無統(tǒng)計學(xué)意義。2017年，Zhu等[38]回顧性研究40例常規(guī)連續(xù)腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy,CRRT）及40例 CRRT+PTGBD治療的病例，發(fā)現(xiàn)在接受常規(guī)CRRT治療的基礎(chǔ)上行PTGBD能有效緩解臨床癥狀，縮短腹痛緩解時間、胃腸減壓時間、呼吸機治療時間和ICU住院時間，改善實驗室檢查指標(biāo)（白細(xì)胞、血小板、降鈣素原、C反應(yīng)蛋白、總膽紅素、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶等），改善多種危重病評分（APACHEⅡ評分、Balthazar CT評分、MODS 評分）。

總之，PTGBD充分引流膽汁，對急性膽源性胰腺炎有良好療效，但也存在并發(fā)癥。

其他臨床應(yīng)用

近年來，還將PTGBD應(yīng)用于其他少見膽道疾病或具有復(fù)雜高危因素的膽道疾病治療中。

2014年，Shibasaki等[39]研究分析75例病例的結(jié)果表明，在接受抗血栓治療的急性膽囊炎病人中應(yīng)用PTGBD治療，未出現(xiàn)出血及心腦血管意外，也未提高PTGBD常見并發(fā)癥發(fā)生率。這提示對于行抗血栓治療的急性膽囊炎病人可使用PTGBD來替代LC。2017年，Choi等[40]對19例因惡性膽囊管阻塞接受PTGBD病例的研究結(jié)果表明，PTGBD技術(shù)成功率為 100%（19/19），臨床成功率為 86.4%（17/19）。臨床成功行PTGBD的17例病人中有6例（35.3%）膽囊穿刺管留置到死亡。PTGBD是一項成熟、有效的緩解惡性膽囊管阻塞的技術(shù)，成功率與不良反應(yīng)發(fā)生率與EUS-GBD差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

不良反應(yīng)

由于操作原因、技術(shù)本身問題等，PTGBD仍存在一些不良反應(yīng)[36,39,41]，如引流管堵塞、引流管脫位、肝出血、膽漏、腹腔感染、胸腔積液、膿胸等，但發(fā)生率并不高?？赏ㄟ^規(guī)范操作、提高技術(shù)熟練度、嚴(yán)格護理等方式降低發(fā)生率。

與EUS-GBD對比

作為膽汁外引流的常用手段之一，PTGBD近年不僅與ERCP比較，還常與EUS-GBD等新方法進行比較，但對技術(shù)間的優(yōu)劣仍具有一定爭議。2001年，Giovannini等[42]首次報道應(yīng)用EUS-GBD治療1例男性56歲阻塞性黃疸伴胰頭部腫塊病人。EUS-GBD操作過程是超聲內(nèi)鏡進入胃竇或十二指腸球部確認(rèn)增大的膽囊位置，并選擇合適的穿刺點。胃竇部穿刺為膽囊壺腹部，經(jīng)十二指腸球部穿刺為膽囊底部。穿刺成功后置入金屬支架并固定[24]。近年來，該項技術(shù)日漸成熟，并在治療膽囊結(jié)石伴急性膽囊炎等膽道疾病方面取得一定療效，進行一系列與PTGBD技術(shù)的對比試驗。

2017年，Choi等[40]研究指出，PTGBD的成功率和不良反應(yīng)發(fā)生率與EUS-GBD差異無統(tǒng)計學(xué)意義。同年，Teoh等[41]進行1∶1配對研究118例急性膽囊炎病例。結(jié)果表明兩種技術(shù)在技術(shù)成功率和臨床成功率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，EUSGBD分別為96.6%和89.8%，而PTGBD為100%和94.9%。但 PTGBD組的并發(fā)癥發(fā)生率較高 （74.6%比 32.2%，P＜0.001）。但術(shù)中并發(fā)癥發(fā)生率（5.1%比0）及30 d的并發(fā)癥發(fā)生率（28.8%比16.9%）差異無統(tǒng)計學(xué)意義。但PTGBD的計劃外再次入院率較高（71.2%比6.8%，P＜0.001）。PTGBD的常見并發(fā)癥是經(jīng)皮引流管脫位、阻塞或局部感染，占再入院原因的95.2%。但與PTGBD相比，EUS-GBD 30 d死亡率較高（8.5%比 1.7%，P=0.21），但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。同年，Irani等[43]研究來自美國、歐洲、亞洲12個中心行PTGBD及EUSGBD的急性膽囊炎病人，各45例。結(jié)果表明，PTGBD與EUS-GBD相比，成功率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但術(shù)后疼痛評分較高（6.5 比 2.5，P＜0.05），平均住院時間較長（9 d 比 3 d，P＜0.05），平均重復(fù)干預(yù)次數(shù)較多（0.2±0.4 比 2.5±2.8，P＜0.05）。2018膽囊炎東京標(biāo)準(zhǔn)提出，PTGBD是手術(shù)高風(fēng)險急性膽囊炎病人的治療標(biāo)準(zhǔn)，只有熟練掌握EUS-GBD操作的內(nèi)鏡醫(yī)師方可考慮應(yīng)用EUS-GBD[24]。

綜上所述，在研究人員熟練操作EUS-GBD的情況下，EUS-GBD與PTGBD成功率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，而對不良反應(yīng)發(fā)生率仍有一定爭議。

結(jié) 語

PTGBD作為一項比較成熟的技術(shù)，目前廣泛應(yīng)用于急性膽囊炎、急性胰腺炎等膽道相關(guān)疾病。PTGBD具有一定的不良反應(yīng)發(fā)生率，需要進一步研究完善。PTGBD與EUSGBD等新興技術(shù)相比，成功率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。對不良反應(yīng)發(fā)生率仍存爭議。PTGBD具有簡單易行、床旁即可操作、對操作技術(shù)要求低、價格低廉等優(yōu)點，在醫(yī)療欠發(fā)達(dá)地區(qū)更適合推廣使用，可作為治療急性膽囊炎、急性胰腺炎等疾病的常規(guī)手段之一。