自發(fā)性門體分流并發(fā)肝性脊髓病1例報道并文獻復習

蔣 康， 丁 靜， 陳懷生， 陸 恒， 廖婉玉， 楊妙芳， 汪芳裕

中國人民解放軍東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 1.消化內(nèi)科；2.高壓氧科，江蘇 南京 210000；3.中國人民解放軍無錫聯(lián)勤保障中心32519部隊

肝性脊髓病(hepatic myelopathy，HM)是慢性肝臟疾病終末期少見的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥。通常認為是在肝硬化的基礎上引起代謝紊亂、中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙而發(fā)生的脊髓病變，與肝病患者自發(fā)和(或)手術繼發(fā)形成的門體分流有關。該病的發(fā)病機制尚不清楚，且目前尚無特效的預防和治療方法，預后大多不良。臨床上較易出現(xiàn)誤診及漏診。本文報道1例我科收治的HM患者，總結其臨床特點及診治體會并進行文獻復習，現(xiàn)報道如下。

病例患者，男，53歲，因“間斷雙手顫抖25年余，下肢無力近1年”于2019年4月1日收住我院?；颊哂?994年起間斷出現(xiàn)發(fā)作性雙手顫抖，伴有性格改變，嚴重時伴昏睡，當?shù)蒯t(yī)院當時診斷“乙肝肝硬化失代償期 肝性腦病”，予以對癥治療后好轉(zhuǎn)。此后患者病情反復，經(jīng)常出現(xiàn)雙手顫抖、性格改變及昏睡，無嘔血、黑便，無腹脹。2018年5月患者出現(xiàn)左下肢無力，行走時左腿拖地，逐漸加重，行走緩慢，伴下肢痙攣抽搐，伴雙手顫抖。無感覺障礙，無大小便異常，無性格神志改變，當?shù)蒯t(yī)院考慮“肝性腦病”，降血氨治療未見明顯好轉(zhuǎn)。2018年6月于我科住院查血氨最高達203 μmol/L，予以降血氨治療后下肢無力稍好轉(zhuǎn)出院。出院后反復出現(xiàn)下肢無力，左下肢為著，自覺進行性加重。2019年3月患者出現(xiàn)右下肢無力，伴行走不穩(wěn)，伴雙下肢及足背僵硬痙攣，逐漸不能行走。既往胃鏡檢查示食管靜脈顯露，曾于外院行6次“食管靜脈曲張?zhí)自g”預防出血。否認高血壓病、糖尿病、冠心病等慢性病史。無煙酒等不良嗜好。入院查體：輪椅推入病房。血壓109/60 mmHg，神清，精神尚可，慢性肝病面容，營養(yǎng)差，全身皮膚黏膜輕度黃染，鞏膜中度黃染，眼科會診未見角膜K-F環(huán)，雙手見肝掌，胸前區(qū)可見蜘蛛痣1枚，心肺聽診正常。腹部平坦，腹壁靜脈無擴張，未見腸型及蠕動波，腹軟，無壓痛反跳痛，無液波震顫，全腹未觸及包塊，肝肋下未觸及，脾肋下5 cm，肝-頸靜脈回流征陰性，膽囊未觸及明顯異常，墨菲氏征(-)。腹部鼓音區(qū)正常。移動性濁音(-)，肝區(qū)叩擊痛(-)。腸鳴音正常，5次/min。雙下肢輕度對稱凹陷性水腫。腦膜刺激征陰性，顱神經(jīng)檢查示瞬目減少，表情減少。雙上肢肌力5級，肌張力增高；雙下肢肌力5級，肌張力折刀樣增高。雙側(cè)腱反射(++++)，雙下肢病理征(+)。深淺感覺正常。髕陣攣、踝陣攣(-)，痙攣性截癱步態(tài)。雙側(cè)Babinski征陽性。撲翼樣震顫陽性，指鼻實驗欠準確。減法計算能力正常，數(shù)字連接試驗陰性。輔助檢查：血氨分析：血氨160 μmol/L。血生化：乳酸脫氫酶209 U/L、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶13 U/L、堿性磷酸酶66 U/L、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶29 U/L、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶16 U/L、球蛋白23.7 g/L、白蛋白27.7 g/L、總蛋白51.4 g/L、總膽紅素45.6 μmol/L、間接膽紅素31.4 μmol/L、直接膽紅素14.2 μmol/L、鈣1.96 mmol/L、氯112 mmol/L、鈉143 mmol/L、鉀3.9 mmol/L、白介素-6 5.50 ng/L、降鈣素原0.023 μg/L。血常規(guī)：白細胞計數(shù)1.20×109L-1、中性粒細胞百分數(shù)60.90%、血紅蛋白90 g/L、紅細胞計數(shù)2.95×1012L-1、血小板計數(shù)45×109L-1、C反應蛋白2.5 mg/L。凝血功能：凝血酶時間測定15.0 s、活化的部分凝血活酶時間測定45.0 s、血漿凝血酶原時間測定PT 21.0 s。腫瘤標志物：癌胚抗原(CEA)3.31 μg/L、甲胎蛋白(AFP)1.73 μg/L、糖類抗原19-9(CA19-9)31.01 U/ml。乙肝兩對半：HBsAg 0.00 IU/ml，HBsAb 0.99 IU/ml，HBeAg 0.45 IU/ml，HBeAb 0.23 IU/ml，HBcAb 9.00 IU/ml。HBV-DNA熒光定量PCR檢測：<30 IU/ml。腹部CT：(1)肝硬化，脾腫大；(2)門靜脈高壓；食管胃底靜脈、脾靜脈、腸系膜上靜脈迂曲擴張。腹部CTV：門靜脈及下腔靜脈交通，考慮自發(fā)性分流(見圖1)。頸椎MRI：(1)頸3/4、頸4/5、頸5/6及頸6/7椎間盤變性突出；(2)頸椎退行性變。顱腦MRI：(1)雙側(cè)蒼白球T1高信號，結合病史，考慮肝性腦?。?2)右側(cè)基底節(jié)急性腔隙性梗塞灶。顱腦MRA示：雙側(cè)頸內(nèi)動脈、大腦前、中動脈及椎基底動脈和大腦后動脈顯示清晰，其信號強度正常，血管走行自然，未見異常擴張或狹窄，顱內(nèi)未見異常血管影。腰椎MRI：腰髓、圓錐呈稍長T1、稍長T2信號改變，增強掃描輕度強化，考慮脫髓鞘病變可能；增強掃描后輕度強化。胸椎MRI：胸髓變細，胸髓見條帶樣稍長T1、稍長T2信號。腦電圖：以8～9.5 Hz α波為主，25～45 uv，左右對稱，調(diào)幅節(jié)律性差，各區(qū)可見多量5～7.5 Hz θ波，25～55 uv，左右對稱。深呼吸試驗：同上改變；閃光刺激：同上改變；睜閉眼試驗：睜眼時α波抑制完全。肌電圖：(1)神經(jīng)性受損；(2)雙側(cè)腓腸肌，右側(cè)脛前肌重收縮時呈單純相。入院診斷：(1)乙肝肝硬化失代償期；(2)肝性腦?。?3)肌無力原因待查；(4)低白蛋白血癥；(5)食管靜脈曲張?zhí)自g后。患者入院后，經(jīng)完善相關檢驗檢查，神經(jīng)內(nèi)科及我科討論，診斷：(1)乙肝肝硬化失代償期(Child-Pugh C級)；(2)肝性腦?。?3)HM；(4)低白蛋白血癥；(5)食管靜脈曲張?zhí)自g后。治療方案：給予促進氨吸收及代謝、大劑量維生素B營養(yǎng)神經(jīng)、多巴胺替代治療、肌松劑改善肌痙攣，以及抗病毒治療。1周后患者手抖減輕，雙下肢肌張力減低，可拄拐站立。2月后隨訪患者可推輪椅前行，大小便可自理。后續(xù)治療仍在進行中，目前仍在隨訪。

討論HM是慢性肝臟疾病中不常見的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥。程裕德[1]通過對國內(nèi)2001-2010年公開發(fā)表的993例HM患者進行Meta分析，發(fā)現(xiàn)HM男女發(fā)病比例為7.6∶1(849∶112)，平均發(fā)病年齡為44.7歲。該病起病隱匿，進展緩慢，特征性表現(xiàn)為雙下肢緩慢進行性痙攣性截癱，患者最終可能癱瘓[2]。HM患者一般無感覺及括約肌功能異常，現(xiàn)有文獻中僅有很少一部分報道了HM患者感覺及括約肌功能障礙[3-4]。從1949年Leigh和Gard首次發(fā)現(xiàn)并報道HM以來，人們對HM的認識逐漸加深，我國河北唐山工人醫(yī)院于1976年首次報道了HM；HM與肝性腦病關系密切，甚至有學者將肝性腦病作為HM發(fā)展過程中的一個分期[2]。從各相關報道來看，HM多發(fā)生在肝性腦病之后，但也有報道稱患者發(fā)作HM前無任何肝性腦病癥狀[5]。

HM特征性的病理改變是皮質(zhì)脊髓側(cè)索對稱性脫髓鞘病變，全脊髓均可受累，以胸、腰段為著，隨著疾病進展，可發(fā)生不可逆的軸索變性、脫失及神經(jīng)纖維的明顯減少[6-8]。至今HM的病因和發(fā)病機制尚不清楚，一般認為HM的發(fā)生與外科手術或TIPS術后或自發(fā)性門體分流有關[9-10]。含氮分解產(chǎn)物如氨或神經(jīng)毒素可通過分流靜脈繞過肝臟解毒，直接入血進而損傷脊髓。Conn等[11]報道通過對TIPS術后分流道進行閉塞，從而逆轉(zhuǎn)HM患者的脊髓損傷癥狀，進一步支持了這一假設。另外，隨著肝硬化的進展，肝臟解毒能力下降，對毒性物質(zhì)的滅活能力減弱，也會使得毒性物質(zhì)入血而產(chǎn)生脊髓損傷。但HM的嚴重程度與肝功能損傷程度無相關性，而且有報道提出單純降低血氨治療并不能明顯改善HM患者的臨床癥狀[3]，這些并不支持毒物入血損傷脊髓這一發(fā)病機制。隨著HM報道越來越多，先后還有其他一些學說被提出，主要包括營養(yǎng)缺乏學說、免疫因子學說和動力學改變學說[2]，但均不能很好地闡明HM的發(fā)病機制。總之，HM的發(fā)生可能與多種因素相關，但具體發(fā)病機制尚有待進一步研究。本例患者在慢性肝硬化進程中發(fā)生自發(fā)性門體靜脈分流，門脈壓力相對減低，故基本無腹水及食管胃底靜脈曲張破裂出血，但毒素直接入血，患者血氨升高，頻繁發(fā)作肝性腦病，長期的毒素作用于脊髓，引起脊髓損傷而出現(xiàn)HM。

目前HM還無統(tǒng)一的診斷標準，因其在臨床上并不多見，易漏診。其診斷為排他性診斷，一般認為需要符合如下診斷要點[12]：(1)有急慢性肝病史與臨床表現(xiàn)，如：肝功能不全、黃疸、腹水；(2)有門-體分流現(xiàn)象(手術或自然形成)；(3)起病隱匿，緩慢進展，進行性痙攣性截癱，雙下肌張力增高，腱反射亢進、錐體束征陽性，一般無肌萎縮、感覺障礙及括約肌功能障礙；(4)存在反復發(fā)作或一過性的肝性腦病表現(xiàn)；(5)血氨顯著升高；(6)腦電圖、腦脊液可正常，肌電圖示上運動神經(jīng)元損傷，脊髓MRI正?；蛴忻撍枨矢淖?，排除其他原因所致的脊髓病變。本例患者有乙肝肝硬化病史，反復肝性腦病發(fā)病史；起病隱匿，主要表現(xiàn)為進行性痙攣性截癱，椎體束征陽性，腱反射增強，無感覺及括約肌功能障礙；血氨明顯升高；腹部CT及MR提示門靜脈高壓；CTV提示門體靜脈自發(fā)性分流；肌電圖示神經(jīng)性受損；頭顱MRI示蒼白球T1高信號；脊髓MRI示脫髓鞘病變；無其他脊髓病變證據(jù)，基本符合診斷要點。

HM預后不良，目前無有效的預防和治療方法。其保守治療包括治療原發(fā)病及相關并發(fā)癥的對癥支持治療，如使用保肝藥改善肝功能、降低血氨水平、糞菌移植、大劑量B族維生素營養(yǎng)神經(jīng)、肌松藥緩解肌緊張、血漿置換、高壓氧治療、功能鍛煉、中醫(yī)中藥等[13-17]。但實際上保守治療效果也并不理想，Weissenborn等[18]報道，通過降血氨治療HM，患者下肢痙攣性截癱癥狀并不能得到改善，說明單純降血氨治療并不能明顯改善HM癥狀，可能需要內(nèi)科綜合治療才會有所療效。本例患者通過降血氨、營養(yǎng)神經(jīng)、緩解肌緊張等治療后，癥狀有所緩解，但遠期療效仍需進一步評估。此外，肝移植、介入下栓塞分流血管或手術結扎分流血管等外科治療方法也可用于治療HM。理論上肝移植能從根本上去除HM的病因，有利于HM的防治并改善癥狀，但已損傷的脊髓難以恢復[19]。有臨床病例報道顯示[20]，肝移植僅對早期HM有效，對于病程>18個月的HM，行肝移植治療也不能改善其癥狀。因此，盡早行肝移植治療對阻止HM病程進展具有重要意義。近年來，通常通過介入方法栓塞分流血管來治療外科手術或TIPS術后發(fā)生的肝性腦病，且取得一定療效[21-22]，同樣的方法也被應用于HM的治療[23-24]。Wang等[25]首次報道了1例脾切除術后發(fā)生脾腎分流的HM患者，通過使用血管塞(amplatzer vascular plug，AVP)對該患者進行脾腎分流栓塞，進而逆轉(zhuǎn)了該患者的HM。Philips等[26]通過部分脾動脈栓塞術治療1例酒精性肝硬化伴發(fā)HM的患者，達到了降低門脈壓的目的，從而改善患者肝功能、緩解脾亢，進一步改善患者HM癥狀。實際上，HM本身并不直接威脅生命，多數(shù)患者是在截癱發(fā)生后2～3年死于肝衰竭、消化道大出血、感染性休克及癌變等肝病并發(fā)癥[11]。

綜上所述，急慢性肝病患者出現(xiàn)下肢無力、運動障礙、僵硬痙攣、活動受限、步態(tài)不穩(wěn)時，臨床上需警惕HM。及時完善相關檢查，結合患者癥狀、體征，做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，目前雖無非常有效的治療措施，但綜合考慮病情，及時內(nèi)外科綜合處理，同時改善神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，能延緩病情進展，提高患者生活質(zhì)量。